KR20000069376A - 데스페리옥사민의 제제 및 다형 형태, 및 이의 제조 방법 - Google Patents

데스페리옥사민의 제제 및 다형 형태, 및 이의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 비경구적으로 투여 가능한 오일에 현탁된 탄소 원자수 8 이상의 지방족 술폰산의 데스페리옥사민-B염의 입자를 포함하는 비경구적으로 주사 가능한 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 데스페리옥사민 B 데칸술폰산 염의 신규 결정 변형체를 제공하고 놀라운 안정화도를 갖는 하나의 결정형을 개시한다.

Description

데스페리옥사민의 제제 및 다형 형태, 및 이의 제조 방법 {Formulations and Polymorphic Forms of Desferrioxamine and the Preparation Thereof}
〈발명의 요약〉
본 발명은 데스페리옥사민-1-데칸-술포네이트의 신규 다형 결정 변형체, 및 이의 제조 방법 뿐만 아니라 제약 조성물 및 치료 목적을 위한 상기 결정 변형체의 용도 및 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것이고, 또한 기타 결정형에 관한 것이다. 본 발명은 일반적으로 또한 활성 성분으로서 데스페리옥사민-B염 함유 신규 제약 조성물에 관한 것이다.
〈발명의 배경기술〉
미국 특허 제3247197호에는 데스페리옥사민-B의 제조 방법 및 이의 제약적으로 허용되는 부가염이 기재되어 있다. 상기 미국 특허에 기재되어 있는 바와 같이 아민 및 이의 염은 3가 금속 이온, 특히 Fe3+과 안정한 착물을 형성하는 놀라운 성능을 나타낸다. 결과적으로 데스페리옥사민-B (메탄술포네이트 염으로서, 데스페랄)는 베타-지중해빈혈과 같은 철-과부하 질병의 치료에서 약물학적 철-킬레이트제로서 대단히 중요하다. 현재에 이는 지중해빈혈 치료에 있어서 시판되고 있는 극소수의 제약물 중 하나이다.
느린 (8 내지 12시간) 피하내 주입에 의한 데스페리옥사민-B (메탄 술포네이트 염으로서)의 투여는 베타-지중해빈혈에서 수혈 철 과부하를 조절하는데 필요한 경로로서 현재에는 광범위하게 받아들여지고 있다. 그러나, 이러한 치료 형식은 환자에게 힘들고 불안하고 블편하며, 비용이 많이 든다. 환자가 잘 순종하지 않고, 철 킬레이트화 요법에 따르지 않는 것이 지중해빈혈에 있어서 가장 중요한 사망 원인인 것으로 여겨진다. 따라서 철 과부하 치료를 위한 보다 간단하고 보다 편리하고 보다 값싼 철 킬레이트화 요법에 대한 필요성이 크다.
상기 필요성은 오랜 동안 명백해져 왔으며 보다 편리한 방법에 의해 투여되는 경우에 철 과부하 요법에 효과적인 데스페리옥사민-B의 형태로 얻기 위해 다수의 시도가 수년에 걸쳐 이루어져 왔다. 국제 특허 공개 제93/24451호에는 경구 투여용 데스페리옥사민-B의 유기 술포네이트 염이 기재되어 있다.
유기 화학 물질의 형태 및 다형은 이의 화학 및 제약학적 발전에 있어서 상당히 중요하다. 단일 결정형으로만 나타나는 물질이 공지되어 있고, 유사하게는 2, 3 및 보다 많은 수의 다형 형태의 물질이 존재한다. 상기 가능한 형태적 및 구조적 다양함과 개별적인 물리 화학, 특히 열역학적 안정성 관계는 과학 수학적인 기초로 계산되거나 예측될 수 없다. 따라서, 유기 화학 물질의 관련 다형형태는 다수의 형태 및 이의 안정성의 관점에서 놀라운 것이다.
2, 3 또는 보다 많은 수의 물질의 결정형이 공지되어 있는 경우 일반적으로 절대 및 상대 물리 화학 안정성이 측정될 수 있다. 불안정 결정형 또는 불안정 결정형들은 방법의 각각의 단계 또는 각각의 중간 저장에서 안정한 형태로의 부분 또는 전체 전환이 일어날 수 있기 때문에 전체 화학 및 제약학적 제조 방법을 통해 많은 단점을 유발한다. 준안정성으로 인하여 불안정 결정형은 오랜 기간 동안 유지될 수 있고 중간 시점에서 자발적으로 변형될 수 있다. 보다 안정한 결정형으로의 상기 가능한 전환 결과는 각각의 제제 배치에 대하여 전개되고 개별적으로 예측될 수는 없다. 따라서, 화학 연구 및 제약학적 임상 연구에 어려움이 추가로 발생할 수 있다. 예를 들면, 결정상 전환은 예를 들면 변화 용해도를 통해 약제의 생체 이용율에서의 상당한 변화를 유도할 수 있다.
데스페리옥사민-B 및 이의 제약학적으로 허용되는 염의 제조 방법은 예를 들면 미국 특허 제3,247,197호에 기재되어 있다. 상기 기재된 미국 특허에 기재되어 있는 바와 같은 아민 및 이의 염은 3가 금속 이온, 특히 Fe3+와 안정한 착물을 형성하는 놀라운 성능을 나타낸다. 결과적으로 데스페리옥사민-B (메탄술포네이트 염 형태, 데스페랄)는 예를 들면 철 과부하에 관련된 질병, 예를 들면 지중해빈혈 치료에 제약학적으로 사용 가능한 철 킬레이트화제로서 대단히 중요하다. 이는 현재까지 지중해빈혈 치료에 있어서 시판되고 있는 소수의 제약물 중 하나이다.
느린 (8 내지 12시간) 피하내 주입에 의한 데스페리옥사민-B (메탄술포네이트염)의 투여는 지중해빈혈 환자에게 수혈에 의해 유발되는 철 과부하를 조절하는 방법으로서 광범위하게 받아들여진다. 그러나, 상기 치료 형식은 환자에게 있어서 힘들고 불안하고 불편하고 비용이 많이 든다. 따라서, 보다 간편하고 편리하고 값싼 철 킬레이트화 요법에 대한 필요성이 존재한다.
본 발명자들은 본 발명에 따라 특정 데스페리옥사민-B 지방족 술포네이트 염이 서방성 제형의 형태로 혼입될 수 있고, 이는 편리한 간격으로 비교적 작은 부피로 편리한 주사 방법에 의해 비경구적으로 투여될 수 있으며, 데스페리옥사민-B염이 주사 사이의 기간에 걸쳐 점차적으로 방출됨을 알게 되었다. 따라서, 본 발명은 비경구적으로 투여 가능한 오일에 현탁된 탄소 원자수 8 이상의 지방족 술폰산의 데스페리옥사민-B염의 입자를 포함하는 비경구적으로 주사 가능한 조성물을 제공한다.
장기간 사용된 데스페랄에 대한 개선물로서 유럽 특허 제643690호에는 철 킬레이트제로서 데스페리옥사민-B의 1-데칸술포네이트가 개시되어 있다. 그러나, 데스페리옥사민-1-데칸술포네이트의 결정 변형체가 추가로 기재되어 있지는 않다. 지금 놀랍게도 상기 물질의 여러개의 신규 결정형을 알게 되었다. 따라서, 본 발명은 데스페리옥사민-1-데칸술포네이트의 안정한 신규 결정 변형체 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
도 1은 데스페리옥사민-데칸술포네이트의 결정 변형체 A2의 X선 다이어그램을 나타낸다. 횡좌표 (x-축): 회절각 2θ (3。 내지 30。); 종좌표 (y-축): 상대 강도.
도 2는 데스페리옥사민-데칸술포네이트의 결정 변형체 A1의 X선 다이어그램을 나타낸다. 횡좌표 (x-축): 회절각 2θ (3。 내지 30。); 종좌표 (y-축): 상대 강도.
도 3은 데스페리옥사민-데칸술포네이트의 결정 변형체 B (변형체 A11내지 A13의 혼합물)의 X선 다이어그램을 나타낸다. 횡좌표 (x-축): 회절각 2θ (3。 내지 30。); 종좌표 (y-축): 상대 강도.
본 발명의 제1 바람직한 실시태양은 비경구적으로 투여 가능한 오일에 현탁된 탄소 원자수 8 이상의 지방족 술폰산의 데스페리옥사민-B염의 입자를 포함하는 비경구적으로 주사 가능한 조성물에 관한 것이다.
