KR20010023257A

KR20010023257A - 네비라핀 헤미하이드레이트를 포함하는 약제학적 현탁액

Info

Publication number: KR20010023257A
Application number: KR1020007001889A
Authority: KR
Inventors: 그로징거카를게오르그; 하위아말레에이
Original assignee: 데이비드 이. 프랭크하우저; 베링거 인겔하임 파마슈티칼즈, 인코포레이티드
Priority date: 1997-08-25
Filing date: 1998-08-11
Publication date: 2001-03-26
Also published as: CZ2000694A3; YU9800A; HUP0003093A2; EP1019058A1; PE105799A1; PL338828A1; CN1268055A; CL2008003111A1; BG64337B1; BR9811994B1; DK1019058T3; CA2301646A1; UA44370C2; NZ503414A; CY1105228T1; DE69834655D1; HRP980461B1; EG24075A; TW450812B; MY122272A

Abstract

약 1 내지 150μm 직경의 입자 크기를 갖는 네비라핀 헤미하이드레이트를 필수 성분으로 함유하는 수성 약제학적 현탁액.

Description

네비라핀 헤미하이드레이트를 포함하는 약제학적 현탁액 {Pharmaceutical suspension comprising nevirapine hemihydrate}

발명의 배경

네비라핀, 즉 11-사이클로프로필-5,11-디하이드로-4-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온은 HIV-1(사람 면역결핍 바이러스, 타입 1)에 의한 감염 치료용 시약으로서 공지되어 있는데, HIV-1 역전사효소의 특정한 억제를 통해 작용한다. 이의 합성 및 용도는 각종 발행물에 기술되어 있는데, 예를 들어, 그중에서도 특히 미국 특허 제5,366,972호; 유럽 특허원 제0 429 987호, 미국 특허원 제08/515,093호(Attorney Docket 제9/051-3-C3호, 등록료 납부) 및 미국 특허원 제08/371,622호(Attorney Docket 제1/981호, 등록료 납부)가 있다. 정제 형태로 네비라핀을 포함하는 약제인 비라문(Viramune)^R정제는 최근 HIV-1 감염 치료에의 사용을 미국 F.D.A.(Food and Drug Administration)로부터 승인받았다.

엔젤(Angel) 등[참조: Proc. 50th Annual Meeting of the Electron Microscopy Society of America, pp.1326-1327(1992)]은 네비라핀이 헤미하이드레이트 안정형 및 무수 준안정형으로서 존재함에 대해 기술하고 있다. 이 문헌은 이러한 화합물의 무수 형태로부터 소아과용으로 적당한 네비라핀의 수성 현탁액을 제조하려는 시도에 대해 기술하고 있다. 이러한 시도는 성공적이지 못했는데, 이는 수성 현탁액으로 제형화될 경우, 무수 네비라핀은 헤미하이드레이트 형태로 서서히 변환되어 헤미하이드레이트의 결정을 제공하고, 시간이 경과함에 따라 점점 커져서 약제 용해성 및 약제학적 성능에 악영향을 미치기 때문이다.

발명의 요약

본 발명은 네비라핀의 헤미하이드레이트 형태의 수성 현탁액이다. 놀랍게도, 수성 현탁액으로 존재할 경우, 헤미하이드레이트의 결정 크기가 시간 경과에 대해 안정한 것으로 밝혀졌다. 이러한 이유로, 네비라핀 헤미하이드레이트의 수성 현탁액은 약제학적으로 허용될 수 있다.

발명의 상세한 설명

무수 네비라핀은 상기의 참조 문헌에 기재된 것을 포함하는 수개의 공지된 방법중의 임의의 하나로 제조될 수 있다.

