KR20150082985A - 신규한 다비가트란 이텍실레이트 뮤케이트 및 이의 제조방법 - Google Patents

신규한 다비가트란 이텍실레이트 뮤케이트 및 이의 제조방법 Download PDF

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KR20150082985A
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이재구
문지연
김시준
김미영
이재헌
장영길
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Abstract

본 발명은 신규한 염인 다비가트란 이텍실레이트 뮤케이트, 이의 제조방법, 및 이를 활성성분으로서 포함하는 혈액 응고 저해용 약학 조성물에 관한 것으로, 다비가트란 이텍실레이트 뮤케이트는 유전독성 위험에 안전하고 열안정성을 나타낼 뿐만 아니라 대량 생산 적용이 가능하고 제조시 균질한 품질 및 고순도로 얻어질 수 있으므로, 혈액응고 저해제로서 비 판막성 심방세동 (AF) 환자의 뇌졸중 및 전신 색전증의 치료를 위해 보다 안전하게 투여될 수 있다.

Description

신규한 다비가트란 이텍실레이트 뮤케이트 및 이의 제조방법 {Novel Dabigatran Etexilate Mucate and Method for Preparing Same}
본 발명은 신규한 염인 다비가트란 이텍실레이트 뮤케이트 (Dabigatran etexilate mucate), 이의 제조 방법 및 이를 활성성분으로서 포함하는 혈액 응고 저해용 약학 조성물에 관한 것이다.
다비가트란(Dabigatran)은 비 판막성 심방세동 (AF) 환자의 뇌졸중 및 전신 색전증의 감소를 위한, 미국식품의약국 (FDA)에 의해 승인된 경구용 직접 트롬빈 억제제(direct thrombin inhibitors)이다. 다비가트란 이텍실레이트(Dabigatran etexilate)는 전체 무릎 또는 고관절 치환술을 경험한 환자에서 혈전색전증의 예방에 유용하고, 또한 특히 심방세동 환자에서 뇌졸중을 예방하기에 적합하다. 다비가트란 이텍실레이트는 국제공개공보 제WO 98/37075호(미국 특허 제6,087,380호; 제6,469,039호; 제6,414,008호; 및 제6,710,055호에 상응함)에 처음 공지되었고, 여기에서, 트롬빈 억제―활성 및 트롬빈 시간―연장 활성을 갖는 화합물로 1―메틸―2―[N―[4―(N―n―헥실옥시카보닐아미디노)페닐]아미노메틸]벤즈이미다졸―5―일카복실산―N―(2―피리딜)―N―(2―에톡시카보닐에틸)아미드가 기재되어 있다.
다비가트란은 와파린 및 기타 비타민 K 길항제(VKA)보다 유리한 경구용 직접 트롬빈 억제제이다. 다비가트란 이텍실레이트는 다비가트란의 이중 프로드럭(double prodrug)으로 체내에서 실질적으로 유효한 화합물, 즉 다비가트란으로 전환된다. 다비가트란 이텍실레이트는 혈청 에스테라제에 의해 트롬빈의 강력한 직접 경쟁 억제제인 다비가트란으로 신속하게 전환되고, 이의 혈청 반감기는 12 내지 17시간이며, 이는 정기적인 모니터링을 필요로 하지 않는다.
다비가트란 이텍실레이트는 바람직하게는 이의 메탄설포네이트 염 형태로 투여되지만, 다비가트란 이텍실레이트와 기타 약제학적으로 허용되는 산과의 염으로서도 역시 사용될 수 있다[참조: 미국 특허 출원 공개 제2006/0183779호].
일반적으로 제제학적으로 우수한 물성의 신규 염은 (1) 우수한 용해도, (2) 우수한 안정성, (3) 비 흡습성 및 (4) 정제 제형으로의 가공성과 같은 물리화학적인 기준을 충족하여야 한다. 일반적으로 안정성이 높은 약물은 보관 시에 오랫동안 변질되지 않고 보관할 수 있는 장점이 있으며, 용해도가 높은 약물은 경구 복용 시에 위와 장에서 빠른 흡수가 이루어지며, 이로 인해 높은 혈중농도를 나타낼 수 있어 낮은 복용 용량으로도 높은 효과를 기대할 수 있어 바람직하다고 할 수 있다.
또한 약학적 산물의 새로운 다 형태 및 용매화물의 발견은 원하는 가공 특성, 예컨대 취급의 용이성, 가공의 용이성, 저장 안정성 및 정제의 용이성 또는 다른 다 형태로의 전환을 촉진하여 원하는 중간 결정형을 갖는 물질을 제공할 수 있다. 이러한 이유들로 인하여 다비가트란 이텍실레이트 또는 이의 염의 추가 다 형태에 대한 필요성이 존재한다.