데스페리옥사민-B염은 일반적으로 탄소 원자수 8 내지 20의 지방족 술폰산의 염일 수 있다. 상기 산으로는 히드로카르빌 술폰산, 예를 들면 옥탄-1-술폰산, 옥탄-2-술폰산, 노난-1-술폰산, 노난-2-술폰산, n-데칸술폰산, n-도데칸술폰산, 테트라데칸술폰산, 헥사데칸술폰산, 옥타데칸술폰산, 옥텐-1-술폰산, 데센-1-술폰산, 도데센-1-술폰산, 테트라데센-1-술폰산, 헥사데센-1-술폰산 또는 데실아세틸렌 술폰산과 같은 알칸술폰산, 알켄술폰산 및 알킨술폰산이 있고, 예를 들면 히드록시, C1내지 C4알콕시, 아실옥시, C1내지 C4알콕시카르보닐, 할로겐 또는 아미노에 의해 탄화수소기가 치환된 상기 산이 있다. 염은 국제 특허 공개 제93/24451호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
바람직하게는 데스페리옥사민-B염은 탄소 원자수 8 내지 12, 바람직하게는 8 내지 10의 지방족 술폰산 염, 특히 n-옥탄술폰산 또는 n-데칸술폰산 염이다. 본 발명에 사용하기 위한 데스페리옥사민-B n-데칸술포네이트의 특히 바람직한 안정 형태는 하기에 보다 자세히 설명되는 결정 변형체 A2이다.
본 발명에 사용하기 위한 데스페리옥사민-B n-데칸술포네이트의 또다른 바람직한 형태는 DSC에 의해 측정되는 융점이 140 ℃ 내지 153 ℃이고, X선 회절 패턴 중에 하기 특성의 회절선 (각도 2θ ±0.1。) 4.1。, 6.3。, 8.4。, 10.5。, 12.6。, 16.9。 18.0。, 19.8。, 20.8。, 22.1。, 25.0。, 25.6。 및 26.4。를 갖는 결정형 A1이다. 결정형 A1은 특히 물 및 극성 용매 또는 이의 혼합물의 존재하에 결정형 A2보다 덜 안정적이다. 그러나, A1형태는 본 발명의 조성물의 비경구적으로 투여 가능한 오일 중에 역학적으로 안정하다.
결정 변형체 A2는 n-데칸술폰산의 알칼리 금속염 수용액을 데스페리옥사민-B 메탄술포네이트 수용액에 실온 미만의 온도, 바람직하게는 0 내지 5 ℃에서 점차적으로 첨가함으로써 제조될 수 있다. 이어서 상기 혼합물을 승온, 바람직하게는 실온 및 혼합물의 비점 사이의 온도, 보다 바람직하게는 30 ℃ 내지 80 ℃로 가열한다.
본 발명의 조성물에 사용하기에 적합한 데스페리옥사민-B n-데칸술포네이트의 또다른 형태는 결정형 A1과 결정형 B의 혼합물이다. 결정형 B의 융점 (DSC에 의해 측정됨)은 약 142 ℃이고, X선 회절 패턴 중에 하기 특성의 회절선 (각도 2θ ±0.1。) 3.5。, 7.1。, 8.9。, 9.9。, 11.3。, 12.3。, 19.0。, 21.7。, 22.1。 및 23.8。를 갖는다. 결정형 B는 A1보다 덜 안정적이며, 온도 증가 속도 10 ℃/분에서 결정형 A1으로 변환된다. 형태 A1및 B의 혼합물은 국제 특허 공개 제93/24451호에 기재되어 있는 바와 같이 데칸-1-술폰산을 데스페리옥사민-B 유리 염기와 반응시켜 조 염을 생성하고 이를 수성 에탄올 중에서 용해시킴으로써 후자를 재결정화시키고 얻어진 용액을 여과시키고 생성물이 침전될 때까지 감압하에 에탄올 일부를 제거함으로써 제조될 수 있다.
오일에 현탁되는 경우 데스페리옥사민-B염의 평균 입경은 일반적으로 1 내지 1000 미크론, 바람직하게는 3 내지 500 미크론, 특히 5 내지 100 미크론, 가장 바람직하게는 5 내지 10 미크론이다.
비경구적으로 투여 가능한 오일은 주사에 의한 전달에 적합한 점도를 갖는 제약학적으로 허용되는 임의의 오일 또는 제약학적으로 허용되는 오일의 혼합물일 수 있다. 이러한 오일로는 광유, 식물유 및 동물유 및 이러한 오일로부터 얻어진 지방산의 에스테르, 바람직하게는 식물유 또는 이들로부터 얻어진 지방산의 에스테르, 예를 들면 정제 파라핀 오일, 피마자유, 참기름, 면실유, 해바라기유, 코코넛유, 야자유, 피넛유, 맥아유, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 코코넛 및 야자 지방산, 즉 카프릴산 및 카프르산과 글리세롤 및 프로필렌 글리콜의 에스테르, 및 이의 2종 이상의 혼합물이 있다. 바람직하게는 비경구적으로 투여 가능한 오일에는 에틸 올레에이트, 에틸 올레에이트와 참기름의 혼합물 또는 카프릴산과 카프르산의 혼합물의 트리글리세리드가 있다. 특히 바람직한 실시태양에서 비경구적으로 투여 가능한 오일은 에틸 올레에이트 25 내지 100 중량% 및 참기름 0 내지 75 중량%를 포함하거나, 비경구적으로 투여 가능한 오일은 카프릴산 및 카프르산의 혼합물의 트리글리세리드를 포함하며, 카프르산에 대한 카프릴산의 중량비는 10:9 내지 13:6이다. 상기 트리글리세리드는 미글리올 (Miglyol) 812로서 (독일 Huels AG 제품) 시판되고 있다.
본 발명의 조성물에서 데스페리옥사민-B염은 일반적으로 치료 유효량, 통상적으로 비경구적으로 투여 가능한 오일 1 ㎖ 당 0.05 내지 0.4 g, 바람직하게는 오일 1 ㎖ 당 0.1 내지 0.3 g의 양으로 존재할 수 있다. 조성물은 편리하게는 비경구적 주사 투여량 단위 형태로 통상적으로 부피가 0.5 내지 10 ㎖, 바람직하게는 3 내지 7 ㎖이며, 유리 또는 플라스틱 주사기와 같은 통상적인 용기, 또는 바이알 또는 폴리에틸렌 용기 내에 존재할 수 있다. 조성물은 바람직하게는 미리 충전된 주사기 또는 병 팩 폴리에틸렌 용기 내에 공급되고, 이들로부터 투여된다.
몇몇의 경우 또한 본 발명의 조성물은 계면활성제 (유화제)를 함유하는 것이 바람직할 수 있다. 후자를 바람직하게는 조성물의 0.1 내지 3 부피%의 양으로 포함하는 것은 고상 데스페리옥사민-B염 입자가 오일 중에 염 입자의 보다 균일한 분산액을 응집시키고 용이하게 하는 경향을 억제한다. 적합한 계면활성제로는 제약학적으로 허용되는 비이온성 계면활성제, 바람직하게는 소르비탄 지방산 에스테르, 특히 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노올레에이트 및 소르비탄 트리올레에이트와 같은 친지성 계면활성제, 폴리옥시에틸렌 (20)소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 (20)소르비탄 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 (20)소르비탄 모노올레에이트 및 폴리옥시에틸렌 (20)소르비탄 트리올레에이트와 같은 폴리소르베이트, 폴리옥시에틸렌 (4) 라우릴 에테르와 같은 폴리옥시에틸렌 글리콜의 C10내지 C20알킬 에테르, 및 대두 레시틴과 같은 인지질 계면활성제가 있다.
본 발명의 조성물은 또한 비경구적 주사에 의해 투여하고자 하는 통상적인 조성물에 사용되는 바와 같은 기타 부형제, 예를 들면 덱스트로스 및 염화나트륨과 같은 삼투제, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트 및 p-히드록시 벤조산의 메틸 및 프로필 에스테르와 같은 방부제, 및 부틸화 크레졸 및 토코페롤과 같은 항산화제를 함유할 수 있다.
또한, 본 발명은 데스페리옥사민-B염 입자를 비경구적으로 투여 가능한 오일 및 존재하는 경우 계면활성제와 혼합하는 것을 포함하는, 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 조성물의 제조 방법을 제공한다. 하나의 편리한 실시태양에서 혼합은 (a) 염을 오일의 일부와 분쇄시키고 (b) 나머지 오일을 분쇄 혼합물에 첨가하며 존재하는 경우 계면활성제를 단계 (a) 및(또는) 단계 (b)에 첨가하는 2 단계로 수행한다. 오일이 상이한 점도의 오일 혼합물, 예를 들면 참기름 및 에틸 올레에이트의 혼합물을 포함하는 경우 염은 편리하게는 덜 점성인 오일의 첨가 전에 보다 점성인 오일과 혼합될 수 있다. 바람직한 실시태양에서 데스페리옥사민 B염은 오일 및 오일과 계면활성제의 혼합물에 첨가되고, 얻어진 혼합물은 제약학적으로 허용되는 분쇄 방법, 바람직하게는 콜로이드 분쇄 등으로 바람직한 염의 입도를 얻을 때까지 균일화시킨다. 별법으로는 데스페리옥사민 염은 에어젯 분쇄를 사용하여 미세화되고 울트라터랙스 혼합기를 사용하여 오일 상 중에서 재현탁된 후 목적하는 용기를 충전시키고, 감마 또는 베타 조사 (irradiation) (10-100 kGy 조사량) 또는 열처리에 의해 용기 및 약물 생성물을 살균시킬 수 있다.
