KR880002087B1

KR880002087B1 - 항균성 나프티리딘 또는 퀴놀린 화합물의 염 및 그의 제조방법

Info

Publication number: KR880002087B1
Application number: KR8202588A
Authority: KR
Inventors: 프레드릭 미치 토마스
Original assignee: 토마스 디.몰리테르노; 워너-람버트 콤파니
Priority date: 1981-06-11
Filing date: 1982-06-10
Publication date: 1988-10-15
Also published as: PH19091A; NO157739C; IL66027A; FI822066A0; ES8304117A1; NO157739B; NO821931L; KR840000544A; CA1191842A; EP0067666B1; EP0067666A1; DK261582A; IE821390L; SU1192624A3; IL66027A0; ES512969A0; AU551596B2; IE53259B1; DD202561A5; HU188181B

Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]

항균성 나프티리딘 또는 퀴놀린 화합물의 염 및 그의 제조방법

[발명의 상세한 설명]

이 출원은 1981년 1월 11일자의 제272,601호 출원의 부분계속 출원이다.

일반적으로, 약물은 경구투여 방식으로 인체에 투여하는 것이 가장 편리하다. 그러므로, 안정한 경구 복용 형태 즉 정제, 캡술 및 내복액등이 가장 흔하게 생산된다. 이런 형태의 경구 복용제에서 함유된 활성 성분의 용해도는 일반적으로 문제되지 않는다. 왜냐하면 복용된 물질이 소화관내에서 장시간 지체하면서 일반적인 소화과정에 의해 흡수가 용이하게 되기 때문이다. 물론 상당히 불용성인 물질은 경구투여시 천천히 흡수되어 복용된 일부가 배설되어 버릴수도 있어서 요구되는 충분한 치료효과를 제공하지 못할 수도 있다. 효과적인 경구복용형태를 제조하기 위해 물질의 용해성을 개선하는 방법이 강구되어야 한다. 그 분야에서 공지된 한 방법은 약물의 가용성 염을 제조하는 것이다.

많은 예에서 경구투여는 그다지 좋지 않으며 바람지하지 못하다. 예를들어 인체의 세균성 전염병을 치료할때 비경구 투여가 보통 바람직하거나 실제 필요하기도 하다.

그러므로 특정 항생제의 높은 혈중농도를 빨리 획득하기 위하여 종종 정맥주사로 투여한다. 장시간에 걸쳐 특정한 혈중농도를 유지하기 위해 느리게 정맥주사할 수 있다. 소아 또는 허약한 환자 또는 의식이 없는 환자를 치료할때에 역시 근육 혹은 정맥주사할 수 있다.

안정한 주사투여 형태 또는 사용전에 금방 주사 투여형태로의 구성이 가능한 안정한 투여형태의 제조에 필요한 활성성분의 특정은 동일한 활성성분을 함유하는 경구 투여형태에 요구되는 것과는 차이가 있다. 그러므로 주사형태로의 제조를 위해 활성성분은 최소한 아래의 특정을 가진 유도체 (예 : 염)를 스스로가 갖거나 그것으로 전환될 수 있어야 한다.

a) 피와 근육조직과 모순되지 않는, 세포에 해가 럴는 pH에서의 높은 수용해성.

b) 상온 및 공기의 존재내에서 용액으로의 안정성.

C) 비교적 비독성인, 제약규정에 어긋나지 않는 작용제(예:산 또는 염기)와 함께 유도되어질 수 있을것.

d) 이 유포체가 비교적 저렴한 가격일 것.

e) 이 유도물이 용이하게 형성되어져야 하고 안정한 형태로 동결 건조할 수 있을 것.

f) 이 유도물은 편리한 투여를 위해 표준 주사용액과 모순되지 않으며 그것에 충분히 용해되는 것이어야 한다. 최근, 두개의 신규 항생제가 보고되었다. 즉, 1-에틸-6-플루오루-1,4-디하이드로-4-옥소(oxo)-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린 카르복실산(A)의 항세균성이 Antimicrobial Agents and Chemtherapy 17(1980) 103-108, Antimicrobial Agent and chemtherapy 19(1981) 188-189 : ( ; 참조)에 보고되어 있다. 1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소(oxo)-7-(1-피페라지닐)-1,8-나프티리딘-3-카르복실산(B)의 항세균성이 Current chemotherapy and Infectious Disease, Proceedings of chemotherapy and Internationat congress of chemotherapy and the 19th Interscience conference on antimicrobial agents and Chemotherapy Vol.1 Amer Soc for Microbiology 1980, washington, D.C page 451, (; 참조)에 보고되어 있다.

화합물 A가 미국특허 제4,146,719호에 기술되어 있다. 이 화합물은 양쪽성이며 물에 높은 정도의 용해성을 갖지 않는다. 이 특허에서는 염화수소염의 제조만을 발표하고 있다. 여기 이후에 논한 이유로인해 여러 가지 염기 또는 산으로부터 제조한 화합물 A의 많은 다른 염을 포함하여 이 염은, 화합물 A를 함유하는 주사 투여형태를 제조하는 데는 부적당하다. 따라서 유용한 주사 투여 형태로 제조하기 위해 위에 서술한 특정을 갖는 화합물 A의 유도체를 제공하는 것은 유익한 일이다.

염화수소물로서의 화합물 B가 영국특허 출원 제2,035,698호의 실시예 1에서 제조된다. 투여형태는 묘사 되어 있지 않다.