따라서, 본 발명의 목적은 비교 물질인 메실레이트 염과 동등 이상의 열안정성을 보이면서 유전독성의 문제가 없으며 대량생산의 적용이 가능하고 생산성을 향상시킬 수 있으며 균질한 품질로 고순도로 얻어질 수 있는 다비가트란 이텍실레이트 뮤케이트, 이의 제조 방법 및 이를 활성성분으로서 포함하는 혈액 응고 저해용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적에 따라, 본 발명은 하기 화학식 1의 다비가트란 이텍실레이트 뮤케이트를 제공한다.
Figure pat00001
또한, 본 발명은 하기 화학식 2의 다비가트란 이텍실레이트와 하기 화학식 3의 점액산(mucic acid)을 유기 용매 중에서 반응시키는 것을 포함하는, 유전독성에 안전하고 고순도인 상기 화학식 1의 결정형 다비가트란 이텍실레이트 뮤케이트의 제조방법을 제공한다.
Figure pat00002
Figure pat00003
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 다비가트란 이텍실레이트 뮤케이트를 활성 성분으로 포함하는 혈액 응고 저해용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 다비가트란 이텍실레이트 뮤케이트는 유전독성에 안전하며 대량생산의 적용이 용이하다. 또한 흡습성 면에서 안정하고 열안정성에 있어서도 비교대상인 메실레이트 염보다 안정하다.
환자에게 불순물이 상당히 저감된, 고품질의 의약품을 제공함으로써 보다 안전하게 복용할 수 있는 기회를 제공한다는 것은 매우 의미 있는 일이다.
도 1은 다비가트란 이텍실레이트 뮤케이트의 X―선 회절도(XRD)를 나타낸 것이다.
도 2는 다비가트란 이텍실레이트 뮤케이트의 시차주사열량곡선(DSC)을 나타낸 것이다.
본 발명의 다비가트란 이텍실레이트 뮤케이트의 제조에 사용되는 점액산 (Mucic acid; 화학명: (2S,3R,4S,5R)―2,3,4,5―tetrahydroxyhexanedioic acid)은 알다르산의 일종으로, 갈락토오스나 갈락톤산을 질산으로 산화하여 얻는 2염기산이다. 펠링액은 환원하지 않지만, 암모니아성 질산은과 반응한다. 대장균의 갈락탈산 탈수소효소에 의해 탈수되어, 5―케토―4―데옥시―D―글루카르산이 되며, 인체에 문제를 일으키거나 위험을 초래하지 않는 안전한 유기산이다.
또한, 미국에서 점액산을 염으로 사용한 원료(예: BASF사의 Isometheptene Mucate Fine Powder)를 포함하는 편두통 치료제들이 시판되고 있는 등 안전한 유기산이라 할 수 있다.
본 발명에 따른 다비가트란 이텍실레이트 뮤케이트는 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 2의 다비가트란 이텍실레이트와 화학식 3의 점액산을 유기용매 중에서 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
[반응식 1]
Figure pat00004

구체적으로, 본 발명의 제조방법은 (1) 화학식 2의 다비가트란 이텍실레이트와 화학식 3의 점액산을 극성 양성자성(polar protic) 용매, 극성 비양성자성 (polar aprotic) 용매 및 이들의 혼합 용매로 이루어진 군에서 선택되는 용매중에서 반응시키는 단계, 및 (2) 단계 1의 반응이 완료된 용액을 냉각하여 다비가트란 이텍실레이트 뮤케이트를 석출시켜 결정화하거나 상기 용액에 반용매(anti―solvent)를 가하여 다비가트란 이텍실레이트 뮤케이트를 결정화하는 것을 포함한다.
보다 구체적으로, (i) 극성 양성자성 용매, 극성 비양성자성 용매 및 이들의 혼합 용매로 이루어진 군에서 선택되는 용매 중에서 화학식 2의 다비가트란 이텍실레이트와 화학식 3의 점액산을 반응시켜 가열하여 용해한 후, 냉각하여 고체를 자연스럽게 석출시킨 다음 상기 고체를 분리함으로써 결정형 뮤케이트 염을 제조하거나, (ii) 극성 비양성자성 용매 중에서 화학식 2의 다비가트란 이텍실레이트와 화학식 3의 점액산을 반응시켜 가열하여 용해한 후, 냉각하고 여기에 반용매를 가하여 고체를 석출시킨 다음 상기 고체를 분리함으로써 결정형 뮤케이트 염을 제조할 수 있다.
점액산은 다비가트란 이텍실레이트 1 당량에 대하여 1 내지 2 당량의 양으로 사용할 수 있으며, 바람직하게는 1 내지 1.5 당량의 양으로 사용할 수 있다.
상기에서, 극성 양성자성 용매로는 이소프로필 알코올, 에틸 알코올, 메틸 알코올, t―부틸 알코올, sec―부틸 알코올, n―부틸 알코올 및 이들의 혼합용매로 구성된 군에서 선택되는 용매, 또는 이 용매와 물의 혼합용매를 사용할 수 있다. 극성 비양성자성 용매로는 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 테트라히드로푸란, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 및 이들의 혼합용매로 구성된 군에서 선택되는 용매, 또는 이 용매와 물의 혼합용매를 사용할 수 있다.