헤미하이드레이트는 수성 매질로부터 무수 물질을 재결정시킴으로써 용이하게 제조된다. 이는 자유 염기인 무수 물질의 수성 현탁액을 강산, 예를 들어 HCl로 처리하여 산부가 염을 수득함으로써 수행된다. 이어서, 염을 강염기, 예를 들어 NaOH로 처리하여 침전물로서 헤미하이드레이트 형태로 자유 염기를 수득한다. 침전물을 수성 매질로부터 여과에 의해 제거하고, 물로 세척하고, 수분 함량이 약 3.1 내지 3.9중량%이 되도록 건조시킨다. 추가로 건조시켜 헤미하이드레이트를 무수 형태로 변환시키는 것은 피해야 한다. 용어 헤미하이드레이트는 약 0.5mol의 물을 함유하는 네비라핀을 의미하는 것이다.

약제학적으로 허용되는 수성 현택액으로 사용하기 위해, 헤미하이드레이트의 입자 크기는 약 1 내지 150μm의 직경을 가져야 한다. 상기한 바와 같이 제조된 헤미하이드레이트를, 경우에 따라, 분쇄하여 입자 크기를 이러한 범위로 할 수 있다.

네비라핀 헤미하이드레이트의 약제학적으로 허용되는 수성 현탁액은 헤미하이드레이트를 네비라핀 헤미하이드레이트 1 내지 50mg 대 물 1mL의 비율로 정제수에 첨가하고, 교반함으로써 제조할 수 있다. 통상적인 약제학적 첨가제, 예를 들어, 이에 한정하지 않고, 현탁제 및/또는 증점제, 예를 들어 셀룰로즈계 중합체 또는 합성 중합체, 바람직하게는 가교결합성 중합체, 예를 들어 카르보머; 습윤제, 예를 들어 폴리에틸렌 산화물 또는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(폴리소르베이트); 감미제 또는 향미제, 예를 들어 수크로즈; 및 보존제, 예를 들어 파라벤을 추가로 첨가하여 제형화할 수 있다.

발명을 이에 제한하지 않으면서, 본 발명에 따른 전형적인 제형은 하기 표에 기재된 것이다.

구성 성분	양의 범위(g/100 mL)
네비라핀 헤미하이드레이트	0.1-50
카르보머934P, NF	0.17-0.22
폴리소르베이트80, NF	0.01-0.2
소르비톨 용액, USP	5-30
수크로즈, NF	5-30
메틸파라벤, NF	0.15-0.2
프로필파라벤, NF	0.02-0.24
수산화나트륨, N.F.*	pH 5.5-6.0 까지 충분량
정제수, USP	100.0mL 까지 충분량
* 20% 제조 용액

본 발명을 다음의 비제한적 실시예를 통해 추가로 입증한다.

실시예 1

네비라핀 헤미하이드레이트의 제조

네비라핀(무수) 318Kg을 함유하는 유리 배관 반응기를 37% HCl 319Kg으로 35℃ 미만의 내부 온도를 유지시키는 유량으로 충전시킨다. 혼합물을 25 내지 35℃에서 교반하여 모든 물질을 용해시킨다. 용액을 여과하고 정제수 160L로 희석시킨다. 온도를 40℃ 미만으로 유지하면서 용액을 25% 수산화나트륨 용액으로 중화시킨다. 생성된 결정성 현탁액을 15 내지 20℃까지 30분 동안 냉각시킨다. 결정을 원심분리하고, 정제수로 세척하고, 30 내지 40℃에서 건조시킨다. 이어서, 결정을 통상적인 진공 텀블 건조기를 사용하여 진공하에서 8 내지 24시간 동안, 공기 순환 트레이 건조기로 24 내지 72시간 동안, 또는 티투스^R원심분리 건조기(Titus^Rcentrifuge dryer:TZD)로 1 내지 8시간 동안 건조시킨다. 약제 물질인 헤미하이드레이트를 100℃에서 30분 동안 수분 측정기(moisture balance)에 의해 측정된 수분 함량이 3.1 내지 3.9%가 되도록 건조시킨다.

실시예 2

네비라핀 헤미하이드레이트의 제조

네비라핀(무수) 26g을 물 100mL에 현탁시킨다. 교반된 혼합물에 30℃ 미만으로 유지시키기 위해 냉각하면서 진한 염산 30mL를 첨가한다. 10 내지 20분 후에, 착색된 용액을 여과하고, 물 50mL중의 수산화나트륨 14.4g을 첨가하여 중화시킨다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척한다. 습윤 결정성 물질을 트레이에 옮기고, 35 내지 45℃에서 수분 함량이 3.1 내지 3.9%가 되도록 건조시킨다. 생성된 헤미하이드레이트의 융점은 242 내지 245℃이고, 물 3.1 내지 3.6%로, 즉 물 약 0.5mol로 분석된다.