화합물 B는 또한 유럽 특허 출원 제9425에 묘사되어 있다. 화합물 B는 양쪽성이고 물에 대한 높은 용해성을 갖고 있지 않다. 이 특허에서는 그 중에서도 화합물 B의 염이 "여러가지 무기 및 유기산으로부터 제조될 수 있다. 적당한 산의 예로는 염산, 초산, 유산, 호박산, 락토비온산, 메탄 설폰산, 특히 바람직한 염은 염산염 또는 메탄설폰산염다"이 특허는 또한 옥살산이 염을 제조하는데 쓰여질 수 있음을 언급하고 있다. 아래에 논의된 이유에 의해 여러가지 산과 염기로부터 제조되는 많은 다른 염 및 위의 염은 화합물 B를 함유하는 유용한 주사 형태를 제조하는데 부적당하다.

화합물 B의 사용을 묘사함에 있어, 유럽특허 출원번호 제9425호는 다음과 같이 언급하고 있다.

"본 발명의 화합물은 의약품으로 사용될 수 있다. 예를들어 이들은 경구 또는 국부투여에 적당한, 유기 혹은 무기의 제약에 허용되는 고채 또는 액체 보조약과 함께 혼합형태로 함유하는 제조형일 수 있다"

"조제는 가루약, 과립, 정제, 연고, 좌약크림, 캡슐, 등으로 할수 있다".

더욱이 이 특허에는 모든 생체내 시험방법이 보고되어 있는데, 예를들어 실시예 B에서 G까지는 경구투여를 이용하고 있다. 복용형태의 제조실시예, 실시예 H와 J는 오직 경구투여 형태에 대한 것이다 ; 각각 캡슐과 정제.

이 발명자들은 유용한 주사투여형태는 화합물 B로부터 손쉽게 제조될수 없음을 인식하고 있음이 확실하다. 왜냐하면 이렇게 중요한 복용형태의 제조 및 이용에 대한 설명이 없으며, 그것의 출원을 고려하고 있지 않기 때문이다.

그러므로 유용한 주사투여형태를 제조하기 위해 기술된 특성을 갖는 화합물 B의 유도체를 제공하는 것은 유익한 일이다.

총괄적인 화합물의 제조로서 특허받기를 원하는 본 발명은 아래의 구조식 C를 갖는 화합물에 대한 것이다.

식중, [X는 N 또는 CH이고, Z는 갈락튜론산, 이스파라긴산, 글루콘산 또는 글루타민산이다.]

본 발명에 제조되는 첫번째 종속화합물은 아래의 구조식 D를 가진 화합물이다.

식중, [Z는 갈락튜론산, 아스파라긴산, 글루콘산 또는 글루카민산이다.]

본 발명에 제조되는 두번째 종속 화합물은 아래의 구조식 E를 가진 화합물이다.

식중, [Z는 갈락튜론산, 아스파라긴산, 글루콘산 또는 글루타민산이다.]

본 발명에서 제조되는 첫번째 화합물은 1-에틸-6-플루오로-1-4-디하이드로-4-옥소(oxo)-7-(l-피페라지닐)-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 아스파테이 트이다.

본 발명에서 제조되는 두번째 화합물은 1-에틸-6-플루오로-1-4-디하이드로-4-옥소(oxo)-7-(1-피페라지닐)-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 아스파테이트이다.

본 발명에서 제조되는 세번째의 특정 화합물은 1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소(oxo)-7-(l-피페라지닐)-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 글루코레이트이다.

본 발명에서 제조되는 네번째 특정 화합물은 1-에틸-6-플루오로-1-4-디하이드로-4-옥소(oxo)-7-(1-피페라지인)-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 글루타메이트이다.

본 발명에서 제조되는 다섯번째 특정 화합물은 1-에틸-6-플루오로-1-4-디하이드로-4-옥소-7-(l-피페라지닐)-3-퀴놀린 카르복실산 아스페테이트이다.

본 발명에서 제조되는 여섯번째의 특정 화합물은 1-에틸-6-플루오로-1-4-하이드로-4-옥소-7-(l-피페라지닐)-3-퀴놀린 카르복실산 글루코네이트이다.

본 발명에서 제조되는 여덟번째 특정 화합물은 1-에틸-6-플루오로-1-4-디하이드로-4-옥소(oxo)-7-(l-피페라지닐)-3-퀴놀린 카르복실산 글루타메이트이다.

본 발명에서 제조되는 총괄적인 제약조성물은 아래의 구조식 C를 갖는 화합물로 구성된 항세균성 제약 조성물인데, 제약에 허용되는 담체와 조합하여 제조된다.

식중, [X는 N 또는 CH Z는 갈락튜론산, 아스파라긴산, 글루콘산 또는 글루타민산]

본 발명에서 제조되는 첫번째 종속 화합물은 아래의 구조식 D를 갖는 화합물로 이루어진 제약에 허용 되는 담체와 조합한 항세균성 제약조성물로 구성된다.

식중, [Z은 갈락튜론산, 아스파라긴산, 글루콘산 또는 글루타민산이다.]

본 발명에서 제조되는 두번째 종속 화합물은 아래의 구조식 E를 갖는 화합물로 이루어진, 제약에 허용되는 담체와 조합한 항세균성 제약 조성물로 구성된다.

식중, [Z은 갈락튜론산, 아스파라긴산, 글루콘산 글루카민산이다.]

본 발명에서 제조되는 세번째 종속화합물은 아래의 구조식 C를 갖는 화합물로 이루어진 제약에 허용되는 담체와 조합한 주사용 항세균성 제약 조성물로 구성된다.

식중, [X는N 또는 CH Z는 칼락튜론산, 아스파라긴산, 글루콘산 또는 글루카민산이다.]

박테리아성 전염병으로 고통받는 포유동물을 아래의 구조식 C를 가진 화합물로 위의 포유동물에 유효량 투여하여 치료하는 방법 또는 본 발명에 속한다.