본 발명의 멸균 조성물의 제조는 데스페리옥사민-B염을 살균 조건하에 정제하고 오일을 통상적인 방법, 예를 들면 기공 크기 0.22 ㎛의 필터를 통한 여과 또는 2시간 이상 동안 170 ℃에서 가열함으로써 살균시키고, 살균 오일을 정제 데스페리옥사민-B 염과 살균 조건하에 혼합함으로써 확실히 할 수 있다.
본 발명의 조성물의 비경구적 투여는 예를 들면 근육내 또는 피하내 주사에 의해 수행될 수 있다. 조성물의 비경구적 투여 후에 데스페리옥사민-B를 48시간에 걸쳐 서방시킬 수 있다. 환자에게 투여되는 데스페리옥사민-B염의 투여량은 1일 당 약 4 g 이하, 예를 들면 1일 당 500 ㎎ 내지 4 g일 수 있다. 이러한 투여량은 편리하게는 거환 주사에 의해 1일 당 1회 또는 2일 당 1회 전달된다. 본 발명은 철 과부하 질병, 알루미늄 과부하, 알츠하이머 질병, 말라리아, 재관류 손상 또는 암의 치료 방법을 포함하는데, 이는 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 조성물을 상기 치료를 필요로 하는 온혈 포유 동물, 특히 인간에게 비경구적으로 투여하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명은 데스페리옥사민-1-데칸술포네이트의 안정한 신규 결정 변형체 (바람직하게는 상기 기재된 조성물 및 이의 제조에 사용됨) 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 데스페리옥사민-1-데칸술포네이트 (N-[5-{3-[(5-아미노펜틸)-히드록시카르바모일]-프로피온아미도}-펜틸]-3-[{5-(N-히드록시아세트아미도펜틸}-카르바모일]-프로피오노히드록삼산-1-데칸술포네이트)의 결정 변형체에 관한 것이며, 이는 가열 속도 10 ℃/분에서 질소하 시차 주사 열량계에 의한 융점이 154 ℃ 내지 158 ℃이고, X선 패턴 중에서 하기 특성의 회절선 (각도 2θ ±0.1。) 3.1。, 7.3。, 9.4。, 13.7。 및 23.7。를 갖는다.
특히, 본 발명은 가열 속도 10 ℃/분에서 질소하 DSC에 의한 융점이 154 내지 158 ℃이고, X선 패턴 중에서 하기 특성의 회절선 (각도 2θ ±0.1。) 3.1。, 4.2。, 7.3。, 8.4。, 9.4。, 10.5。, 13.7。, 16.8。, 17.4。, 18.0。, 18.4。, 19.6。, 20.1。, 20.9。, 22.3。, 23.7。, 25.1。 및 25.6。를 갖는 것인, 데스페리옥사민-1-데칸술포네이트의 결정 변형체에 관한 것이다.
상기 특정 신규 결정형 ("결정 변형체 A2"로서 부름)은 데스페리옥사민-1-데칸술포네이트의 모든 기타 공지된 결정 변형체보다 우수한 특성을 갖는다. 결정 변형체 A2는 통상적인 온도 범위에서 기타 공지된 변형체보다 물리 화학적 및 열역학적으로 안정하고, 상기 이유로 고상 형태의 화학 물질의 제조, 뿐만 아니라 제약 조성물의 발전 및 제조, 및 또한 이의 치료적 응용에 보다 적합하다. 보다 정확한 용어로는 모든 공지된 결정형은 결정 변형체 A2에 비교하여 준안정성이다. 따라서 결정 변형체 A2만이 제조, 저장에서 및 예를 들면 데포 (depot) 주사 후 치료적 응용 동안에 분산액 상에 독립하여 고상 상태 변환을 나타내지 않는다. 또한, 결정형 A2는 결정형 A1보다 우수하게 분쇄된다.
결정 변형체 A2는 융점 이하의 양호한 열 안정성을 가지며 매우 안정하다. 이는 가열 속도 10 ℃/분으로 148 ℃ 내지 162 ℃에서 용융되며 융점은 154 내지 158 ℃이다.
도 1에 따른 X-선 다이어그램을 나타내는 결정 변형체 A2가 매우 바람직하다.
결정 변형체 A2뿐만 아니라 또한 보다 덜 안정한 결정 변형체가 존재한다. 결정 변형체 A1의 융점은 140 ℃ 내지 153 ℃이다. 이는 유럽 특허 제643690호에 구체화된 형태에 상응한다. 보다 정확한 시차 주사 열량계 (DSC)에 의해 이는 융점 148 ℃, 150 ℃, 152 ℃ 및 153 ℃를 갖는 부형태 A11, A12, A13및 A14를 포함함을 알 수 있다. 이러한 부-변형체는 상이한 양의 비로 물질을 제조하는 동안에 얻어지며 함께 결정 변형체 A1을 형성한다.
결정 변형체 B는 데스페리옥사민-1-데칸술포네이트의 제조 동안에 유사하게 나타날 수 있다. DSC에 의한 이의 융점은 약 142 ℃이고, 가열 속도 10 ℃/분에서 결정 변형체 A1의 여러개의 부-형태, 즉 A11내지 A14로의 변환을 관찰할 수 있다.
자세하게는 하기 데이타는 상이한 결정형에 대한 DSC에 의해 얻어진다: 시료 중량이 2.177 ㎎이고, 질소하 가열 속도 10.0 ℃/분에서 데스페리옥사민-1-데칸술포네이트의 결정 변형체 A2의 DSC 다이어그램은 융점를 나타낸다.
시료 중량 2.747 ㎎ 및 질소하 가열 속도 10.0 ℃/분에서 데스페리옥사민-1-데칸술포네이트의 결정 변형체 A11, A12및 A13의 DSC 다이어그램은 하기 융점를 나타낸다.
시료 중량 2.683 ㎎ 및 질소하 가열 속도 10.0 ℃/분에서 데스페리옥사민-1-데칸술포네이트의 결정 변형체 A1의 DSC 다이어그램은 하기 융점를 나타낸다.
시료 중량 2.285 ㎎ 및 질소하 가열 속도 10.0 ℃/분에서 데스페리옥사민-1-데칸술포네이트의 결정 변형체 B (변형체 A11내지 A13의 혼합물)의 DSC 다이어그램은 하기 융점 TB FUS: 142 ℃를 나타낸다.
또한, 결정 변형체는 융점 뿐만 아니라 이의 X선 분말 패턴에 의해 구별될 수 있다. 전이 기하학에서 기니어 (Guinier) 카메라로 촬영하고, Cu-Kα1조사를 이용한 X선 분말 패턴은 유기 물질 고체를 특성화하는데 바람직하게 사용된다. 특히, X선 회절 패턴은 물질의 상이한 결정 변형체를 성공적으로 결정하는데 사용된다. 본 발명에 따라 데스페리옥사민-1-데칸술포네이트의 본 결정 변형체 A2를 특성화하기 위하여 실온에서 측정을 수행하고 X선 필름을 각도 (2θ) 3。 내지 30。로 평가한다. 본 명세서에 인용된 모든 회절 각도 2θ는 Cu-Kα1에 관한 것이다.
데스페리옥사민-1-데칸술포네이트의 결정 변형체 A2의 X선 회절 패턴 (가장 중요한 선의 회절각 및 강도) (도 5)
강도
3.1。
4.2。
7.3。
8.4。
9.4。
10.5。
13.7。
16.8。
17.4。 매우 약함
18.0。
18.4。 매우 약함
19.6。 매우 강함
20.1。 보통
20.9。 보통
22.3。
23.7。
25.1。
25.6。
표 2 및 3은 상기한 결정 변형체 A1및 결정 변형체 B의 X선 회절 패턴을 재생한다.
데스페리옥사민-1-데칸술포네이트의 결정 변형체 A1의 X선 회절 패턴 (가장 중요한 선의 회절각 및 강도) (도 6)
강도
4.1。 매우 강함
6.3。
8.4。
10.5。
12.6。
16.9。
18.0。 보통
19.8。
20.8。 보통
22.1。 매우 약함
25.0。 보통
25.6。 매우 약함
26.4。 매우 약함
데스페리옥사민-1-데칸술포네이트의 결정 변형체 B의 X선 회절 패턴 (가장 중요한 선의 회절각 및 강도)
강도
3.5。
7.1。
8.9。 매우 약함
9.9。 매우 약함
11.3。 매우 약함
12.3。
19.0。
21.7。 보통
22.1。
23.8。 보통
X선 회절 패턴에 의해 A1, A2및 B로 제시되는 데스페리옥사민-1-데칸술포네이트의 결정 변형체는 완전히 구별되는 다형 형태임을 확인하였다. DSC 방법과는 대조적으로 네 개의 구별되는 융점 (상기 참고)은 결정 변형체 A1에 대해 측정될 수 있고, X선 회절 패턴에서의 상이함은 표 2에 상응하는 반사각의 2θ값의 상당한 편차를 나타내기에는 매우 작다.
