KR0159540B1 - 퀴놀론-카복실산의 염 및 그 함유조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 구조식(Ⅰ)의 퀴놀론-카르복실산의 유기산염, 그 제조방법 및 그 염을 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
상기식에서 R은 사이클로프로필을 나타낸다.
상기 구조식(Ⅰ)의 화합물은 공지의 화합물로서 강력한 항균효과를 가지고 있어 감염증 치료에 널리 쓰이고 있으나 물에 난용성인 관계로 주사제로 하기에 어렵다. 이 화합물에 대한 여러 유기산이 공지되었는바 젖산이 대표적이다.
본 발명의 용액은 젖산 대신 5-옥소테트라하이드로퓨란-2-카복실산을 용해보조제로 채택하여 용해도를 현저히 높인 구조식(Ⅰ)화합물의 수용액이다.
본 발명은 상기 구조식(Ⅰ) 화합물의 5-옥소테트라하이드로퓨란-2-카복실산의 염, 그의 제조방법 및 그 염을 함유하는 약제학적 조성물을 특허청구의 범위로 하고 있다.

Description

퀴놀론-카복실산의 염 및 그 함유조성물
제1도는 시프로플록사신의 (S)-5-옥소테트라하이드로퓨란-2-카복실산 염의 핵자기공명 스펙트럼이다.
본 발명은 구조식(Ⅰ)위 퀴놀론-카르복실산의 유기산 염, 그 제조방법 및 그 유기산을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 상기 구조식(Ⅰ) 화합물의 유기산염, 예를들면, 5-옥소테트라하이드로퓨란-2-카복실산 또는 이것에서 전환 가능한 2-하이드록시글루타릭산의 유기산염, 그 제조방법 및 그 유기산을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
상기 구조식(Ⅰ)의 화합물은 공지의 화합물로서, 강력한 항균효과를 가지고 있으며, 사람 및 동물의 세균감염 등 치료에 널리 사용되로 있다(참고문헌:P.B.Fernandes(cd.), International Symposium on Wuinolones, pp 1-134, J.R.Porous, S.A., Barcelona, Spain, 1989).
본 발명의 조성물에는 약제학적으로 사용가능한 무독성의 통상적인 첨가제를 사용할 수 있다. 이러한 물질로는 등장화제, 농밀화제, 흡수촉진제, 흡수억제제, 결정억제제, 착화제, 산화방지제, 또는 수화제 등이 있다. 이들은 고체, 반고체, 또는 액체일 수 있다.
상기 주소기(Ⅰ)의 활성화합물은 경구투여로서는 우수한 항균효과를 가지고 있으나, 경구투여가 곤란하거나 불가능한 경우 또는 빠른 시간내에 원하는 혈중농도를 얻고자 할 경우에는 주사 또는 경맥내 주입해야할 필요성이 있다.
주사 또는 주입용 용액은 다음과 같은 요건을 만족하는 것이 바람직하다.
1. 용액 상태로 보존하였을 때 침전 또는 분해가 일어나지 않을 것.
2. 생리조직의 성장 pH 주위에서 포도당 수액, 생리식염수, 링거액, 하트만액 등 주사 또는 주입용 용액에 대한 용해도가 우수할 것.
3. 국소 자극성이 없을 것.
4. 사용용량에서 안전할 것.
그러나 상기 구조식(Ⅰ)의 활성화합물은 물에 거의 녹지 않거나 소량 녹기 때문에 주사 또는 주입 용액으로 사용하기에 어렵다. 이러한 문제를 해결하기 위한 많은 시도가 있었다. 그 결과로 상기 구조식(Ⅰ)의 화합물에 첨가하였을 때, 주사 또는 주입 하기에 적합한 충분한 농도에서 침전을 일으키지 않게 하는 산 및 염기로서 많은 물질이 알려져 있다.