식중, [X는N 또는 CH Z는 칼락튜론산, 아스파라긴산, 글루콘산 또는 글루타민산이다.]

박테리아성 전염병으로 고통받는 포유동물에 아래의 구조식 C를 가진 화합물을 제약에 허용되는 담체와 조합한 제약적 조성물을 유효량 투여하여 치료 하는 방법 또한 본 발명에 속한다.

박테리아성 전염병으로 고통받는 포유동물을 아래의 구조식 C를 가진 화합물을 제약에 허용되는 주사 투여용 담체와 조합한 제약적 조성물을 유효량 비경구 투여하여 치료하는 방법 또한 본 발명에 속한다.

특허 받고자 하는 본 발명의 화학적인 방법은 아래의 구조식을 가진 화합물을 이미 언급한 일반식 Z의 산과 반응시키는 것으로 구성된;

식중, X는 N 또는 CH이다.

아래의 구조식 C를 가진 화합물을 제조하는 방법이다.

식중, [X는 N 또는 CH Z는 갈락튜론산, 아스파라긴산, 글루콘산 또는 글구카민산]

[바람직한 물질의 실시예]

화합물 A, 1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린 카르복실산은 미합중국 특허 제4,146,719호에 기술된 방법으로나 그곳에 기술된 방법에서 명백하게 알 수 있는 변형된 방법에 의해 제조될 수 있다.

화합물 B, 1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐) -1,8-나프티리딘-3-카르복실 산은 유럽 특허 출원 제9425호에 서의 방법이나 그것에 의해 명백히 알수 있는 변형된 방법에 의해 제조될 수 있다.

화합을 A와 B는 공지방법으로 유기 또는 무기산으로 처리하여 이 물질들의 상응하는 산부가염으로 전환시킬 수 있다. 이리하여 화합물 A와 B를 동일한 또는 상이한 용매내에서, 요구되는 산의 용액 또는 현탁액과 용액이나 현탁액 상태로 처리할 수 있다. 적당한 용매나 용매 혼합물의 채택은 공지 기술범위내에서 가능하며 본 발명에서는 물을 용매로 채택하였다. 물에서 염을 제조할때, 물에 현탁시킨 화합물 A 또는B를 물에 녹는 또는 현탁되는 채택한 산과 함께 잘 젓는다. 이 혼합물을 잠깐 가온하여 산을 녹이고 염이 형성되도록 한다. 예를들어 현탁액을 약 60℃까지 가온할 수 있으며, 그런뒤 교반하면서 상온으로 돌아가도 방치한다. 글루콘산염을 제조할때는 글루콘산 델타락톤을 사용하여 그것으로부터 글루콘산이 형성되도록 하는 것이 특히 편리함이 알려져 있다.

그러므로 글루콘산 델타락톤을 화합물 A 또는 B의 현탁액(용매 : 물)에 가하고 상온에서 약 20시간 동안 교반하여 방치한다. 이 혼합물을 60℃까지 잠깐 가열하면 염형성을 완결짓는데 필요한 시간을 약 3시간 정도로 단축할 수 있다. 염형성이 가능한한에서 이 공정을 수정하는 것은 당해 기술의 조작기교에 따른다.

화합물 A와 B를 대략 동일당량의 염형성시약과 혼합한다.원할경우에는 과잉의 염형성 시약이 사용될 수도 있다. 염은 표준적인 방법으로 수득할 수 있다. 예를들어 동결건조하여 얻는다. 그런뒤 원할 경우 이 염을 재결정에 의해 정제한다.

본 명세서에서 쓰이는 다음의 용어, "갈락튜론산""갈락튜론산염","아스파라긴산","글루타민산염","글루콘산","글루콘산염", 그리고 '글루콘산 델타락톤"등은 시약들 각각의 이성체와 그들의 혼합물을 포함하는 것으로 쓰여진다. 그러므로 예를들어 본 발명은 염형성 시약의 D형, L형 그리고 DL 혼합물의 사용을 모두 포함한다. 바람직한 형태는 자연적으로 생성되는(아미노산에 대한 D형과 글루콘산에 대한 L형, 글루콘산 델타락톤과 갈락튜론산)이다. 본 발명의 화합물은 수화형태를 포함하며, 용해 또는 비용해 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로 물, 에탄올 및 그의 유사한 용매등의 제약에 허용되는 용매에 용해된 형태는 본 발명의 목적을 위해 비용해된 형태와는 같은 당량으로 한다.

본 발명의 목적을 위해, 화합물 A와 B의 바람직한 염은 제약에 허용되는 염이다. 즉, 갈락튜론산염, 아스파라긴산염, 글루타민산염 그리고 글루콘산염이다. 글루콘산염은 가장 바람직한 염이다 특히 D-글루콘산 델타락톤을 써서 D-글루콘산을 발생시키므로서 염을 제조하는 경우에 바람직하다.

화합물 A와 B로부터 제조되는 많은 제약용 산 부가염 또는 염기 부가염을 연구할때, 위의 바람직한 염들 특히, 글루콘산 염은 화합물 A와 B를 함유한 유용한 주사 투여형태를 제조하는데 필요한 특성을 소유하고 있음을 확인할 수 있다. 화합물 A와 B로부터 비경구 투여형태를 제조할 목적의 이들 특정염들의 유용성은 놀라운 것이며, 공지기술에 의해 예기되어질 수 없었던 것이다. 이 분야에 익숙한 사람이, 화합물 A와 B를 함유한 유용한 주사 투여형태가 공지기술에 발표된 산부가염으로 부터 제조될 수 있을 것으로 추측할 수도 있다. 놀랍게도 그것은 잘못된 생각이며 지금의 경우처럼 화합물 A와 B 모두로부터 주사투여형태를 제조하기 위해서 일반적인 염화수소염의 사용이 불가능한 것은 놀라운 사실이다.