결정 변형체를 구별하기 위해 추가되는 적절한 매개변수는 종종 흡습도이며, 이로부터 결정 변형체의 안정화도에 대한 결과를 유출할 수 있다. 예를 들면 수증기 흡수도를 칭량함으로써 측정되며, 시험하고자 하는 물질에 의한 물 흡수도는 공지된 상대 습도의 대기, 바람직하게는 질소 분위기하에 측정된다.
결정 변형체 A1및 A2에 의한 25 ℃에서의 물 흡수도 백분율
상대 습도 % A1물 흡수도 % A2물 흡수도 %
0 0 0
10 0.1 〈 0.1
20 0.2 〈 0.1
30 0.2 0.1
40 0.3 0.1
50 0.3 0.1
60 0.4 0.1
70 0.5 0.2
80 0.6 0.2
90 0.9 0.3
95 2.1 0.5
98 4.7 0.8
형태 A1에 비하여 결정 변형체 A2의 상당히 낮은 물 흡수도는 본 발명에 따른 변형체 A2의 보다 높은 안정화도를 반영한다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 데스페리옥사민-1-데칸술포네이트의 결정 변형체 A2의 제조 방법에 관한 것이다.
상기 방법은 하나 이상의 공정 단계에서 극성 용매 중에 알려지지 않거나 또는 구체화되지 않은 형태학적 조성물의 데스페리옥사민-1-데칸술포네이트의 현탁액을 승온에서 유지시키거나, 하나 이상의 공정 단계에서 극성 용매 중 데스페리옥사민-1-데칸술포네이트의 농축 용액을 승온에서 제조한 후 1분 당 2 ℃ 이하의 냉각 속도로 결정화시키는 것을 특징으로 한다.
극성 용매의 예로는 저급 알콜, 저급 케톤, 저급 니트릴 및 저급 고리형 에테르와 같은 극성 유기 화합물, 또는 물 또는 이의 혼합물이 있다. "저급"이란 용어는 탄소 원자 1 내지 4개 및 산소, 질소 및(또는) 황과 같은 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 유기 화합물을 의미한다. 바람직한 극성 유기 용매로는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 아세톤, 에틸메틸 케톤, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 또는 p-디옥산과 같은 수혼화성 유기 용매가 있다. 물 또는 수혼화성 유기 용매, 특히 메탄올, 에탄올, n-프로판올 및(또는) 이소프로판올과 물의 혼합물이 본 발명에 따른 결정 변형체 A2의 제조에 특히 유리하다. 물이 매우 특히 바람직하다.
승온은 실온 내지 용매 또는 용매 혼합물의 비점의 온도를 제시하며, 온도 30 ℃ 내지 80 ℃, 또는 극성 용매의 비점 이하, 또한 항상 보다 낮은 특히 35 내지 60 ℃의 온도가 바람직하다.
농축 용액은 보다 낮은 온도에서 용액을 냉각시킬 때 용해된 물질이 부분적으로 결정화되는 용해 물질의 양을 용액이 함유함을 의미한다. 바람직한 농축 용액은 포화 또는 약간의 과포화 용액이다. 물질의 포화 또는 과포화 용액은 온도를 상승시키지 않으며 임의의 물질을 추가로 용해시키지 않는다. 과포화 용액은 예를 들면 다소 보다 낮은 온도에서 포화 용액을 빠르게 냉각시킴으로써 제조될 수 있다. 포화 용액을 사용하는 것이 특히 유리하다.
용액의 바람직한 냉각 속도는 2 ℃/분 이하이다. 냉각 속도 1 ℃/분 이하가 특히 유리하다.
본 방법의 바람직한 실시태양에서 하나 이상의 종자 결정을 첨가한다.
적절한 종자 결정은 예를 들면 보다 덜 안정한 형태 또는 여러개의 보다 덜 안정한 형태의 혼합물로부터 승온에서 현탁액을 유지시킴으로써 제조될 수 있다.
본 방법의 특히 바람직한 실시태양에서 극성 용매 중 데스페리옥사민 메탄 술포네이트 용액을 제조하고 목적하는 온도로 가열한 후 동일한 또는 또다른 극성 용매의 용액 중 1-데칸술폰산 염의 몰당량 1부를 첨가하고 하나 이상의 종자 결정을 첨가하고 결정화가 시작될 때까지 유지시킨 후 동일한 또는 또다른 극성 용매의 용액 중 1-데칸술폰산 염의 나머지 몰당량을 천천히 첨가한 후 목적하는 온도에서 유지시키거나; 또는 극성 용매 중 데스페리옥사민-1-데칸술포네이트의 고온 포화 용액을 승온에서 제조한 후 하나 이상의 종자 결정을 첨가한 다음 속도 1 ℃/분 이하로 보다 낮은 승온으로 냉각하며 이 때 결정화가 일어나고 결정 현탁액을 상기 보다 낮은 온도에서 유지시킨다.
1-데칸술폰산 염으로서 사용되는 염은 예를 들면 데스페리옥사민-1-데칸술포네이트보다 선택된 극성 용매 중에서 보다 우수한 용해도를 갖는 1-데칸술폰산의 모든 염일 수 있다. 상기 염들은 상응하는 알칼리 금속 염, 예를 들면 나트륨 또는 칼륨 염과 같은 염기와의 염, 또는 고리형 아민, 예를 들면 모노-, 디- 또는 트리 저급 알킬아민, 예를 들면 히드록시-저급-알킬아민, 예를 들면 모노-, 디- 또는 트리히드록시-저급-알킬아민, 히드록시-저급-알킬-저급-알킬아민 또는 폴리히드록시-저급 알킬아민과 같은 암모니아 또는 유기 아민과의 염이다. 고리형 아민의 예로는 모르폴린, 티오모르폴린, 피페리딘 또는 피롤리딘이 있다. 모노-저급-알킬아민은 예를 들면 에틸- 및 t-부틸아민일 수 있고, 디-저급-알킬아민의 예로는 디에틸- 및 디이소프로필아민일 수 있고, 트리-저급 알킬아민의 예로는 트리메틸- 및 트리에틸아민이 있다. 상응하는 히드록시-저급-알킬아민의 예로는 모노-, 디- 및 트리에탄올아민; 히드록시-저급-알킬-저급-알킬-아민의 예로는 N,N-디메틸아미노- 및 N,N-디에틸아미노-에탄올이 있고, 폴리히드록시-저급-알킬아민의 예로는 글루코스아민이 있다. 제약학적으로 허용되는 염, 특히 나트륨 염이 바람직하다.
후처리는 모액으로부터 결정질을 예를 들면 압력 및(또는) 진공의 존재 또는 부재하에 여과에 의해, 또는 원심분리에 의해 분리시킴으로써 후속적인 건조와 함께 기본적으로 공지된 방법으로 수행될 수 있다.
또한, 본 발명은 활성 성분으로서 데스페리옥사민-1-데칸술포네이트의 결정 변형체 A2및 바람직하게는 상기 및 하기 기재되는 바와 같은 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약 제제에 관한 것이다. 또한 본 발명은 바람직하게는 상기 기재된 바와 같은 이러한 제약 제제의 제조에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 철-과부하 질병, 알루미늄 과부하, 알츠하이머 질병, 말라리아, 재관류 손상 및 암, 특히 지중해빈혈을 포함하는 군으로부터 선택되는 질병 치료, 또는 상기 질병의 치료용 제약 제제의 제조용 데스페리옥사민-1-데칸술포네이트의 결정 변형체 A2의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 철-과부하 질병, 알루미늄 과부하, 알츠하이머 질병, 말라리아, 재관류 손상 및 암, 특히 지중해빈혈을 포함하는 군으로부터 선택되는 질병 치료 방법에 관한 것인데, 이는 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 상기 질병 치료에 제약학적으로 유효한 투여량의 데스페리옥사민-1-데칸술포네이트의 결정 변형체 A2를 투여하는 것을 포함한다.
모든 경우 활성 성분의 투여량 및 백분율은 통상적으로, 특히 상기 및 하기 기재되는 바와 같다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 예시되며 다른 식으로 구체화되지 않는 한 부는 중량부이다. 본 발명은 실시예에 의해 제한되지 않는다.
〈데스페리옥사민-B-n-데칸술포네이트, 제제 I〉
실시예에 사용되는 데스페리옥사민-B n-데칸술포네이트를 다음과 같이 제조하였다. 1-데칸술폰산 나트륨 염의 10 % 수용액을 0 내지 5 ℃에서 60분에 걸쳐 데스페리옥사민-B 메탄술포네이트 20 % 수용액에 첨가하고, 메탄술포네이트에 대한 데칸술포네이트 염의 몰비는 1:1이다. 데스페리옥사민-B n-데칸술포네이트를 침전시켰다. 현탁액을 또다른 1-2시간 동안 0 내지 5 ℃에서 교반시킨 후 생성물을 여과에 의해 수거하였다. 생성물을 물로 세척하고 진공 중 40 ℃에서 20시간 동안 건조시키고 최종적으로 체 상에서 탈응집시켰다.