한국 특허공고 제89-1958호에는 침전을 일으키지 않게하는 산의 예로서 염산, 메탄설폰산, 초산, 프로피온산, 숙신산, 젖산 등이 예시되어 있다.
이들중 염산염은 용액중의 안정성이 불량하고, 메탄설톤산염은 pH가 너무 낮으며, 초산염과 프로피온산염은 부적절한 냄새가 나는 등 약제학적으로 많은 문제점이 있다. 젖산의 경우는 그 염은 침전하는 경향이 있으나 젖산을 적량 추가함으로써 용액이 안정되기 때문에 실제 임상에 응용되고 있다.
한국 특허공고 제89-2087호에는 노르플록사신과 에녹사신에 대하여 침전을 일으키지 않는 산의 예로서 갈락투론산, 아스파라긴산, 글루타민산, 글루콘산 등이 예시되어 있으며 약제학적으로 유용한 염이라 할 수 있다.
한국특허 공고 제89-2240호에는 침전을 일으키지 않는 염기의 예로서 수산화나트륨, 수산화칼륨, 에탄올아민, 라이신, N-메틸글루카민 및 아르기닌 등이 알려져 있다. 그러나 이러한 염기를 사용하여 만든 활성화합물의 용액은 pH가 높아서 주사 또는 주입용으로 사용하기에 어려운 점이 있다.
본 발명의 목적은 앞에서 예로든 산 또는 염기의 염보다 물에 대한 용해도가 개선된 구조식(Ⅰ) 화합물의 유기산 염, 그 제조방법 및 그 유기산염을 함유하는 약제학적 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명은 적절한 pH 4-5 주위에서 상기 구조식(Ⅰ) 화합물을 특정 유기산, 즉 5-옥소테트라하이드로퓨란-2-카복실산(또는 이것에서 전환 가능한 2-하디드록시글루타릭산)염의 형태로 할 때의 용해도가 기존에 공지된 다른 유기산의 염의 경우보다 현저히 향상됨으로써 난용성인 상기 구조식(Ⅰ) 화합물의 주사용 용액을 조제함에 있어 약제학적 장점을 가지고 있는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 조성물은 활성물질과 통상적인 첨가제 외에 침전을 일으키지 않게 하는 5-옥소테트라하이드로퓨란-2-카복실산(또는 이것에서 전환 가능한 2-하이드록시글루타릭산)을 추가로 함유하여 활성화합물의 물에 대한 용해도를 현저히 향상시킴으로써 약제학적 응용성을 강화한 것이다.
본 발명에서 사용된 5-옥소테트라하이드로퓨란-2-카복실산 또는 이것에서 전환 가능한 2-하이드록시글루타릭산의 유기산에 대해서 상세히 설명하면 다음과 같다. 5-옥소테트라하이드로퓨란-2-카복실산 또는 이것에서 전환 가능한 2-하이드록시글루타릭산은 광학 이성체(R)-form, (S)-form 및 racemate로 존재할 수 있으며, 본 발명의 유기산염에는 (R)-form, (S)-form 및 racemate 모두 가능하다.
용해도에 관한 시험방법을 간단히 설명하면 다음과 같다.
상기 구조식(Ⅰ)의 화합물의 염을 탈이온수에 가하여 용해시킨 후 과잉의 염을 추가하여 현탁용액으로 만들었다. 5분간 강하게 진탕 교반하여 균질하게 한 후 0.45 마이크로 멤브레인 필터로 여과하여 여액 중에 존재하는 활성화합물의 양을 고속액체 크로마토그래피법으로 정량하였다. 이들 화합물 중 시프로플록사신의 염산염, 젖산염 및 5-옥소테트라하이드로퓨란-2-카복실산 염의 수용액 중에서의 시프로플록사신으로서의 용해도 결과는 다음과 같다.
본 발명의 용액의 급성 독성 시험 결과는 현재 임상에 사용되고 있는 시프로플록사신의 젖산 염에 대한 결과와 유사하였다. 급성독성에 관한 시험 방법을 간단히 설명하면 다음과 같다.