다음의 표 1은 화합물 A와 B로부터 제조되는 제약에 허용되는 염의 대부분이 이들 화합물을 함유하는 유용한 주사투여 형태를 제조하기 위해서 이용될 수 없음을 나타내는 용해도 및 pH데이터를 편집한 것이다.

[표 Ⅰ]

용해도 적격 검사 데이터^*

미국특허 제4,146,719에서 제조된 염.

1 유럽특허출원 제9425호에 발표된 염.

유럽특허 출원 제9425호에서 제조된 염.

염을 제조하는데 사용된 공업용 글루콘산 용액.

표 1의 데이터는 다음의 공정에 의해 얻어졌다.

[용해도 적격검사]

선택된 농도로 계산된 양의 A 또는 B를 평량하여 둥근 플라스크에 넣는다. 같은 몰량의 결합용산, 아미노산 또는 열을 용액으로 또는 건조상태로 넣는다. 탈이온화한 물을 기하여 그 부피를 미리 선택된 농도로 만든다. 모든 플라스크를 15분동안 초음파 진동시켜 상온에서 30분동안 방치한뒤 미세한 프릿-트(frif)를 소결한 글라스 깔때기로 여과한다. 여액의 pH를 측정한 후 농도를 uv 분광분석하기 위해 적당히 희석하여 0.1N HCI로 만들었다. 원래의 여액을 10배로 희석하여 표준 I .V용액으로 만들었다. 이 희석물에 침전이 나타나는지 관찰한다(이 희석시험의 결과를 표III과 Ⅳ intra에 기재하였다).

이 용해도 시험에서는 처음부터 화합물 A또는 B를 약25mg/ml의 최종농도로 함유하는 용액을 제조하로록 실험을 수행한다. 이 농도를 제공하기에 충분한 물질을 용해시키지 않는 위의 산 또는 염기는 유용한 것으로 여겨기지 않는다. 유용하다고 판단되는 산 또는 염기를 치소 150mg/ml의 화합물 A 또는 B를 함유하는 용액을 제조하는데에 이용한다. 덧붙여서 pH가 약 4에서 8사이의 이것의 더욱 진한 용액은 위의 적격검사를 무난히 통과할 것으로 고려된다.

화합물 A와 B로부터 제조된 염들은 예측할 수 없는 특성을 갖고 있음이 표 1 에 기재된 결과로부터 고려하여 보면 명백하다. 이러한 특성은 유용한 주사투여 형태를 제조하기 위하여 필요한, 앞에서 언급한 요구조건 9(a-f)의 관점에서 고려된다. 화합물 A의 염화수소화물은 적절한 용해도를 갖지만 pH 값은 적당치 못하다. 반면에, 화합물 B의 염화수소화물은 용해도도 적절치 못할 뿐아니라 pH값도 유용치 못하다. 화합물 A와 B 모두의 메탄 설포네이트 및 이소티오네이트는 뛰어난 용해성 갖고 있으나 pH에 근거하여서는 만족스럽지 못하다. 화합물 A와 B 모두의 아세테이트염은 유용한 것으로 나타났다. 그러나 그것들은 성공적으로 동결건조되어 질수 없으며 그러므로 이용성에 제한을 받는다. 표 1 에서의 데이터로부터 유산염이 유용함을 알 수 있다. 그러나 유산은 현재 가능한 공업용 형태로 만족할 정도가 얻어지지 못하고 있어 유용성이 없다. 콜린(Choline)과 나트륨염은 그들 각 용액의 pH에 근거하여 제외된다.

따라서, 유용한 염으로는 갈락튜론산염, 아스파라긴산염, 글루타민산염 그리고 글루콘산염들이다.

표II는 표 I의 결과를 더 확실하게 하지만 동결조건한 선택된 결정성염의 이용에 초점을 맞추고 있다.

[표 II]

동결건조 및 결정성 고체의 용해도

[표 III]

표준Ⅳ 용액으로 화합물 A의 용해형태를 10× 희석한 결과

종액 1 0.9% NaCI

용액 2 5% 텍스트로즈

용액 3 5% 텍스트로즈 +0.9% NaCl

용액 4 Lactated Ringer 용액

a 염의 제조에 이용되는 공업용 글루콘산용액

[표 Ⅳ]

표준 Ⅳ 용액으로 화합물 B의 용액형태를 10× 희석한 결과

[표 Ⅳ]

용액 1 0.9% NaCl

용액 2 5% 텍스트로즈

용액 3 5%텍스트로즈 +0.9% NaCl

용액 4 Lactated Ringer 용액

a 염의 제조에 이용되는 공업용 글루콘산용액

본 발명의 화합물은 Staphylococcus, Streptococus, Haemophilus, Neisseria. Clostridium, Enter-obacter, Escherechia, Klebsiella, Proteus, Proividencia, Pseudomonas 및 Serratia부류의 유기체가 일으키는 질병을 치료하는데 유용하다.

본 발명의 염은 각 환자들에게 필요한 그리고 견딜 수 있는 복용량으로 경구적으로 투여할 수도 있지만, 비경구투여하는 것이 더욱 바람직하다. 많은 주사 경로중에서 정액주사하는 것이 바람직하다. 보통의 포유동물에 대한 투여량은 70kg인체에 1일 약 70mg에 21g(1일, 1kg 중량당 1 내지 300kg)범위이고, 1일 210mg에서 6.3g(1일 1kg 중량당 3 내지 90mg)이면 적당한데 임의로 적당히 나누어서 복용한다.

다음의 표는 표준공정으로 시험했을때 실험적으로나 생체에서 항박테리아 작용을 갖고 있음을 나타낸다.