극성 양성자성 용매 및 극성 비양성자성 용매는 각각 다비가트란 이텍실레이트 1g 당 1 내지 100㎖로 사용할 수 있으며, 바람직하게는 3 내지 30㎖로 사용할 수 있다. 극성 양성자성 용매와 극성 비양성자성 용매의 혼합 비율은 1 : 100 내지 100 : 1 부피비로 사용할 수 있으며, 바람직하게는 1 : 10 내지 10 : 1 부피비로 사용할 수 있다.
다비가트란 이텍실레이트와 점액산과의 반응은 0 내지 65℃에서 진행할 수 있으며, 20 내지 55℃에서 반응시키는 것이 바람직하다.
본 발명의 제조 방법에서는, 상기 단계 (1)의 반응에서 반응액에 물을 첨가할 수 있으며, 물은 상기에 기재된 바와 같이 극성 양성자성 용매 및/또는 극성 비양성자성 용매와 함께 사용될 수 있다. 극성 양성자성 용매 및/또는 극성 비양성자성 용매와 물의 혼합 비율은 1 : 1 내지 100 부피비로 사용할 수 있으며, 바람직하게는 1 : 3 내지 30 부피비로 사용할 수 있다.
반용매는 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디에틸에테르, 메틸 t―부틸에테르, 이소프로필 아세테이트, n―헥산 및 n―헵탄, 및 이들의 혼합용매로 구성된 군에서 선택될 수 있다. 반용매는 다비가트란 이텍실레이트 1g 당 5 내지 30㎖로 사용할 수 있으며, 바람직하게는 8 내지 20㎖로 사용할 수 있다.
얻어진 다비가트란 이텍실레이트 뮤케이트의 결정형을 X―선 회절 분석법(XRD)과 시차주사 열량측정법(DSC)으로 확인하였으며, 그 결과는 도 1 및 2에 각각 나타나 있다.
도 1에 나타난 X선 분말 회절 스펙트럼에서 볼 수 있는 바와 같이, 상기 화합물은 Cu―Ka 복사선 사용 시 각(角) 2θ로 표현되는 약 4.32, 8.63, 10.52, 12.44, 13.28, 13.64, 15.67, 16.75, 17.29, 19.17, 20.51, 21.24, 24.35, 25.20, 25.17, 25.36, 26.84 및 28.35 (각각의 표준편차: ±0.2)에서 X선 분말 회절 스펙트럼 피크를 나타낸다.
또한, 도 2의 DSC 결과에서 볼 수 있듯이, 약 170℃의 흡열피크를 나타낸다.
상기 결정형 화합물의 수분은 0.2% 내외로서 무수물에 해당한다. 40℃, 상대습도 75%에서 노출시켜 14일간 방치한 경우에도 수분은 0.7% 내외를 유지한 것으로 보아 무수물 상태를 유지하는 것을 알 수 있다.
본 발명의 다비가트란 이텍실레이트 뮤케이트는 직접 트롬빈 억제제로서 작용하며 생체이용률 (Bioavailability)이 양호하다. 따라서, 본 발명은 상기 화학식 1의 다비가트란 이텍실레이트 뮤케이트를 활성성분으로 포함하는 혈액 응고 저해용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다비가트란 이텍실레이트 뮤케이트는 고관절 치환술을 경험한 환자에서 혈전색전증의 예방에 유용하고, 또한 특히 심방세동 환자에서 뇌졸중을 예방하기에 적합하다.
다비가트란 이텍실레이트는 식품 상호작용을 나타내지 않는다. 경구 생체이용률은 평균 6.5%로 낮다. 이는 조직 에스테라제에 의해 활성 화합물인 다비가트란으로 대사된다. 피크 수준은 경구 투여 2 내지 3시간 내에 나타난다. 혈장 반감기는 다중 투약 후 12 내지 17시간이다. 이 프로드럭이 사이토크롬 P―450 약물 대사 효소에 의해 대사되지 않거나 당해 효소를 유도하거나 억제하지 않기 때문에, 약물―약물 상호작용에 대한 가능성이 낮다. 다비가트란은 혈장 단백질에 온건하게 결합한다(25―35%). 정상 상태는 1일 2회 용법으로 2 내지 3일 내에 도달한다. 약 80%의 다비가트란은 신장에 의해 변하지 않고 제거된다. 나머지는 글루쿠론산과 접합하여 주로 담즙에서 분비되는 아실글루쿠로니드를 형성한다.
다비가트란은 이의 활성 위치에서 트롬빈에 직접적으로 및 가역적으로 결합하고, 피브리노겐의 피브린으로의 절단을 방지하여 응고 캐스케이드 및 혈전 혈성의 최종 단계를 차단한다. 헤파린과 달리, 다비가트란은 또한 피브린 또는 피브린 분해 생성물에 결합한 트롬빈을 억제한다. 다비가트란은 트롬보플라스틴 부분 활성화 시간(aPTT), 에카린 응고 시간 및 트롬빈 응고 시간의 용량 의존적 연장을 나타낸다. 항응고 효과는 혈장 농도와 비례한다. 기타 직접 트롬빈 억제제와 같이, aPTT와 다비가트란 혈장 농도 사이의 상관 관계는 상당한 변이성을 갖는 비선형이고, 높은 혈장 농도에서 평평한 반응(flattened response)을 갖는다. 에카린 응고 시간 및 트롬빈 응고 시간은 다비가트란 혈장 농도와 낮은 변이성 및 급격한 선형의 상관관계를 갖는다.