체중이 약 20그램 되는 웅성 마우스에 500, 400, 350, 300, 250, 200, 150, 100mg/kg 되게 본 발명의 약물을 꼬리 정맥내에 투여하며, 각 약물농도 당 10마리의 마우스를 사용하였다. 14일간 마우스의 치사여부를 관찰하여 그 결과를 통계학적 처리하여 LD치를 구하였다. 비교시험 물질로는 시프로플록사신의 젖산염을 사용하였다. 각 화합물의 시프로플록사신으로서의 LD치를 다음표에 나타내었다.
본 발명의 용액 조성물을 제조하는 방법을 설명하면 다음과 같다. 구조식(Ⅰ) 화합물의 5-옥소테트라하이드로퓨란-2-카복실산(또는 이것에서 전환 가능한 2-하이드록시글루타릭산)염을 수용액 중에 용해시키거나 또는 적당한 농도의 구조식(Ⅰ) 화합물과 5-옥소테트라하이드로퓨란-2-카복실산(또는 이것에서 전환 가능한 2-하이드록시글루타릭산)을 수용액 중에 용해시켜서 본 발명의 용액을 제조할 수 있다.
본 발명의 용액 중의 유기산의 함량은 0.01 내지 90%일 수 있다. 바람직하게는 0.01 내지 10% 되게 첨가할 수 있으며, 더욱 바람직하게로는 0.01 내지 3% 되게 첨가할 수 있다.
본 발명의 조성물은 활성물질 또는 이것의 유기산염과 적절하게는 통상적인 첨가제를 첨가해서 유기산 용액 중에 용해시켜서 제조할 수 있다. 필요에 따라 생리식염수 또는 수산화나트륨 용액 등 알칼리 용액을 가하여서 활성물질의 적당한 농도 또는 pH로 조절한다.
적절한 용기(예를들면, 앰플, 주사용 바아일, 주입용 병 또는 미니백 등)에 채워진 활성물질의 액체는 상기와 같은 방법으로 제조할 수 있다. 본 발명의 조성물은 통상적인 약제학적 방법으로 사용할시에 조제하기에 적합한 조성물, 예를 들면, 농축물 또는 건조물의 형태로 만들 수 있다.
본 발명에 따른 구조식(Ⅰ)의 화합물을 함유하는 조성물은 사람 또는 동물의 세균 감염증을 치료하기 위한 것이다. 투여가능한 형태로는 주로 주사제, 주입제이며,경우에 따라 경구제로도 가능하다.
[실시예 1]
[시프로플록사신의 (S)-5-옥소테트라하이드로퓨란-2-카복실산 염의 제조방법]
(S)-5-옥소테트라하이드로퓨란-2-카복실산 0.781g(0.006 mol)과 시프로플록사신 1.99g(0.006 mol)을 칭량하고 증류수 10ml을 가하여 혼합한다. 30분간 교반하여 완전히 녹인후 무수아세톤 20ml을 가하고 빙냉하면서 30분간 교반하여 생성된 염을 침전시킨다. 여과지(Whatman 여과지 NO.1)로 감압여과하면서 무수 아세톤 30ml씩 3회 세척하고 진공 건조시켜 2.27g의 백색의 생성물을 얻었다. mp214-219℃(분해), [α]D=3.33(HO). 분석결과 염화합물의 단위몰당 0.342몰의 물이 함유된 것으로 나타났다.