[표 Ⅴ]

화합물 A와 그의 염들이 항박테리아 활성^a의 비교

화합물의 A의 함량의 근거

[표 Ⅵ]

화합물 B와 그의 염들이 항박테리아 활성의 비교

a 화합물 B의 함량에 근거

[표 Ⅶ]

에민한 생쥐의 보호시험 a에서 피하(SC)주사에 의한 화합물과 그의 글루콘산염의 항박테리아 활성의 비교

a 단일복용량의 약제를 투여

[표 Ⅷ]

에민한 생쥐의 보호시험 a에서 경구(PO)복용에 의한 화합물 A와 그의 글루콘산염의 항박테리아 활성의 비교

a 단일복용량의 약제를 투여

[표 Ⅸ]

에민한 생쥐의 보호시험 a에서 피하(SC)주사에 의해 화합물 B와 염들의 항박테리아 활성의 비교

a 단일복용량의 약제를 투여

[표 Ⅹ]

에민한 생쥐의 보호시험 a에서 경구(PO)복용에 의한 화합물 B와 그의 글루콘산염의 항박테리아 활성의 비교

a 단일복용량의 약제를 투여

본 발명의 염이 경구투여시 갖는 유용성은 다음의 실험으로 좀더 자세히 설명한다.

두 방식 동시 시험으로, 4마리 비글 견에 화합물 B과 화합물 D를 딱딱한 젤라틴 캡슐속에 글루타민산염 으로서 25mg/ks을(근원 화합물이 같은 당량)단일 복용량으로 투여하였다. 양의 혈중농도를 한천판 확산에 의한 미생물학적 분석에 의해 측정하였다.

혈중농도 데이터의 통계적인 분석에 근거하여 화합물 B와 화합물 D의 글루타민산염 사이에 최고 혈중농도 라든가 약물 반감기의 특별한 차이가 없었다. 이것은 경구투여에 대한 본 발명의 염이 지니는 유용성을 나타낸 것이 다.

본 발명의 제약조성물을 제약용 담체와 복용단위형태로 일반식 C의 화합물을(활성성분으로)제제화할 수 있다 경구투여 단위의 예로는 정제, 캡슐, 환약, 그외에 분말, 수성 또는 비수성 내복액 및 현탁액 그리고 좌약등이 있다.

주사투여액은 하나 또는 여러개의 복용단위로 포장하여 사용하는 것이 적당하다. 본 발명의 목적을 위해 주사 투여형태는 사용전에 액체로 재구성할 수 있는 미리 정량된 건조한 화합물(구조식 C)로 구성될 수 있다. 건조한 물질은 용액의 동결건조에 의해 제조하거나 재결정시킨 물질일 수도 있다.

이런 종류의 복용형태는 완충액, 중화염, 설탕, 산, 그외 다른 것들을 임의로 포함시킬 수도 있다. 실제로 동결건조된 혹은 결정성의 물질로 구성된 주사 투여형태는 제약에 허용되는 액체 예컨대 완충제, 방부제, 생성된 용액을 등장성(isotonic)으로 만들기 위한 물질 또는 그외에 이 분야에 알려진 물질을 첨가한 물에 녹여서 사용한다. 이러한 모든 물질은 본 발명의 화합물에 모순되는 것이어서는 안된다. 위와 같이 재구성하여 제조된 용액은 직접 주사용으로 사용할 수도 있고, 또는 느리게 투여하기 위해 Ⅳ용액과 같은 용액에 가하여 혼화시킬 수도 있다.

제약용 희석제를 포함하여 경구투여를 위한 적당한 제약용 담체의 예로는 락토즈와 사카로즈같은 설탕 ; 콘스타치와 포레이토스타치 같은 전분 ; 니트륨 카르복시메틸 셀룰로즈, 에틸셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 그러고 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트등의 셀룰로오즈 유도체 ; 젤라틴 ; 탈크(talc) ; 스테아린산 ; 마그네슘 스테아린산염, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 물등이다. 본 발명의 경구용 조성물은 다른 조성물 역시 포함할 수 있는데 예를들어 농화제(濃化劑), 착색제, 감미제(甘味劑)등을 넣을 수 있다. 이런 물질을 사용할 경우 비교적 적온량을 쓰는 것이 보통이다.

주사용 담체는 글루코즈, 등장성 식염수 및 완충액등이 해당된다: 그의 비경구용 제약 제제화에 정상적으로 쓰이는 다른 물질들도 가능하다.

좌약은 글리세린, 코코아 버터등을 담체로 쓸 수 있다. 좌약은 바람직한 담체를 녹인뒤 활성성분을 가하고, 완전히 섞은후 녹은 혼합물을 적당히 주형에 부어 형상화된 것을 냉각하여 제조하는 것이 일반적이다.

조성물은 원할경우, 다른 치료제 또는 함유할 수 있다. 이 조성물에서 활성성분의 백분율은 넓은 범위내 에서 변할 수 있지만 실제 목적에 맞게 고체 조성에서 최하 10%의 농도로 있는 것이 적당하며 주로 액체 조성으로 차하 2%인 것이 좋다. 가장 만족스러운 조성은 활성성분이 높은 비율로 들어있는 것이다. 본 발명의 화합물은 그 조성이 복용단위당 활성성분을 50mg 내지 5g 함유하는 것이 바람직하다. 그리하여 하룻 동안 복용하고자하는 총 활성성분의 양이 복용단위의 적당한 갯수에 의해 결정될 수 있게 한다.

본 발명을 아래 실시예에서 예중한다.