본 발명의 약학 조성물은 활성 성분인 다비가트란 이텍실레이트 뮤케이트와 함께 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제 또는 담체를 함유한다.
본 발명의 약학 조성물은 경구 또는 비경구 투여가 가능하며, 일반적인 의약품 제제의 형태로 제형화될 수 있다. 경구로는 구강, 설하 등의 경로로, 비경구로는 정맥, 근육, 피하 등을 통한 경로로 투여될 수 있다.
경구투여 제제로는 캡슐제, 정제, 산제, 과립제, 환제, 시럽제, 분산액제, 현탁액제 또는 필름제 등이 사용될 수 있다. 정제, 분말제 등의 고형 제제에는 하나 이상의 부형제를 사용할 수 있다. 희석제로 미결정 셀룰로오즈, 락토오즈, 만니톨, 인산칼슘 등을 사용할 수 있으며, 결합제로 히드록시프로필셀룰로오즈, 미세결정 셀룰로오즈, 에틸셀룰로오즈, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈 등을 사용할 수 있다. 붕해제로 전분, 크로스카멜로오스 나트륨 등을 사용할 수 있으며, 마그네슘 스테아레이트, 팔미트산, 폴리에틸렌 글리콜 같은 활택제들도 사용될 수 있다. 또한 오파드라이(Opadry) II Y―30―10671―A, 또는 오파드라이 II 32K―18425와 같은 코팅제로 제제의 표면을 코팅할 수도 있다. 경구용 액상 제제로는 현탁제, 유제, 시럽제 등이 해당되며 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 액상 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수성액제, 비수성액제, 현탁제, 유제, 동결건조제제 등이 포함된다. 비수성액제 및 현탁제의 제조용 용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸 올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 상기 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등을 사용할 수 있다.
상기 방법에 의해 제형화된 다비가트란 이텍실레이트 뮤케이트의 투여량은 투여 형태 및 환자의 나이, 몸무게, 성별, 건강 상태 및 질환의 경중에 따라 달라질 수 있으며, 0.1 내지 50 mg/Kg, 바람직하게는 0.3 내지 30 mg/Kg 이며, 하루 1 내지 4 회 투여될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
참고예: 사용기기 및 측정조건
다비가트란 이텍실레이트 뮤케이트의 분석법은 미국약전에 등록되어 있지 않기 때문에 고성능 액상 크로마토그래피 (HPLC) 분석을 통한 자가기시법을 확립하고 불순물을 분석하였다.
하기 실시예에 있어서, 화합물의 순도는 고성능 액상 크로마토그래피(HPLC)로 측정하였다. 정지상(YMC―Pack 컬럼 ODS―A 150 X 4.6mm)과 이동상A(0.01M 암모늄 다이하이드로겐 포스페이트 완충액(buffer))와 이동상B(아세토나이트릴)를 사용하였고, 유속 1.0㎖/분, 오븐온도 25℃, 파장 230㎚에서 측정하였다. 이동상 A로 사용되는 상기 완충액은 0.01M의 암모늄 다이하이드로겐 포스페이트와 0.01M 옥탄 수용액에 인산을 첨가하여 pH3.0으로 조절하여 조제하였다.
핵자기공명스펙트럼(NMR)은 300MHz FT―NMR 스펙트로미터(Bruker, Germany), 융점은 융점측정기(Auto Melting Point Apparatus, Buchi/Swiss, B―545)를 사용하여 측정하였다. 또한, X―선 회절분광 스펙트럼(Thin Film X―ray Diffraction Spectrum)은 D8 어드밴스 X―선 분말 회절 스펙트로미터(D8 Advance X―ray Powder Diffraction Spectrometer; Bruker, Germany)를 사용하여 측정하였으며, 흡습성은 동적 증기 흡착 분석기(Dynamic Vapor Sorption Analyzer; SMS, UK)를 사용하여 측정하였고, 적외선 흡수 스펙트럼(InfraRed Spectrum)은 FT―IR(660 Plus)을 사용하여 측정하였다.
반응에 사용한 다비가트란 이텍실레이트는 상업적으로 구입하였다(구입처: 4Chembiogenix Co., LTD.).
<실시예 1> 다비가트란 이텍실레이트 뮤케이트의 제조(디메틸설폭사이드, 에틸알코올, 테트라히드로푸란)
용기에 다비가트란 이텍실레이트 20g과 점액산 6.8g을 투입하고, 디메틸 설폭사이드 60㎖를 첨가한 후 약 50℃까지 승온시키고 30분 동안 교반하여 완전히 용해시켰다. 상기 용해시킨 반응액을 약 25℃까지 서서히 냉각시킨 후 25℃에서 에틸알코올 100ml와 테트라히드로푸란 200ml를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 25℃에서 3시간 동안 교반한 후 얻어진 반응액(모액)을 여과하였다. 여과된 결정을 테트라히드로푸란 50㎖로 세척하여 수득한 결정을 약 40℃에서 훈풍 건조하여 목적화합물인 다비가트란 이텍실레이트 뮤케이트 21.3g(수율: 80.4%)을 얻었다.