1R(KBr, ㎝ ) : 1630, 1732, 1772, 3433(도면 1)
[실시예 2]
[시프로플록사신의 (R)-5-옥소테트라하이드로퓨란-2-카복실산 염의 제조방법]
(R)-5-옥소테트라하이드로퓨란-2-카복실산 0.781g(0.006 mol)과 시프로플록사신 1.99g(0.006 mol)을 칭량하고 증류수 10ml을 가하여 혼합한다. 30분간 교반하여 완전히 녹인후 무수아세톤 20ml을 가하고 빙냉하면서 30분간 교반하여 생성된 염을 침전시킨다. 여과지(Whatman 여과지 No.1)로 감압여과하면서 무수 아세톤 30ml씩 3회 세척하고 진공 건조시켜 2.33g의 백색의 생성물을 얻었다. mp211-212℃(분해), [α]D=4.72(HO). 분석결과 염화합물의 단위몰당 0.454몰의 물이 함유된 것으로 나타났다.
1R(KBr, ㎝ ) : 1630, 1732, 1772, 3433
[실시예 3]
[시프로플록사신의 racemate 5-옥소테트라하이드로퓨란-2-카복실산 염의 제조방법]
racemate 5-옥소테트라하이드로퓨란-2-카복실산 0.781g(0.006 mol)과 시프로플록사신 1.99g(0.006 mol)을 칭량하고 증류수 10ml을 가하여 혼합한다. 30분간 교반하여 완전히 녹인후 무수아세톤 20ml을 가하고 빙냉하면서 30분간 교반하여 생성된 염을 침전시킨다. 여과지(Whatman 여과지 No.1)로 감압여과하면서 무수 아세톤 30ml씩 3회 세척하고 진공 건조시켜 2.34g의 백색의 생성물을 얻었다. mp211-212℃(분해), 분석결과 염화합물의 단위몰당 0.335몰의 물이 함유된 것으로 나타났다.
1R(KBr, ㎝ ) : 1630, 1732, 1772, 3433
[실시예 4]
[시프로플록사신의 5-옥소테트라하이드로퓨란-2-카복실산 염 용액의 제조방법]
실시예 1,2 및 3에서와 같은 방법으로 얻은 생성물 1.393g(시프로플록사신으로서 1g)을 물에 녹여 10ml로 하고 등장화를 위하여 염화나트륨을 첨가한다. 활성물질(시프로플록사신)의 농도가 1% 되도록 생리식염수로 희석한다. 2N-수산화나트륨과 2N-염산을 사용하여 pH를 4.3으로 조절한다.
[실시예 5]
[시프로플록사신의 5-옥소테트라하이드로퓨란-2-카복실산 염 용액의 제조방법]
실시예 1,2 및 3에서와 같은 방법으로 얻은 생성물을 시프로플록사신으로서 10% 되도록 물에 녹이고 등장화를 위하여 염화나트륨을 첨가한다. 활성물질(시프로플록사신)의 농도가 0.4% 되도록 생리식염수로 희석한다. 2N 수산화나트륨과 2N 염산을 사용하여 pH를 4.3으로 조절한다.
[실시예 6]
[시프로플록사신의 5-옥소테트라하이드로퓨란-2-카복실산 염 용액의 제조방법]
실시예 1,2 및 3에서와 같은 방법으로 얻은 생성물을 시프로플록사신으로서 10% 되도록 물에 녹이고 등장화를 위하여 염화나트륨을 첨가한다. 활성물질(시프로플록사신)의 농도가 0.2% 되도록 생리식염수로 희석한다. 2N 수산화나트륨과 2N 염산을 사용하여 pH를 4.3으로 맞춘다.
[실시예 7]
1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-퀴놀린-3-카복실산 5.0g
5-옥소테트라하이드로퓨란-2-카복실산 1.963g
2N 수산화나트륨 용액 적량
물을 가하여 200ml(pH, 4.5)
[실시예 8]
1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-퀴놀린-3-카복실산 50.0g
5-옥소테트라하이드로퓨란-2-카복실산 20.0g
염화나트륨 적량
물을 가하여 1000ml
2N 수산화나트륨 용액으로 pH를 4.5로 맞춘다.
[실시예 9]
1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-퀴놀린-3-카복실산 50.0g
5-옥소테트라하이드로퓨란-2-카복실산 20.0g
염화나트륨 적량
물을 가하여 1000ml
생리식염수로 희석하여 시프로플록사신 3%인 용액을 조제한다.