〈데스페리옥사민-B n-데칸술포네이트, 제제 II〉
실시예에 사용되는 데스페리옥사민-B n-메탄술포네이트, 제제 II를 하기와 같이 제조하였다. 데스페리옥사민-B 메탄술포네이트 12.3부를 물 47부에 30 내지 40 ℃에서 용해시켰다. 물 12.0부 중 나트륨 n-데칸술포네이트 0.7부의 용액을 50 ℃에서 몇 분에 걸쳐 첨가하였다. 용액을 데스페리옥사민-B n-데칸술포네이트 0.08부의 첨가에 의해 접종시키고, 얻어진 현탁액을 30분 동안 50 ℃에서 교반시킨 후 물 64부 중 나트륨 n-데칸술포네이트 3.8부의 용액을 3 내지 4시간에 걸쳐 50 내지 52 ℃에서 교반시키며 천천히 추가로 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 1 내지 2시간 동안 50 내지 52 ℃에서 추가로 교반시킨 후 밤새 40 ℃로 냉각시켰다. 생성물을 여과에 의해 수거하고 물로 세척하고 진공하에 50 ℃에서 20분 동안 건조시킨 후 체 상에서 탈응집시켰다.
〈데스페리옥사민-B n-데칸술포네이트, 제제 III〉
실시예에 사용되는 데스페리옥사민-B n-데칸술포네이트, 제제 III을 하기와 같이 제조하였다. 국제 특허 공개 제93/24451호의 실시예 1에 기재되어 있는 바와 같이 n-데칸술폰산을 데스페리옥사민-B 유리 염기와 반응시킴으로써 제조된 조 데스페리옥사민 B n-데칸술포네이트를 에탄올 3000 ㎖ 및 물 600 ㎖의 혼합물 중에 40 ℃에서 용해시켰다. 용액을 여과시키고 여액을 증류에 의해 40 ℃에서 감압하에 (40 밀리바아) 농축시켰다. 얻어진 농후한 현탁액을 물 3000 ㎖로 희석하고 생성물을 여과에 의해 수거하고 물로 세척하고 진공하에 50 ℃/20 밀리바아로 20시간 동안 건조시키고 체 상에서 탈응집시켰다.
실시예 1 내지 16에서 본원에 기재된 데스페리옥사민-B염의 비경구적으로 주사 가능한 조성물을 얻었다. 얻어진 개별적인 현탁 데스페리옥사민 B염의 평균 입경 및 입도 분포도를 "결과"로 얻었다.
〈실시예 1: 조성물 A〉
데스페리옥사민-B n-데칸술포네이트, 제제 I 1 g을 참기름 3.75 ㎖ 및 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노-올레에이트 0.02 ㎖와 덩어리 없는 현탁액을 얻을 때까지 혼합하였다. 에틸 올레에이트 1.25 ㎖를 얻어진 현탁액에 첨가하고 막자 및 막자사발을 사용하여 치밀하게 혼합하였다. 결과: 평균 입경 59.18 ㎛; 입도 분포도 113.19 ㎛ 미만 90 %, 55.08 ㎛ 미만 50 % 및 5.41 ㎛ 미만 10 %.
〈실시예 2: 조성물 B〉
실시예 1에 사용된 양 대신에 참기름 2.5 ㎖ 및 에틸 올레에이트 2.5 ㎖를 사용하여 실시예 1을 반복하였다. 결과: 평균 입경 66.34 ㎛; 입도 분포도: 121.78 ㎛ 미만 90 %, 62.34 ㎛ 미만 50 % 및 6.49 ㎛ 미만 10 %.
〈실시예 3: 조성물 C〉
실시예 1에 사용된 양 대신에 참기름 1.25 ㎖ 및 에틸 올레에이트 3.75 ㎖를 사용하여 실시예 1을 반복하였다. 결과: 평균 입경 68.97 ㎛; 입도 분포도: 119.31 ㎛ 미만 90 %, 66.97 ㎛ 미만 50 % 및 7.97 ㎛ 미만 10 %.
〈실시예 4: 조성물 D〉
실시예 2에 사용된 양 대신에 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노-올레에이트 0.043 ㎖를 사용하여 실시예 2를 반복하였다. 결과: 평균 입경 57.02 ㎛; 입도 분포도: 107.45 ㎛ 미만 90 %, 54.65 ㎛ 미만 50 % 및 4.99 ㎛ 미만 10 %.
〈실시예 5: 조성물 E〉
폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노-올레에이트를 생략하는 것을 제외하고는 실시예 2를 반복하였다. 결과: 평균 입경 60.04 ㎛; 입도 분포도: 112.84 ㎛ 미만 90 %, 56.42 ㎛ 미만 50 % 및 5.25 ㎛ 미만 10 %.
〈실시예 6: 조성물 F〉
실시예 1에 사용된 양 대신에 참기름 2.5 ㎖ 및 에틸 올레에이트 2.5 ㎖ 및 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노-올레에이트 0.043 ㎖를 사용하고 방법의 제1 단계에서 성분들과 소르비탄 트리올레에이트 0.057 ㎖를 추가로 혼합하여 실시예 1을 반복하였다. 결과: 평균 입경 60.36 ㎛; 입도 분포도: 109.36 ㎛ 미만 90 %, 58.14 ㎛ 미만 50 % 및 5.12 ㎛ 미만 10 %.
〈실시예 7: 조성물 G〉
실시예 2에 사용된 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노-올레에이트를 대두 레시틴 0.011 g으로 대체하며 실시예 2를 반복하였다. 결과: 평균 입경 43.13 ㎛; 입도 분포도: 93.62 ㎛ 미만 90 %, 34.26 ㎛ 미만 50 % 및 4.98 ㎛ 미만 10 %.
〈실시예 8: 조성물 H〉
실시예 7에 사용된 양 대신에 대두 레시틴 0.027 g을 사용하여 실시예 7을 반복하였다. 결과: 평균 입경 52.07 ㎛; 입도 분포도: 117.62 ㎛ 미만 90 %, 39.98 ㎛ 미만 50 % 및 5.99 ㎛ 미만 10 %.
〈실시예 9: 조성물 I〉
데스페리옥사민-B n-데칸술포네이트, 제제 II 1 g을 참기름 2.5 ㎖ 및 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노-올레에이트 0.02 ㎖와 덩어리 없는 현탁액이 얻어질 때까지 혼합하였다. 에틸 올레에이트 2.5 ㎖를 얻어진 현탁액에 첨가하고 치밀하게 혼합하였다. 결과: 평균 입경 41.48 ㎛ 및 입도 분포도: 99.19 ㎛ 미만 90 %, 26.31 ㎛ 미만 50 % 및 5.24 ㎛ 미만 10 %.
〈실시예 10: 조성물 J〉
실시예 9에 사용된 양 대신에 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노-올레에이트 0.004 ㎖를 사용하여 실시예 9를 반복하였다. 결과: 평균 입경 43.60 ㎛; 입도 분포도: 104.11 ㎛ 미만 90 %, 26.63 ㎛ 미만 50 % 및 5.22 ㎛ 미만 10 %.
〈실시예 11: 조성물 K〉
실시예 9에 사용된 양 대신에 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노-올레에이트 0.043 ㎖를 사용하여 실시예 9를 반복하였다. 결과: 평균 입경 30.60 ㎛; 입도 분포도: 73.40 ㎛ 미만 90 %, 17.18 ㎛ 미만 50 % 및 5.22 ㎛ 미만 10 %.
〈실시예 12: 조성물 L〉
실시예 9에 사용된 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노-올레에이트를 생략하는 것을 제외하고는 실시예 9를 반복하였다. 결과: 평균 입경 43.75 ㎛; 입도 분포도: 104.80 ㎛ 미만 90 %, 25.32 ㎛ 미만 50 % 및 5.36 ㎛ 미만 10 %.
〈실시예 13: 조성물 M〉
실시예 9에 사용된 양 대신에 참기름 3.75 ㎖ 및 에틸 올레에이트 1.25 ㎖를 사용하고 상기 실시예에 사용된 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노-올레에이트를 생략하여 실시예 9를 반복하였다. 결과: 평균 입경 50.52 ㎛; 입도 분포도: 118.97 ㎛ 미만 90 %, 31.87 ㎛ 미만 50 % 및 6.91 ㎛ 미만 10 %.
〈실시예 14: 조성물 N〉
실시예 9에 사용된 양 대신에 참기름 1.25 ㎖ 및 에틸 올레에이트 3.75 ㎖를 사용하고 상기 실시예에 사용된 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노-올레에이트를 생략하여 실시예 9를 반복하였다. 결과: 평균 입경 35.83 ㎛; 입도 분포도: 86.60 ㎛ 미만 90 %, 19.85 ㎛ 미만 50 % 및 5.92 ㎛ 미만 10 %.
〈실시예 15: 조성물 O〉
실시예 9에 사용된 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노-올레에이트를 생략하는 것을 제외하고는 실시예 9를 반복하였다. 결과: 평균 입경 39.50 ㎛; 입도 분포도: 96.33 ㎛ 미만 90 %, 22.08 ㎛ 미만 50 % 및 6.23 ㎛ 미만 10 %.