순도 : 99.6% by HPLC
DSC의 흡열피크 : 170℃
1H―NMR(DMSO―d6, 300 MHz) δ 9.2 (s, ―OH), 8.37 (d, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.55 ~ 7.47 (m, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.08 ~ 7.16 (dd, ―NH2), 6.99 (s, 1H,), 6.85 ~ 6.88 (d, 2H), 6.74 ~ 6.77 (d, 2H), 4.58 ~ 4.59 (d, 2H), 4.23 (d, 4H), 3.92 ~ 3.98 (m, 5H), 2.65 ~ 2.69 (t, 2H), 2.49 (s, 1H), 1.54 ~ 1.56 (d, 2H), 1.26 (s, 6H), 1.08 ~ 1.12 (t, 3H), 0.82 ~ 0.84 (d, 3H)
<실시예 2> 다비가트란 이텍실레이트 뮤케이트의 제조(디메틸설폭사이드, 물)
용기에 다비가트란 이텍실레이트 10g과 점액산 3.4g을 투입하고, 디메틸 설폭사이드 40㎖를 첨가한 후 약 50℃까지 승온시키고 30분 동안 교반하여 완전히 용해시켰다. 상기 용해시킨 반응액을 약 25℃까지 서서히 냉각시킨 후 25℃에서 물 200ml를 20분간 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 25℃에서 3시간 동안 교반한 후 얻어진 반응액(모액)을 여과하였다. 여과된 결정을 물 40㎖로 세척하여 수득한 결정을 약 40℃에서 훈풍 건조하여 목적화합물인 다비가트란 이텍실레이트 뮤케이트 10.9g(수율: 82.4%)을 얻었다.
순도 : 99.4% by HPLC
<실시예 3> 다비가트란 이텍실레이트 뮤케이트의 제조 (디메틸설폭사이드, 에틸아세테이트)
용기에 다비가트란 이텍실레이트 5g과 점액산 1.7g을 투입하고, 디메틸 설폭사이드 20㎖를 첨가한 후 약 50℃까지 승온시키고 30분 동안 교반하여 완전히 용해시켰다. 상기 용해시킨 반응액을 약 25℃까지 서서히 냉각시킨 후 25℃에서 에틸아세테이트 100ml를 20분간 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 25℃에서 3시간 동안 교반한 후 얻어진 반응액(모액)을 여과하였다. 여과된 결정을 에틸아세테이트 20㎖로 세척하여 수득한 결정을 약 40℃에서 훈풍 건조하여 목적화합물인 다비가트란 이텍실레이트 뮤케이트 4.8g(수율: 72.1%)을 얻었다.
순도 : 99.4% by HPLC
<실시예 4> 다비가트란 이텍실레이트 뮤케이트의 제조 (아세톤)
용기에 다비가트란 이텍실레이트 3g과 점액산 1.0g을 투입하고, 아세톤 60㎖를 첨가한 후 약 50℃까지 승온시키고 30분 동안 교반하여 용해시켰다. 상기 용해시킨 반응액을 약 25℃까지 서서히 냉각시킨 후 2시간 동안 교반한 다음, 얻어진 반응액(모액)을 여과하였다. 여과된 결정을 아세톤 15㎖로 세척하여 수득한 결정을 약 40℃에서 훈풍 건조하여 목적화합물인 다비가트란 이텍실레이트 뮤케이트 3.0g(수율: 75.1%)을 얻었다.
순도 : 99.5% by HPLC
<실시예 5> 다비가트란 이텍실레이트 뮤케이트의 제조 (이소프로필알코올)
용기에 다비가트란 이텍실레이트 3g과 점액산 1.0g을 투입하고, 이소프로필알코올 60㎖를 첨가한 후 약 50℃까지 승온시키고 30분 동안 교반하여 용해시켰다. 상기 용해시킨 반응액을 서서히 냉각시킨 후, 여기에 25℃에서 이소프로필알코올 60㎖를 20분간 천천히 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 약 25℃까지 서서히 냉각시킨 후 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 반응액(모액)을 여과하고 여과된 결정을 이소프로필알코올 15㎖로 세척하여 수득한 결정을 약 40℃에서 훈풍 건조하여 목적화합물인 다비가트란 이텍실레이트 뮤케이트 3.4g(수율: 86.2%)을 얻었다.