[실시예 1]

1-에틸-6-플루오로-1,4-다이하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-1,8-나프티리딘-3-카르복실산-L-아스파라긴산염

199mg(1.5m mol)의 ; L-아스파라긴산 480mg(1.5m mol)의 1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-1,8-나프티리딘-3-카르복실산과 10m1의 물을 60℃로 데웠다. 그 용액을 동결건조하여 730mg의 고체를 얻었다 이 고체 600mg을 2ml의 물과 4ml의 순수한 에탄올로 재결정하였다. 결정을 여과해 내고, 순수한 에탄올로 세척하여 건조시켜서 310mg의 생성물을 얻었다 : mp214-2l5℃(분해),

-4.3°(C₂, H₂O), 분석에 의해 시료는 단위몰 화합물에 0.8몰의 물이 함유된 것으로 나타났다.

[실시예 2]

1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-1,8-나프티리딘-3-카르복실산-L-글루타민산염

220mg(1.5m mol)의 L-글루타민산, 480mg(1.5m mol)의 1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-1,8-나프티리딘-3-카르복실산과 10ml의 물을 60℃로 데운다. 그렇게한 용액을 동결건조 하여 690mg의 고체를 얻었다. 이 고체 620mg을 2ml의 물과 6ml의 순수한 에탄올 용액으로부터 결정시켰다.결정을 여과하고 순수한 에탄을 세척하였다. 이것을 건조하여 484mg의 생성물을 얻었다 : mp 196-200℃

-0.9(C₁, H₂O) .

분석에 의해 이 시료는 단위몰의 화합물에 0.6mol의 물을 함유하고 있는 것으로 나타났다.

[실시에 3]

1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카르복실산-L-아스파라긴산염

1.28g(4m mol)의 1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카르복실산, 532mg(4m mol)의 L-아스파라긴산과 30m1의 물을 40-5O℃에서 20분동안 교반하고 상온에서 2.5시간 교반한다. 용액을 여과에 의해 정화하고 여액은 동결건조하여 1.77g의 고체를 얻었다. 이 물질을 6ml의 물과 20m1의 에탄올로 부터 결정시켰다. 이 결정을 여과하고 순수한 에탄올과 에테르로 세척하였다. 이것을 건조하여 1.11g의 생성물을 얻었다 : mp 208℃(분해).

-5.1°(C₂, H₂O), 분석에 의해 시료는 단위몰의 화합물에 0.8mol의 몰이 함유된 것으로 나타났다.

[실시예 4]

1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-귀놀린카르복실산 L-글루타민산염

1.28g(4m mol)의 1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카르복실산, 588mg(4m mol)의 L-글루타민산과 50m1의 몰을 혼합하여 증기욕에서 가온하였다. 그렇게 한 용액을 여과에 의해 정화하였다. 여액은 동결건조하여 1.81g의 고체를 얻었다. 이 물질을 6ml의 물과 45m1의 순수한 에탄올 로부터 결정시켰다. 결정을 여과하고 순수한 에탄올과 에테르로 세척하였다. 이것을 건조하여 1.39g의 생성물을 얻었다. mp184-185℃(분해),

+1.3°(C₂, H₂O). 분석에 의해 시료가 단위몰 화합물에 0.25몰의 물과 0.1몰의 에탄올이 함유하고 있는 것으로 나타났다.

[실시예 5]

1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카르복실-D-갈락튜론산

1.28g(4m mol)의 1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카르복실산, 817mg(4m mol)의 D-갈락튜론산 수화물과 30의 물을 혼합하여 상온에서 1.5시간 교반한다. 용액을 여과에 의해 정화하고 여액을 동결건조하여 1.98g의 고체를 얻었다. 이 물질을 7.5ml의 물과 14m1의 순수한 에탄올로 결정시컸다. 결정을 여과하고, 순수한 에탄올과 에테르로 세척하여 건조하여서 1.36g의 생성물을 얻었다 : mp 142℃(분해),

+8.4°(C₂, H₂O). 분석에 의해 시료는 이 화합물 단위몰당 0.2몰의 애탄올과 0.15몰의 물을 함유하고 있는 것으로 나타났다.

[실시예 6]

1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-1,8-나프티리딘-3-카프복실산 D-글루콘산염

1.39g(4m mol)의 1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 세스퀴하이드레이트(Sesguihydrate), 712mg(4m mol)의 D-글루콘산 δ-락톤과 30m1의 물을 현탁시켜 2시간 동안 상온에서 잘 교반한다.

이 현탁액을 55-60℃로 짧게 가온한 뒤 상온에서 1시간 교반을 계속한다. 불용성인 부분을 여과에 의해 제거한다. 여액은 동결건조시킨다. 고체를 4ml물과 24m1의 순수한 에탄올로 결정시킨다.

결정을 여과해 내고 순수한 에탄올과 에테르로 세척한 뒤 건조시켜 1.08g의 생성물을 얻었다: mp165-167℃(분해),

+48°(C₂, H₂O). 분석에 의해 시료는 단위몰 화합물에 0.7몰의 물을 함유하는 것으로 나타났다.

[방법 B]

2.78g(8m mol)의 1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소(oxo)-7-(1-피페라지닐)-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 세스퀴하이드레이트, 1.21m1(2.8m mol)의 2.34N 공업용 D-글루콘산 용액과 60m1의 물을 현탁시켜 상온에서 교반한다. 12시간후 2.7ml(6.3m mol)의 공업용 D-글루콘산의 수용액을 추가적으로 가하면 5분내에 노란색의 용액으로 된다.

용액을 여과에 의해 정화하고 여액으로 동결건조한다. 고체를 약 10m1의 물과 40m1의 순수한 에탄올로 결정하였다. 결정을 4시간동안 상온에서 교반하고 여과한뒤 순수한 에탄올과 에테르로 세척하였다. 건조시켜 3.97g의 생성물을 얻었다 : mP 164-l65℃(분해) :

+4.9°(C₂, H₂O). 분석에 의해 시료는 단위몰의 화합물에 약 1몰의 물이 함유된 것으로 나타났다.