〈실시예 16: 조성물 P〉
실시예 9에 사용된 양 대신에 에틸 올레에이트 5.00 ㎖를 사용하고 상기 실시예에 사용된 참기름을 생략하여 실시예 9를 반복하였다. 결과: 평균 입경 35.44 ㎛; 입도 분포도: 79.52 ㎛ 미만 90 %, 19.79 ㎛ 미만 50 % 및 5.85 ㎛ 미만 10 %.
〈실시예 17: 햄스터 중 혈장 농도 I〉
데스페리옥사민-B n-데칸술포네이트, 제제 I 1 g을 3중 롤 분쇄기에서 분쇄시키며, 참기름 2.5 ㎖, 에틸 올레에이트 2.5 ㎖, 폴리옥시에틸렌 (20) 모노라우레이트 0.057 ㎖ 및 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노-올레에이트 0.043 ㎖의 혼합물을 염에 천천히 첨가하였다. 얻어진 비경구적으로 주사 가능한 현탁액을 생체내에서 데스피레옥사민 B 염의 방출에 대하여 하기와 같이 시험하였다.
체중이 100 g ± 20 g인 골든 사이리언 햄스터 수컷에 현탁액을 투여량 1 ㎖/kg으로 목덜미에 피하적으로 주사하였다. 다양한 시간 간격으로 동물을 최종적으로 마취시키고 심장 관통에 의해 채혈하고 혈액을 헤파린화 주사기에 수거하여 원심분리시켰다. 혈장을 제거하고 혈장 중의 데스페리옥사민-B 및 대사산물 B의 한데 합한 농도를 면역분석법에 의해 측정하였다. 결과를 각각의 시간 간격 동안 3마리 동물에 대한 평균 결과로서 나타내었다.
혈장 중 데스페리옥사민-B 및 대사산물 B의
시간 (시) 한데 합한 농도 (㎍/㎖)
3 24.57
6 14.36
24 0.53
30 0.58
48 2.31
54 0.77
72 0.48
168 0.45
혈장 및 뇨와 같은 생리학적 유체 중 철 킬레이트 화합물 데스페랄TM및 이의 주요 대사산물, 대사산물 B의 존재하에 검출할 수 있는 면역분석법을 기초로 하여 고체 상 효소에 의해 면역분석법을 수행하였다. 상기 목적상, 다중클론 래빗 항체를 발전시켰다. 이에 의해 모 분자 데스페리옥사민 (DFO) 및 킬레이트 형태, 페리옥사민 (FO)을 구별할 수 있었다. 본 방법의 원리는 하기와 같다: FO를 바이오틴/스트렙타비딘 결합을 통해 96 웰-플레이트 (Nunc Maxisorb)의 웰 상에서 코팅하였다. DFO 또는 대사산물 B의 표준 곡선을 철 공급원으로서 시트르산제2철 1 mM 함유 희석 (완충액 중 1/20) 생리학적 유체 (혈청, 뇨 등) 중에서 제조하였다. 따라서 시험 시료를 동일 유체 중에서 희석하였다. 적절히 희석된 항-페리옥사민 항체를 첨가하고 반응시켰다. 비결합 항체를 세척에 의해 제거하였다. 결합 항체를 염소 항-래빗 IgG Fc 고추냉이 과산화효소 콘쥬게이션된 항체 및 과산화효소 기질을 사용하여 검출하였다. 생성된 색의 양은 시료 중 DFO/MetB의 양에 반비례한다.
항체를 하기와 같이 제조하였다.
면역원 소 혈청 알부민 (BSA)/데스페리옥사민 콘쥬게이트를 표준 방법 [BSA를 N-숙신이미딜 3-(2-피리딜디티오)-프로피오네이트 (SPDP)에 의해 활성화하고, 투석에 의해 과량의 DPDP를 제거하고, 디티오트레이톨로 환원시켜 술프히드릴기가 부착된 BSA를 얻고, 투석한 후, SPDP, DFO 및 N-메틸모르폴린을 첨가하고, 1시간 후 5분 동안 1000 g에서 원심분리하고 4 ℃에서 17시간 동안 PBS에 대해 투석하고 얻어진 용액을 -80 ℃에서 저장함]에 따라 제조하였다. 키홀 림핏 (keyhole limpet) 헤모시아닌 (KLH)/DFO 콘쥬게이트를 유사한 방식으로 얻었다. 이어서 상기 콘쥬게이트를 네덜란드산 래빗 (Harlan-0lac) 내에 피하 주사하는데, 불완전 프룬트 보조제 (BSA-DFO 0 450 ㎍, KLH-DFO 1월 300 ㎍, BSA-DFO 2월 250 ㎍, KLH-DFO 3월 150 ㎍, BSA-DFO 6월 150 ㎍, KLH-DFO 10월 150 ㎍)와 (1:1) 혼합된 BSA-DFO 및 KLH 콘쥬게이트를 교대로 투여하였다. 혈액을 단리시키고 혈청을 제조하고 -20 ℃에서 저장하였다. 항체를 퉁상적인 방법에 의해 단백질 A-아가로스 상에서 단리시켰다.
바이오틴-FO/DFO 콘쥬게이트는 N-메틸모르폴린의 존재하에 물/디메틸포름아미드 중 바이오틴-LC-NHS를 FO와 반응시켜 제조하였다.
경쟁 분석법은 항체의 결합에 대해 결합 약물과 경쟁한 후 고추냉이 산화효소 콘쥬게이션된 항-종 항체로 검출되는 시료 중에서 약물에 따라 좌우된다. 약물 농도를 적절한 생리학적 유체/완충액 혼합물 중에 희석된 DFO 표준 곡선 및 대사산물 B (MetB)의 표준 곡선 (몰당량 농도)을 사용하여 측정하였다. 항체는 DFO의 철 결합 형태 또는 철 킬레이트 대사산물만을 인식하며, 이는 동일 계에서 1 mM 시트르산제2철의 첨가에 의해 시료 완충액으로 전환된다. 분석법을 2개의 상이한 완충액, 즉 0.3 M PBS pH 6.4 또는 0.3 M 보레이트 pH 7.4 중에서 수행하였다. 또한 혈장 또는 뇨 시료를 1 mM 시트르산제2철의 첨가 (1/2)에 의해 철 결합 형태로 전환시켰다.
스트렙타비딘을 0.1 M 카보네이트 코팅 완충액 pH 9.6 중에서 1 ㎍/㎖로 희석하고 마이크로적정 플레이트 (100 ㎕/웰)의 웰에 첨가하고 22 ℃에서 밤새 인큐베이션시켰다. 웰을 PBS/트윈 (Tween 20, Sigma, Poole, Dorset)으로 4회 세척하였다. 플레이트 상에 잔류 흡수 부위를 0.1 % 카제인 함유 PBS 200 ㎕로 1시간 동안 37 ℃에서 인큐베이션하여 포화시켰다. 웰을 PBS/트윈으로 4회 세척하였다. 바이오틴-FO 427 ㎍/㎖를 PBS/카제인 중에서 희석하고 (1 ng/㎖) 웰 (100 ㎕/웰) 중에서 2시간 동안 22 ℃에서 인큐베이션시켰다. 웰을 PBS/트윈으로 4회 세척하였다. DFO 및 MetB 표준물 (2.80500 내지 0.00273/0.00000 μM)을 12 세트의 복사 웰에 첨가하였다 (50 ㎕/웰). 래빗 항페리옥사민 항체를 완충액 pH 6.4 또는 7.4 중에서 1/800으로 희석하고 동일 세트의 웰에 첨가하고 (50 ㎕/웰) 30초 동안 마이크로 진탕기 중에서 혼합하고 2시간 동안 22 ℃에서 인큐베이션시켰다. 시료를 완충액 중에서 희석하고 FO 표준물과 동일 방법으로 처리하였다. 웰을 PBS/트윈으로 4회 세척하였다. 고추냉이 과산화효소 콘쥬게이션된 항-래빗 IgG Fc 항혈청 (Biogenesis, Poole, Dorset)을 1/2500으로 희석하고 웰 (100 ㎕/웰) 중 4 ℃에서 밤새 인큐베이션시켰다. 웰을 PBS/트윈으로 4회 세척하였다. 세척 후에 결합된 효소 콘쥬게이션된 항혈청을 100 ㎕/웰 o-페닐렌디아민 디히드로클로라이드로 20분 동안 암실에서 플레이트를 인큐베이션함으로써 발전시켰다. 1M HCl 100 ㎕/웰 첨가에 의해 반응을 종결시켰다. 490 nm에서 다이나테크 (Dynatech) MR600 비색계를 사용하여 색을 측정하였다.
〈실시예 18: 햄스터 중 혈장 농도 II〉
실시예 17에 사용된 3중 롤 분쇄기 대신에 교반 막자 및 막자사발을 사용하여 현탁액의 기타 성분으로 염을 분쇄시키는 것을 제외하고는 실시예 17을 반복하였다. 얻어진 비경구적으로 주사 가능한 현탁액을 실시예 17과 같이 시험하였다. 결과는 하기와 같다.