순도 : 99.6% by HPLC
<실시예 6> 다비가트란 이텍실레이트 뮤케이트의 제조 (디메틸설폭사이드, 아세토나이트릴, 테트라히드로푸란)
용기에 다비가트란 이텍실레이트 5g과 점액산 1.7g을 투입하고, 디메틸 설폭사이드 15㎖를 첨가한 후 약 50℃까지 승온시키고 30분 동안 교반하여 완전히 용해시켰다. 상기 용해시킨 반응액을 약 25℃까지 서서히 냉각하였다. 다른 용기에 아세토나이트릴 50㎖와 테트라히드로푸란 15㎖를 넣고 교반시킨 후, 여기에 상기 용해시킨 반응액을 25℃에서 30분 동안 첨가하였다. 결정생성 후 반응액을 약 25℃까지 서서히 냉각시킨 후 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 반응액(모액)을 여과하고 여과된 결정을 아세토나이트릴 10ml와 테트라히드로푸란 10㎖로 세척하여 수득한 결정을 약 40℃에서 훈풍 건조하여 목적화합물인 다비가트란 이텍실레이트 뮤케이트 4.07g(수율: 61.3%)을 얻었다.
순도 : 99.6% by HPLC
<실시예 7> 다비가트란 이텍실레이트 뮤케이트의 제조 (디메틸설폭사이드, 아세톤)
용기에 다비가트란 이텍실레이트 5g과 점액산 1.7g을 투입하고, 디메틸 설폭사이드 15㎖를 첨가한 후 약 50℃까지 승온시키고 30분 동안 교반하여 완전히 용해시켰다. 상기 용해시킨 반응액을 약 25℃까지 서서히 냉각하였다. 다른 용기에 아세톤 80㎖를 교반시킨 후, 여기에 상기 용해시킨 반응액을 25℃에서 30분 동안 첨가하였다. 결정생성 후 반응액을 약 25℃까지 서서히 냉각시킨 후 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 반응액(모액)을 여과하고 여과된 결정을 아세톤 20㎖로 세척하여 수득한 결정을 약 40℃에서 훈풍 건조하여 목적화합물인 다비가트란 이텍실레이트 뮤케이트 3.9g(수율: 58.3%)을 얻었다.
순도 : 99.5% by HPLC
<실시예 8> 다비가트란 이텍실레이트 뮤케이트의 제조 (디메틸설폭사이드, 테트라히드로푸란, 아세톤)
용기에 다비가트란 이텍실레이트 5g과 점액산 1.7g을 투입하고, 디메틸설폭사이드 15㎖를 첨가한 후 약 50℃까지 승온시키고 30분 동안 교반하여 완전히 용해시켰다. 상기 용해시킨 반응액을 약 25℃까지 서서히 냉각한다. 다른 용기에 아세톤 35㎖와 테트라히드로푸란 35㎖를 교반시킨 후, 여기에 상기 용해시킨 반응액을 25℃에서 30분 동안 첨가하였다. 결정생성 후 반응액을 약 25℃까지 서서히 냉각시킨 후 3시간 동안 교반하였다. 얻어진 반응액(모액)을 여과하고 여과된 결정을 아세톤 20㎖와 테트라히드로푸란 20㎖ 혼합용매로 세척하여 수득한 결정을 약 40℃에서 훈풍 건조하여 목적화합물인 다비가트란 이텍실레이트 뮤케이트 4.2g(수율: 63.2%)을 얻었다.
순도 : 99.5% by HPLC
<실시예 9> 다비가트란 이텍실레이트 뮤케이트의 제조 (디메틸설폭사이드, 에틸알코올, 아세톤)
용기에 다비가트란 이텍실레이트 3g과 점액산 1.0g을 투입하고, 디메틸설폭사이드 9㎖를 첨가한 후 약 50℃까지 승온시키고 30분 동안 교반하여 용해시킨 후 25℃에서 에틸알코올 30㎖와 아세톤 30㎖를 20분간 천천히 첨가하였다. 반응액을 약 25℃까지 서서히 냉각시킨 후 5시간 동안 교반하였다. 얻어진 반응액(모액)을 여과하고 여과된 결정을 에틸알코올 6㎖와 아세톤 6㎖로 세척하여 수득한 결정을 약 40℃에서 훈풍 건조하여 목적화합물인 다비가트란 이텍실레이트 뮤케이트 2.2g(수율: 54.7%)을 얻었다.
<실시예 10> 다비가트란 이텍실레이트 뮤케이트의 제조 (디메틸설폭사이드, 테트라히드로푸란, 이소프로필알코올)
용기에 다비가트란 이텍실레이트 2g과 점액산 0.67g을 투입하고, 디메틸설폭사이드 9㎖를 첨가한 후 약 50℃까지 승온시키고 30분 동안 교반하여 용해시킨 후 25℃에서 테트라히드로푸란 20㎖와 이소프로필알코올 20㎖를 20분간 천천히 첨가하였다. 반응액을 약 25℃까지 서서히 냉각시킨 후 테트라히드로푸란 40㎖를 천천히 첨가한 후 4시간 동안 교반하였다. 얻어진 반응액(모액)을 여과하고 여과된 결정을 테트라히드로푸란 8㎖로 세척하여 수득한 결정을 약 40℃에서 훈풍 건조하여 목적화합물인 다비가트란 이텍실레이트 뮤케이트 1.9g(수율: 71.7%)을 얻었다.