실시예 3

네비라핀 헤미하이드레이트의 수성 50mg/5ml 약제학적 현탁액의 제조

조성

구성 성분	양(g/100 mL)
네비라핀 헤미하이드레이트	1.035
카르보머934P, NF	0.2100
폴리소르베이트80, NF	0.05000
소르비톨 용액, USP	23.13
수크로즈, NF	15.00
메틸파라벤, NF	0.1800
프로필파라벤, NF	0.02400
수산화나트륨, N.F.*	pH 5.5-6.0 까지 충분량
정제수, USP	100.0mL 까지 충분량
* 20% 제조 용액

제조 방법

정제수 일부를 약 70℃까지 가열하고, 메틸파라벤 및 프로필파라벤을 계속 혼합하면서 첨가한다. 파라벤이 완전히 용해되면, 용액을 35℃ 미만으로 냉각시킨 다음, 카르보머934P를 보존제 용액에 혼합하면서 분산시킨다. pH를 20% 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 5.5 내지 5.8로 조정한다. 겔을 약 20분 동안 계속 교반하고, pH를 재측정한다. 소르비톨 용액을 혼합하면서 첨가한다. 이어서, 수크로즈를 첨가하고, 30분 동안 계속 교반한다. 폴리소르베이트80을 정제수의 일부에 용해시키고, 이어서 네비라핀을 폴리소르베이트80 용액에 첨가하고, 혼합물을 40분 이상 동안 균질화시킨다. 이러한 네비라핀/폴리소르베이트80 약제 농축액을 카르보머 겔에 완전하게 혼합시킨다. 현탁액을 정제수를 사용하여 용적 또는 중량으로 조정하고, 30분 동안 혼합한다.

본 발명은 네비라핀 헤미하이드레이트를 포함하는 약제학적 현탁액인 물질의 신규 조성물에 관한 것이다.

Claims

약 1 내지 150μm의 입자 크기를 갖는 네비라핀 헤미하이드레이트를 물과 혼합시킴을 포함하는 네비라핀 수성 현탁액의 제조 방법.
약 1 내지 150μm의 입자 크기를 갖는 네비라핀 헤미하이드레이트 및 물을 필수 성분으로서 함유하는 약제학적 조성물.

필수 성분으로서 하기 구성 성분을 특정된 범위의 상대량으로 함유하는 약제학적 조성물:

구성 성분 양의 범위(g/100 mL) 네비라핀 헤미하이드레이트 0.1-50 카르보머934P, NF 0.17-0.22 폴리소르베이트80, NF 0.01-0.2 소르비톨 용액, USP 5-30 수크로즈, NF 5-30 메틸파라벤, NF 0.15-0.2 프로필파라벤, NF 0.02-0.24 수산화나트륨, N.F.* pH 5.5-6.0 까지 충분량 정제수, USP 100.0mL 까지 충분량 * 20% 제조 용액여기서, 네비라핀 입자 크기는 직경이 약 1 내지 150μm이다.

제3항에 있어서, 필수 성분으로서 하기 구성 성분을 특정된 범위의 상대량으로 함유하는 약제학적 조성물:

구성 성분 양(g/100 mL) 네비라핀 헤미하이드레이트 1.035 카르보머934P, NF 0.1900 폴리소르베이트80, NF 0.05000 소르비톨 용액, USP 23.13 수크로즈, NF 15.00 메틸파라벤, NF 0.1800 프로필파라벤, NF 0.02400 수산화나트륨, N.F.* pH 5.5-6.0 까지 충분량 정제수, USP 100.0mL 까지 충분량 * 20% 제조 용액여기서, 네비라핀 입자 크기는 직경이 약 1 내지 150μm이다.