혈장 중 데스페리옥사민-B 및 대사산물
시간 (시) B의 한데 합한 농도 (㎍/㎖)
3 18.19
6 10.72
24 0.91
30 0.63
48 0.53
54 1.06
72 0.51
168 1.69
〈실시예 19: 햄스터 중 혈장 농도 III〉
실시예 17에 사용된 데스페리옥사민-B 염 I 대신에 데스페리옥사민-B n-데칸술포네이트, 제제 III 1 g을 사용하여 실시예 17을 반복하였다. 얻어진 비경구적으로 주사 가능한 현탁액을 실시예 17에서와 같이 시험하였다. 결과는 하기와 같다.
혈장 중 데스페리옥사민-B 및 대사산물
시간 (시) B의 한데 합한 농도 (㎍/㎖)
3 20.50
6 18.03
24 1.06
30 1.09
48 1.05
54 1.96
72 0.84
168 0.78
〈실시예 20: 햄스터 중 혈장 농도 IV〉
실시예 18에 사용되는 데스페리옥사민-B 염 I 대신에 데스페리옥사민-B n-데칸술포네이트, 제제 III 1 g을 사용하여 상기 실시예를 반복하였다. 얻어진 비경구적으로 주사 가능한 현탁액을 실시예 17에서와 같이 시험하였다. 결과는 하기와 같다.
혈장 중 데스페리옥사민-B 및 대사산물 B의
시간 (시) 한데 합한 농도 (㎍/㎖)
3 17.61
6 17.15
24 0.67
30 0.41
48 0.60
54 0.88
72 0.50
168 0.47
〈실시예 21: 햄스터 중 혈장 농도 V〉
데스페리옥사민-B n-데칸술포네이트, 제제 III 1 g을 교반 막자 및 막자사발을 사용하여 분쇄시키고, 참기름 2.5 ㎖, 에틸 올레에이트 2.5 ㎖, 소르비탄 트리올레에이트 0.075 ㎖ 및 폴리옥시에틸렌-4-라우릴 에테르 0.025 ㎖의 혼합물을 염에 서서히 첨가하였다. 얻어진 비경구적으로 주사 가능한 현탁액을 실시예 17에서와 같이 시험하였다. 결과는 하기와 같다.
혈장 중 데스페리옥사민-B 및 대사산물 B의
시간 (시) 한데 합한 농도 (㎍/㎖)
3 5.93
6 14.10
24 7.91
30 0.41
48 4.91
54 0.89
96 0.17
〈실시예 22: 조성물 Q〉
데스페리옥사민-B n-데칸술포네이트, 제제 II 12.15부를 미글리올 812 47.25부에 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 현탁된 염의 평균 입도가 5 내지 10 미크론이 될 때까지 콜로이드 분쇄기를 사용하여 균일화시켜 비경구적으로 주사 가능한 현탁액을 제조하였다.
〈실시예 23: 담즙 분비에 대한 영향〉
실시예 22에 사용된 양 대신에 데스페리옥사민-B n-데칸술포네이트, 제제 II 19.8부 및 미글리올 812 99부를 사용하여 상기 실시예를 반복하였다. 얻어진 비경구적으로 주사 가능한 현탁액을 담즙 관 캐뉼레이션된 래트에서 철 배출에 대한 영향에 대하여 시험하였다. 비교 담즙 및 뇨 시료를 3시간 동안 수거한 후 래트 (수컷 피셔)에 현탁액 (591 ㎕/㎏, 데스페리옥사민 투여량 117 mg/kg에 상응함)을 피하 주사하였다. 이어서 담즙 시료를 3시간 간격으로 수거하고 이의 철 함량을 측정하였다. 현탁액이 주사된 래트에 대한 결과를 하기에 나타내었다 (3마리 동물에 대한 평균).
주사 후 시간 (시) 담즙 철 함량 (mg/kg)
0 11.0
3 86.9
6 111.8
9 105.1
12 96.1
15 92.7
18 88.2
21 86.2
24 92.0
27 76.7
30 67.0
33 52.7
36 35.5
39 16.1
42 9.6
45 8.4
48 7.2
〈실시예 24: 조성물 R〉
에어젯 분쇄기 (중간 입도 5 내지 10 ㎛)를 사용하여 데스페리옥사민-B n-데칸술포네이트, 제제 II를 분쇄한 후, 얻어진 물질을 오일 상 중에서 혼합하였다 (실시예 22 또는 23에서와 같은 비 및 성분). 균일 현탁액을 용기 (유리 바이알, 미리 충전된 주사기 또는 병 팩 용기)에 충전시키고 감마 또는 베타 조사 또는 열처리에 의해 멸균시켰다.
〈실시예 25: 햄스터 중 철 제거〉
참기름 2.0 ㎖, 에틸 올레에이트 2.0 ㎖, 소르비탄 트리올레에이트 75 ㎕ 및 폴리옥시에틸렌-4-라우릴 에테르 25 ㎕의 혼합물을 데스페리옥사민-B n-데칸술포네이트 1 g에 서서히 첨가하며, 교반 막자 및 막자사발로 분쇄하여 비경구적으로 주사 가능한 현탁액을 얻었다. 현탁액을59Fe 표지화 페리틴 100 ㎕의 정맥내 주사에 의한 철 부하된 골든 사이리언 햄스터 수컷 중에서 철 제거에 대한 효과에 대하여 시험하였다. 시험하에 현탁액을 피하내 주사에 의해 데스페리옥사민 투여량 150 μ몰/kg으로 페리틴 투여 1시간 후에 투여하였다. 뇨 및 배설물의59Fe 함량을 감마 카운터를 사용하여 24 및 48시간 후에 측정하였다. 현탁액이 주사된 햄스터 (평균 6마리) 및 철 킬레이트제를 수용하지 않은 대조 햄스터 (평균 5마리)에 대한 결과를 하기와 같이 나타내었다.
제거59Fe 투여량 백분율
주사된 햄스터 대조
뇨 24시간 0.74 0.026
배설물 24시간 7.09 1.14
뇨 48시간 0.052 0.037
배설물 48시간 2.59 1.00
〈실시예 26: 결정 변형체 A2
종자 결정을 제조하기 위하여 결정 변형체 B 및 결정 변형체 A1의 혼합물을 포함하는 데스페리옥사민-1-데칸술포네이트 84 g을 습윤제로서의 티노베틴 (라우릴 에테르 술페이트 및 에톡실화 노닐페놀의 혼합물) 미량 함유 증류수 820 ㎖에 첨가하였다. 형성된 현탁액을 수조에서 1시간 동안 80 ℃에서 교반시키며 등온으로 유지하였다. 이어서, 현탁액을 흡인 여과를 통해 가온인 동안 여과시켰다. 여과된 물질을 실온에서 건조시키며 질소 분위기 하에 통과시켰다. 얻어진 종자 결정을 화학 순도 및 형태학적 균일도에 대하여 시험하고, 결정 변형체 A2의 순수 형태가 존재하지 않는 경우 상기 방법을 반복하였다. 이에 따라 표제 화합물을 얻었다.
〈실시예 27: 결정 변형체 A2
데스페리옥사민-1-데칸술포네이트 결정 변형체 B 및 결정 변형체 A1(약간의 A11및 거의 같은 양의 2개의 형태 A12및 A13을 포함함)의 혼합물 145 ㎎을 습윤제로서의 티노베틴 미량 함유 증류수 1.2 ㎖ 중에서 현탁시켰다. 현탁액을 수조에서 2시간 동안 80 ℃에서 교반하며 등온으로 유지시켰다. 이어서 현탁액을 여전히 가온인 동안 흡인 필터를 통해 여과시켰다. 여과된 물질을 실온에서 건조시키며 잘소 분위기에 통과시켰다. 이에 따라 표제 화합물을 얻었다.
〈실시예 28: 결정 변형체 A2
데스페리옥사민 메탄 술포네이트 20.1 ㎏을 실온에서 물 중에서 용해시키고 50 ℃로 가열하였다. 소듐-1-데칸술포네이트 7.3 ㎏ 1부 (15 %)를 물 중에서 50 ℃에서 용해시키고 용액을 데스페리옥사민 메탄 술포네이트 용액에 한번에 첨가하였다. 용액을 A2결정으로 접종한 후 30분 동안 50 ℃에서 교반시키며 결정화를 개시하였다. 이어서, 소듐-1-데칸술포네이트 수용액 제2부 (85 %)를 3 내지 4시간에 걸쳐 여전히 가온인 현탁액에 계량 첨가하여 결정화를 완결하였다. 현탁액을 90분 동안 50 ℃에서 추가로 교반시킨 후 40 ℃로 서서히 냉각하였다. 생성물을 필터 건조기를 통해 여과 제거시키고 물로 세척하고 진공에서 건조하여 표제 화합물을 얻었다.