<비교예> 다비가트란 이텍실레이트 메실레이트의 제조
용기에 다비가트란 이텍실레이트 20g을 투입하고 아세톤 112㎖를 첨가한 후 약 40~50℃까지 승온시키고 교반하여 용해시켰다. 상기 용해시킨 반응액을 약 30~36℃까지 서서히 냉각시켰다. 다른 반응 용기에서 메탄설폰산(methanesulfonic acid) 3.5g을 아세톤 10ml에 녹인 후, 여기에 상기 용해시킨 반응액을 30~36℃를 유지하면서 15~40분 동안 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 26~33℃를 유지하면서 40~60분간 교반한 후 다시 17~23℃로 냉각하여 40~60분 동안 교반하였다. 이어서, 얻어진 반응액(모액)을 여과하고 여과된 결정을 아세톤 60㎖로 세척하여 수득한 결정을 약 40℃에서 훈풍 건조하여 목적화합물인 다비가트란 이텍실레이트 메실레이트 19.6g(수율: 85.3%)을 얻었다.
순도 : 99.3% by HPLC
DSC의 흡열피크 : 179℃
<시험예>
본 발명의 제조방법에 따라 얻어진 다비가트란 이텍실레이트 뮤케이트가 의약 용도로 사용가능한지 여부를 판단하기 위하여 다음과 같이 다양한 시험을 실시하였다.
[동적 증기 흡착(DVS)을 통한 흡습성 시험]
제제학적 관점에서 보면 높은 수분의 환경에서도 흡습하지 않고 초기의 수분과 형태를 유지하는 것이 바람직하다. 본 발명의 다비가트란 이텍실레이트 뮤케이트를 DVS(Dynamic Vapor Sorption)를 통해 실험한 결과, 비흡습성을 보여주었다.
[용해도 시험]
실시예 1에서 얻어진 다비가트란 이텍실레이트 뮤케이트 및 제조예에서 얻어진 다비가트란 이텍실레이트 메실레이트의 용해도를 25℃에서 증류수, 및 pH 1.2, 4.0, 5.2 및 6.8의 다양한 조건 하에서 측정하였다.
그 결과, 본 발명의 다비가트란 이텍실레이트 뮤케이트는 증류수 및 각 pH 조건에서 모두 비교물질인 다비가트란 이텍실레이트 메실레이트와 유사한 용해도를 보였다. 일반적으로 경구 약물의 경우 1mg/ml 이상의 용해도가 요구되는 것을 고려하면 본 발명의 다비가트란 이텍실레이트 뮤케이트는 기존의 메실레이트 염과 유사하며 제약적으로 허용가능한 용해도를 갖는다고 할 수 있다.
[열안정성 시험]
실시예 1 내지 10에서 제조된 다비가트란 이텍실레이트 뮤케이트의 DSC 결과 측정된 흡열피크는 170℃로서 비교예에서 제조된 종래의 메실레이트 염의 DSC 결과 흡열피크인 179℃와 유사하다.
본 발명의 다비가트란 이텍실레이트 뮤케이트가 열에 따라 어떠한 양태를 보이는지 확인하고자 열안정성 시험을 40℃, 60℃ 및 80℃에서 각각 진행하고, 그 결과를 표 1 내지 6에 나타내었다.
40℃에서의 다비가트란 이텍실레이트 뮤케이트의 열안정성
순도(%) 순도 변화량 RRT 0.27 불순물
(중량%)		 RRT 3.1 불순물
(중량%)
초기 (Initial) 99.62 ― 0.08 0.02
1주 99.59 ―0.03 0.14 0.06
2주 99.55 ―0.07 0.14 0.08
40℃ 에서의 다비가트란 이텍실레이트 메실레이트의 열안정성
순도(%) 순도 변화량 RRT 0.27 불순물
(중량%)		 RRT 3.1 불순물
(중량%)
초기 (Initial) 99.11 ― 0.18 0.12
1주 99.02 ―0.09 0.20 0.13
2주 99.02 ―0.09 0.20 0.13
60℃에서의 다비가트란 이텍실레이트 뮤케이트의 열안정성
순도(%) 순도 변화량 RRT 0.27 불순물
(중량%)		 RRT 3.1 불순물
(중량%)
초기 (Initial) 99.62 ― 0.08 0.02
1주 99.37 ―0.25 0.15 0.16
2주 99.21 ―0.41 0.20 0.18
60℃에서의 다비가트란 이텍실레이트 메실레이트의 열안정성
순도(%) 변화량 RRT 0.27 불순물
(중량%)		 RRT 3.1 불순물
(중량%)
초기 (Initial) 99.1 ― 0.17 0.05
1주 98.7 ―0.4 0.22 0.33
2주 98.4 ―0.7 0.43 0.50
80℃에서의 다비가트란 이텍실레이트 뮤케이트의 열안정성
순도(%) 순도 변화량 RRT 0.27 불순물
(중량%)		 RRT 3.1 불순물
(중량%)
초기 (Initial) 99.62 ― 0.08 0.02
1주 99.12 ―0.5 0.42 0.02
2주 98.73 ―0.9 0.71 0.03
80℃에서의 다비가트란 이텍실레이트 메실레이트의 열안정성
순도(%) 변화량 RRT 0.27 불순물
(중량%)		 RRT 3.1 불순물
(중량%)
초기 (Initial) 99.11 ― 0.18 0.12
1주 97.29 ―1.8 0.6 0.58