[실시예 7]

1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-퍼페라지닐)-3-퀴놀카르복실산 D-글루콘산염

[방법 A]

2.7g(8m mol)의 1-에틴-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(피페라지닐)-3-퀴놀린-카르복실산 모노하이드레이트, 1.43g(8m mo1)의 D-글루콘산 δ -락톤과 60m1의 물을 현탁시켜 상온에서 19.5시간동안 교반한다. 용액을 여과에 의해 정화하고, 여액을 동결건조시킨다. 고체를 약 10m1의 물과 50m1의 순수한 에탄올로 부터 결정시켰다. 이 결정을 건조시켜, 3.56g의 생성물을 얻었다: mp171-172℃(분해),

+5.1°(C₂,H₂O). 분석에 의해 시료는 단위몰당 0.1몰의 물을 함유하고 있으며 약간 흡습성이 있는 것으로 나타났다.

[방법 B]

0.98g(2.9m mol)의 1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린 카르복실산 모노하이드레이트, 2.48m1(2.9m mol)의 1.17N-글루콘산 수용액(공업용 용액을 희석하여 만듬)과 20ml의 물을 현탁시켜 2시간동안 상온에서 교반한다. 노란색 액을 여과하여 정화시키고 여액을 동결 건조한다.고체를 약 4ml의 물과 17m1의 순수한 에탄올 용액으로부터 결정시킨다. 이 결정을 여과하고 순수한 에탄올과 에테르로 세척하여 건조시켜서 1.35g의 생성물 결정을 얻었다 : mp165-l68℃(분해),

+5.7°(C₂, H₂O). 분석에 의해 시료는 화합물 단위몰당 약 0.2몰의 물을 함유하고 있는 것으로 나타났다.

공업용 글루콘산 용액으로부터 제조한 D-글루콘산염(실시예 6B와 7B)은 D-글루콘산 델라 락톤을 써 제조된 상응하는 염보다 낮은 분해점을 가진 것으로 관찰되었다. 공업용 글루콘산 용액으로 제조한 글루콘산염은 D-글루콘산 델라락톤을 써서 제조한 상응하는 염보다 휠씬 더 색깔을 뛰고 있다(어두운색의 용액) 그러므로 D-글루콘산 델라 락톤을 써서 글루콘산염을 형성시키는 것은 본 발명의 바람직한 방법에 해당된다.

[실시예 8]

동걸건조된 주사용 제제

화합물 B의 세스퀴하이드레이트 22.6g, D-글루콘산 δ-락톤 23.2g을 주사를 위해 250m1의 물에 가했다. 55℃까지 짧게 가열하고 상온으로 냉각될 동안 3시간 정도 교반한다. 그렇게 한 용액을 0.2μ 여과지로 여과해내고 4.8-5.2ml사이의 용액을 소독병에 넣고 동결건조시킨다. 약 645m1의 화합물 D의 글루콘산염 및 약 245mg의 과량의 글루콘산을 각각 함유하고 있는 대략 50개의 약병이 된다.

화합물 B의 세스퀴하이드레이트 22.6g, D-글루콘산 δ-락톤 12.2g을 주사를 위해 250m1의 물에 가한뒤 55℃로 짧게 가열하여 상온으로 냉각될때까지 약 3시간 교반한다. 그렇게 한 용액을 0.2μ 여과지로 여과한 4.8-5.2ml 정도의 용액을 소독한 병에 채워서 동결건조한다. 글루콘산염으로서 화합물 D를 각각 약 645mg 씩 담고 있는 대략 50개의 병이 얻어졌다.

화합물 A의 모노하이드레이트, 21.9g, D-글루콘산 δ-락톤 23.2g을 주사를 위해 물 250m1에 가한뒤 55℃로 짧게 가열하고 상온으로 돌하올 동안 3시간 정도 교반하며 방치한다. 그렇게 한 용액을 0.2μ 여과지를 통해 여과하고 4.8-5.2ml 정도의 용액을 소독된 병에 채워서 동결건조한다. 약 645mg의 화합물 E의 글루콘산염과 245mg의 과량의 글루콘산을 각각 담고있는 대략 50개의 병을 얻었다.

화합물 A의 모노하이드레이트 21.9g, D-글루콘산 δ-락톤 23.2g을 주사를 위해 물 250m1에 가한뒤 55℃로 짧게 가열하여 상온으로 돌아올 동안 3시간 정도 교반하면서 방치한다. 그렇게 한 용액을 0.2μ여과지로 여과하여 4.8-5.2ml정도의 용액을 소독된 병에 채운뒤 동결건조한다. 글루콘산염으로서 화합물 E를 약 645mg 담고 있는 대략 5개의 병이 얻어졌다.

[실시예 9]

주사용 용액

화합물 B의 세스퀴하이드레이트 22.6g과 D-글루콘산 δ 락톤 23.2g를 주사를 위해 250m1 물에 녹여 실시예 8에서 처럼 제조한다. 대략 5ml의 위의 용액을 50개의 소독된 앰플(ampoule)에 각각 채운뒤 밀봉한다.

[실시예 10]

캡슐

화합물 D의 글루콘산염 100mg, 250mg 또는 500mg 화합물 D의 글루콘산염 500mg 락토즈 usp 무수물 g.s or 200g 스테로텍스 분말 HM 5g 강력보조 막대가 장치된 양날 분쇄기 태에서 화합물 D의 글루콘산염과 락토즈를 결합시킨다. 2분동안 텀블(tumble)분쇄한 후에 위의 장력보조 막대를 1분간 분쇄하고 다시 1분간 텀블 분쇄한 혼합된 일부분을 스테로텍스 분말과 섞어서 #30망을 통과시킨후 나머지 혼할물에 다시 넣는다.