〈실시예 29: 결정 변형체 A2
데스페리옥사민 메탄 술포네이트 12.3 ㎏을 물 47.0 ㎏ 중에서 30 내지 40 ℃에서 용해시켰다. 용액을 멸균 여과시키고 여액을 결정화 케틀로 이동시켰다. 물 12.0 ㎏ 중 소듐-1-데칸술포네이트 0.7 ㎏의 멸균 용액을 45 내지 50 ℃에서 몇 분에 걸쳐 첨가하고 데스페리옥사민-1-데칸술포네이트, 결정 변형체 A20.08 ㎏을 첨가함으로써 결정화를 개시하였다. 30분 동안 50 ℃에서 교반시킨 후 물 64.0 ㎏ 중 소듐-1-데칸술포네이트 3.8 ㎏의 멸균 여과 용액을 3 내지 4시간에 걸쳐 약 50 내지 52 ℃에서 부드럽게 교반시키며 천천히 첨가하였다. 이어서 현탁액을 1 내지 2시간 동안 50 내지 52 ℃에서 방치하고 밤새 약 40 ℃로 후속적으로 냉각시켰다. 생성물을 멸균 조건하에 흡인에 의해 여과하고 물 54 ㎏으로 여러번 세척하고 감압하에 (〈 20 hPa) 50 ℃에서 24 내지 40시간 동안 건조시켰다. 이에 따라 표제 화합물을 얻었다.
〈실시예 30: 결정 변형체 A2
데스페리옥사민-1-데칸술포네이트 20.0 ㎏을 무수 에탄올 80.0 ㎏ 중에서 환류 온도 (ca. 78 ℃)에서 용해시키고 용액을 여과시켰다. 에탄올 린스 용액 8.0 ㎏으로 보충된 여액을 1 내지 2시간에 걸쳐 40 ℃로 냉각하며, 투명 용액을 ca. 75 ℃에서 약간의 결정질 데스페리옥사민-1-데칸술포네이트, 결정 변형체 A2로 접종하였다. 이에 따라 결정화를 개시하였다. 현탁액을 40 ℃에서 30분 동안 유지시킨 후 ca. 1시간에 걸쳐 0 ℃로 냉각하고 상기 온도에서 1 내지 2시간 동안 교반시켰다. 생성물을 흡인에 의해 여과 제거하고 에탄올 24.0 ㎏으로 여러번 세척하고 감압하에 (〈 20 hPa) 50 ℃에서 건조시켰다. 이에 따라 표제 화합물을 얻었다.
〈실시예 31: 결정 변형체 A2
데스페리옥사민-1-데칸술포네이트 20.0 ㎏을 무수 에탄올 80.0 ㎏ 중에서 환류 온도 (ca. 78 ℃)에서 용해시키고 용액을 멸균 여과시켰다. 에탄올 린스 용액 8.0 ㎏으로 보충된 여액을 약 2시간에 걸쳐 44 ℃로 단계별로 냉각하며, 투명 용액을 ca. 68 ℃에서 약간의 결정질 데스페리옥사민-1-데칸술포네이트, 결정 변형체 A2로 접종하였다. 이에 따라 결정화를 개시하였다. 현탁액을 44 ℃에서 30분 동안 유지시킨 후 약 1 내지 2시간에 걸쳐 0 ℃로 냉각하고 상기 온도에서 약 1시간 동안 추가로 교반시켰다. 생성물을 흡인에 의해 여과하고 에탄올로 여러번 세척하고 감압하에 (〈 20 hPa) 50 ℃에서 건조시켰다.

Claims (18)

  1. 비경구적으로 투여 가능한 오일에 현탁된 탄소 원자수 8 이상의 지방족 술폰산의 데스페리옥사민-B염의 입자를 포함하는 비경구적으로 주사 가능한 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 염은 n-옥탄술폰산 또는 n-데칸술폰산의 염인 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 염은 융점이 154 내지 158 ℃이고 X선 회절 패턴 중에서 하기 특성의 회절선 (각도 2θ ± 0.1。): 3.1。, 7.3。, 9.4。, 13.7。 및 23.7。를 갖는 결정형의 데스페리옥사민-B n-데칸술포네이트인 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염의 평균 입경은 5 내지 10 미크론인 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 오일은 하나 이상의 식물유 또는 식물유로부터 얻은 지방산의 에스테르를 포함하는 것인 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비경구적으로 투여 가능한 오일은 카프릴산 및 카프르산의 혼합물의 트리글리세리드를 포함하고, 카프르산에 대한 카프릴산의 중량비는 10:9 내지 13:6인 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 또한 계면활성제를 함유하는 것인 조성물.
  8. 데스페리옥사민-B염의 입자를 비경구적으로 투여 가능한 오일, 및 존재하는 경우 계면활성제와 혼합하는 것을 포함하는 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항 기재의 조성물의 제조 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항 기재의 조성물을 철-과부하 질병, 알루미늄 과부하, 알츠하이머 질병, 말라리아, 재관류 손상 또는 암 치료를 필요로 하는 온혈 포유 동물에게 비경구적으로 주사하는 것을 포함하는, 철-과부하 질병, 알루미늄 과부하, 알츠하이머 질병, 말라리아, 재관류 손상 또는 암의 치료 방법.
  10. 질소하에 가열 속도 10 ℃/분에서 시차 주사 열량계에 의한 융점은 154 내지 158 ℃이고, X선 패턴 중에서 하기 특성의 회절선 (각도 2θ ± 0.1。): 3.1。, 7.3。, 9.4。, 13.7。 및 23.7。를 갖는 것인, 하기 화학식 I의 데스페리옥사민-1-데칸술포네이트 (N-[5-{3-[(5-아미노펜틸)-히드록시카르바모일]-프로피온아미도}-펜틸]-3-[{5-(N-히드록시아세트아미도펜틸}-카르바모일]-프로피오노히드록삼산-1-데칸술포네이트)의 결정 변형체.
    〈화학식 I〉
  11. 제10항에 있어서, X선 패턴 중에서 하기 특성의 회절선 (각도 2θ ± 0.1。): 3.1。, 4.2。, 7.3。, 8.4。, 9.4。, 10.5。, 13.7。, 16.8。, 17.4。, 18.0。, 18.4。, 19.6。, 20.1。, 20.9。, 22.3。, 23.7。, 25.1。 및 25.6。를 갖는 것인 결정 변형체.
  12. 하나 이상의 공정 단계에서 극성 용매 중 알려지지 않거나 또는 구체화되지 않은 형태론적 조성물의 데스페리옥사민-1-데칸술포네이트의 현탁액을 승온에서 유지시키거나, 또는 하나 이상의 공정 단계에서 극성 용매 중 데스페리옥사민-1-데칸술포네이트의 농축 용액을 승온에서 제조한 후 1분 당 2 ℃ 이하의 냉각 속도로 결정화시키는 것을 특징으로 하는, 제10항 또는 제11항 기재의 결정 변형체의 제조 방법.
  13. 제12항에 있어서, 극성 용매는 저급 알콜, 물 또는 물과 저급 알콜의 혼합물이고, 승온은 실온 및 극성 용매의 비점 사이인 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 하나 이상의 종자 결정을 첨가하는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 극성 용매 중 데스페리옥사민 메탄 술포네이트의 용액을 제조하고, 목적하는 승온으로 가열한 후 동일 및(또는) 기타 극성 용매의 용액 중 1-데칸술폰산염의 몰당량 1부를 첨가하고, 하나 이상의 종자 결정을 첨가하고 결정화가 개시될 때까지 유지시킨 후 동일 및(또는) 기타 극성 용매의 용액 중 1-데칸술폰산염 몰당량의 나머지를 천천히 첨가한 후 목적하는 승온에서 유지시키거나; 또는 극성 용매 중 데스페리옥사민-1-데칸술포네이트 고온 포화 용액을 승온에서 제조한 다음 하나 이상의 종자 결정을 첨가한 후에 1 ℃/분 이하의 속도로 보다 낮은 승온으로 냉각하며 결정화를 유발하고 결정 현탁액을 상기 저온에서 유지시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 활성 성분으로서 제12항 또는 제13항 기재의 데스페리옥사민-1-데칸술포네이트의 결정 변형체 A2및 제약적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약 제제.
  17. 제12항 또는 제13항 기재의 데스페리옥사민-1-데칸술포네이트 결정 변형체 A2의 철-과부하 질병, 알루미늄 과부하, 알츠하이머 질병, 말라리아, 재관류 손상 및 암을 포함하는 군으로부터 선택되는 질병 치료용 제약 제제의 제조를 위한 용도.
  18. 철-과부하 질병, 알루미늄 과부하, 알츠하이머 질병, 말라리아, 재관류 손상 및 암 치료를 필요로 하는 환자에게 상기 질병 치료에 제약학적으로 유효한 투여량의 제12항 또는 제13항 기재의 데스페리옥사민-1-데칸술포네이트 결정 변형체 A2를 투여하는 것을 포함하는, 철-과부하 질병, 알루미늄 과부하, 알츠하이머 질병, 말라리아, 재관류 손상 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병의 치료 방법.
KR1019997005104A 1996-12-10 1997-12-08 데스페리옥사민의 제제 및 다형 형태, 및 이의 제조 방법 KR20000069376A (ko)

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