2N 수산화나트륨 용액으로 pH를 4.5로 맞춘다.
[실시예 10]
1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-퀴놀린-3-카복실산 50.0g
5-옥소테트라하이드로퓨란-2-카복실신 20.0g
염화나트륨 적량
물을 가하여 1000ml
생리식염수로 희석하여 시프로플록사신 1%인 용액을 조제한다.
2N 수산화나트륨 용액으로 pH를 4.5로 맞춘다.
[실시예 11]
1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-퀴놀린-3-카복실산 50.0g
5-옥소테트라하이드로퓨란-2-카복실산 20.0g
염화나트륨 적량
물을 가하여 1000ml
생리식염수로 희석하여 시프로플록사신 0.2%인 용액을 조제한다.
2N 수산화나트륨 용액으로 pH를 4.5로 맞춘다.
[실시예 12]
1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-퀴놀린-3-카복실산 5.0g
5-옥소테트라하이드로퓨란-2-카복실신 2.159g
염화나트륨 적량
물을 가하여 100ml
2N 수산화나트륨 용액으로 pH를 4.5로 맞춘다.
[실시예 13]
1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-퀴놀린-3-카복실산 5.0g
5-옥소테트라하이드로퓨란-2-카복실신 2.159g
염화나트륨 적량
물을 가하여 100ml
생리식염수로 희석하여 시프로플록사신 3%인 용액을 조제한다.
2N 수산화나트륨 용액으로 pH를 4.5로 맞춘다.
[실시예 14]
1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-퀴놀린-3-카복실산 5.0g
5-옥소테트라하이드로퓨란-2-카복실신 2.159g
염화나트륨 적량
물을 가하여 100ml
생리식염수로 희석하여 시프로플록사신 1%인 용액을 조제한다.
2N 수산화나트륨 용액으로 pH를 4.5로 맞춘다.
[실시예 15]
1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-퀴놀린-3-카복실산 5.0g
5-옥소테트라하이드로퓨란-2-카복실신산 2.159g
염화나트륨 적량
물을 가하여 100ml
생리식염수로 희석하여 시프로플록사신 0.4%인 용액을 조제한다.
2N 수산화나트륨 용액으로 pH를 4.5로 맞춘다.
[실시예 16]
1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-퀴놀린-3-카복실산의 5-옥소테트라하이드로퓨란-2-카복실신산 5.0g
5-옥소테트라하이드로퓨란-2-카복실신 2.159g
염화나트륨 적량
2N 수산화나트륨 적량
물을 가하여 2,500ml(pH, 4.5)

Claims (3)

  1. 다음 구조식(Ⅰ)의 화합물의 5-옥소테트라하이드로퓨란-2-카복실산 또는 이것에서 전환 가능한 2-하이드록시글루타릭산의 유기산 염.
  2. 구조식(Ⅰ)의 피페라지닐 퀴놀론-카복실산 화합물을 5-옥소테트라하이드로퓨란-2-카복실산(또는 이것에서 전환 가능한 2-하이드록시클루타릭산)과 반응시키는 것을 특징으로 하여 구조식(Ⅰ)의 화합물의 5-옥소테트라하이드로퓨란-2-카복실산(또는 이것에서 전환 가능한 2-하이드록시글루타릭산)의 유기산 염을 제조 하는 방법.
  3. 약학적으로 이용 가능한 담체와 구조식(Ⅰ) 화합물과 5-옥소테트라하이드로퓨란-2-카복실산(또는 이것에서 전환 가능한 2-하이드록시글루타릭산)의 유기산염 또는 구조식(Ⅰ)의 화합물과 5-옥소테트라하이드로퓨란-2-카복실산(또는 이것에서 전환 가능한 2-하이드록시글루타릭산)을 함유하는 항균성 약제학적 조성물.
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