혼합된 성분들을 1분동안 분쇄하고 30초동안 강력보조 막대로 분쇄한 후에 또다시 1분간 텀블 분쇄한다. 적당한 크기의 캡슐에 이 혼합물 141mg, 352.5mg 또는 705씩을 채워 각각 100mg, 250mg 그리고 500mg 함유 캡슐이 되도록 한다.

화합물 E의 글루콘산염 100mg, 250mg 또는 500mg 화합물 E의 글루콘산염 500g 락토즈 USP 무수물 g.s or 200g 스테로텍스 분말 HM 5g 100mg, 250mg 그리고 500mg 함유캡슐을 제조하기 위해 위에서와 같이 혼합하고 채운다.

[실시예 11]

정제

화합물 D의 글루콘산염 100mg, 250mg 또는 500mg 화합물 D의 글로콘산염 500g, 콘 스탓치 NF 200.0g, 셀룰로즈, 미세결정질 46.0g 스테로텍스 분말 HM 4.0g, 증류수 g.s or 300m1

떠돌이 혼합기내에서 콘 스탓치, 셀롤로오즈 그리고 혼합물 D의 글루콘산염을 함께 결합시켜서 2분간 섞는다. 이 조합물에 물을 가하고 1분간 섞는다. 그렇게한 혼합물을 편편한 접시에 뿌려서 습기가 1내지 2% 정도가 되도록 50℃의 뜨거운 공기 건조기내에서 건조시킨다. 건조시킨 혼합물을 #RHZ2B망을 통해 중간 속도로 핏츠(Fitz)분쇄기를 써서 빻는다.

스테로텍스 분말을 빻은 혼합물에 다시 넣고 그 전부를 드럼로울링(Drum rolling)에 의해 5분간 분쇄혼화한다. 100mg. 250mg, 또는 500mg, 함유 정제를 만들기 위해 적당한 크기의 편치(Punche)를 써서 총 혼합물을 150mg, 357mg 그리고 750mg씩으로 된 압착된 정제를 만든다.

유사한 방식으로 화합물 E의 글루콘산염으로부터 정제를 제조한다.

[실시예 12]

좌약

화합분 D의 글루콘산염 좌약 3 당 250mg, 500mg 또는 1000mg씩 화합물 D의 글루콘산염 250mg, 500mg, 1000mg 폴리에틸렌 글리콜1540 1925mg, 1750mg, 1400mg 폴리에틸렌 글리콜 8000 825mg, 750mg, 600mg

폴리에틸렌 글리콜 1540과 폴리에틸렌 글리콜 8000을 함께 60℃에서 녹인후 화합물D의 글루콘산염을 용융물에 용해시킨다. 총 물질을 25℃에서 적당한 좌약으로 형을 뜬다.

Claims

다음 일반식 C의 화합물.

[식중, X는 N또는 CH, Z는 갈락튜론산, 아스파라긴산, 글루콘산 또는 글루타민산]
제 2항에 있어서, 다음 일반식 D의 화합물.

[식중, Z는 갈락튜론산, 아스파라긴산, 글루콘산 또는 글루타민산]
제 1항에 있어서, 다음 일반식 E의 화합물.

[식중, Z는 갈락튜론산, 아스파라긴산, 글루콘산 또는 글루타민산]
제 1 항에 있어서, 1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-1,8-나프티리린-3-카복실산 갈락튜로네이트.
제 1 항에 있어서, 1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-1,8-나프티리딘-3-카복실산 이스파테이트.
제 1 항에 있어서, 1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-1,8-나프티리딘-3-카복실산 글루코네이트.
제 1 항에 있어서, 1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-1,8-나프티리딘-3-카복실산 글루타메이트.
제 1 항에 있어서, 1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카복실산 갈락튜로네이트.
제 1 항에 있어서, 1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카복실산 아스파테이트.
제 1 항에 있어서, 1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카복실산 글루코네이트.
제 1 항에 있어서, 1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카복실산 글루타메이트.
아래의 일반식 C'을 가진 화합물과 Z로 나타낸 산을 반응시키는 것으로 구성된 일반식 C의 화합물을 제조하는 방법.

[식중, X는 N또는 CH Z는 갈락튜론산, 아스파라긴산, 글루콘산 또는 글루타민산]
제약학적으로 허용가능한 담체와 결합된, 제 2항 화합물로 구성되는 항균성 제약학적 조성물.
제13항에 있어서, 제약학적으로 허용가능한 담체와 결합된 다음 일반식 D의 화합물로 구성되는 항균성 제약학적 조성물.

[식중, Z는 갈락튜론산, 아스파라긴산, 글루콘산 또는 글루타민산]
제13항에 있어서, 제약학적으름 허용가능한 담에와 결합된 다음 일반식 E의 화합물로 구성되는 항균성 제약학적 조성물.

[식중, Z는 갈락튜론산, 아스파라긴산, 글루콘산 또는 글루타민산]
제13항에 따르는 비경구적으로 투여되는 항균성 제약학적 조성물.
제 13항에 있어 서, 1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-1,8-나프티리딘-3-카복실산 글루코네이트로 구성되는 항균성 제약학적 조성물.
제17항에 있어서. 비경구적으로 투여되는 항균성 제약학적 조정물.
제 13항에 있어서, 1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카복실산 글루코네이트로 구성되는 항균성 제약학적 조성물.
제19항에 있어서, 비경구직으로 투여되는 항균성 제약학적 조성물.