2주 95.7 ―3.4 1.1 0.6
상기 표 1 내지 6의 결과에서 보듯이, 다비가트란 이텍실레이트 뮤케이트는 40℃, 60℃ 및 80℃의 가혹 조건에서의 순도 및 불순물 경향으로 볼 때 비교물질인 메실레이트 염과 비교하여 안정성 면에서 더 향상된 결과를 나타내었고, 특히 80℃ 조건에서는 비교물질인 메실레이트 염보다 훨씬 더 안정한 결과를 나타내었으며 RRT 3.1 불순물의 경우는 메실레이트 염보다 훨씬 더 낮은 상태로 유지되었다. 이러한 결과로부터 종래의 메실레이트 염은 열안정성이 떨어져 원료나 완제를 제조하고 보관할 때 스펙 관리가 용이하지 않은 경향을 갖는 물질임을 알 수 있다. 따라서, 다비가트란 이텍실레이트 뮤케이트는 다비가트란 이텍실레이트 메실레이트 염에 비해 향상된 안정성을 가지며 보다 더 고순도의 우수한 약제로서 환자에게 제공될 수 있다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1의 결정형 다비가트란 이텍실레이트 뮤케이트 (Dabigatran etexilate mucate):
    [화학식 1]
    Figure pat00005
    .
  2. 제1항에 있어서, X선 분말 회절 스펙트럼에서 Cu―Ka 복사선 사용 시 각(角) 2θ로 표현되는 4.32, 8.63, 10.52, 12.44, 13.28, 13.64, 15.67, 16.75, 17.29, 19.17, 20.51, 21.24, 24.35, 25.20, 25.17, 25.36, 26.84 및 28.35 (각각의 표준편차: ±0.2)에서 피크를 나타내는 것을 특징으로 하는 결정형 다비가트란 이텍실레이트 뮤케이트.
  3. (1) 하기 화학식 2의 다비가트란 이텍실레이트와 하기 화학식 3의 점액산(mucic acid)을 극성 양성자성(polar protic) 용매, 극성 비양성자성(polar aprotic) 용매 및 이들의 혼합 용매로 이루어진 군에서 선택되는 용매 중에서 반응시키는 단계, 및 (2) 단계 1의 반응이 완료된 용액을 냉각하여 다비가트란 이텍실레이트 뮤케이트를 석출시켜 결정화하거나 상기 용액에 반용매(anti―solvent)를 가하여 다비가트란 이텍실레이트 뮤케이트를 결정화하는 것을 포함하는, 화학식 1의 결정형 다비가트란 이텍실레이트 뮤케이트의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure pat00006

    [화학식 2]
    Figure pat00007

    [화학식 3]
    Figure pat00008
    .
  4. 제3항에 있어서, 상기 단계 1에서 반응액에 물을 첨가하는 것을 특징으로 하는, 결정형 다비가트란 이텍실레이트 뮤케이트의 제조방법.
  5. 제3항에 있어서, 상기 극성 양성자성 용매가 이소프로필 알코올, 에틸 알코올, 메틸 알코올, t―부틸 알코올, sec―부틸 알코올, n―부틸 알코올 및 이들의 혼합용매로 구성된 군에서 선택되는 용매, 또는 이 용매와 물의 혼합용매인 것을 특징으로 하는, 결정형 다비가트란 이텍실레이트 뮤케이트의 제조방법.
  6. 제3항에 있어서, 상기 극성 비양성자성 용매가 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 테트라히드로푸란, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 및 이들의 혼합용매로 구성된 군에서 선택되는 용매, 또는 이 용매와 물의 혼합용매인 것을 특징으로 하는, 결정형 다비가트란 이텍실레이트 뮤케이트의 제조방법.
  7. 제3항에 있어서, 상기 단계 1의 반응이 0 내지 65℃에서 진행되는 것을 특징으로 하는, 결정형 다비가트란 이텍실레이트 뮤케이트의 제조방법.
  8. 제3항에 있어서, 상기 반용매가 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디에틸에테르, 메틸 t―부틸에테르, 이소프로필 아세테이트, n―헥산 및 n―헵탄, 및 이들의 혼합용매로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 결정형 다비가트란 이텍실레이트 뮤케이트의 제조방법.
  9. 청구항 1의 결정형 다비가트란 이텍실레이트 뮤케이트를 유효 성분으로 포함하는, 혈액응고 저해용 약학 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 혈전색전증 또는 뇌졸중의 예방을 위해 사용되는 것을 특징으로 하는, 혈액응고 저해용 약학 조성물.
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