BG107764A - Стабилна фармацевтична форма на противораково лекарство и метод за нейното получаване - Google Patents

Description

Настоящото изобретение се отнася до стабилна фармацевтична форма на противораково лекарство и метод за получаване на стабилна фармацевтична форма на противораково лекарство включваща единствено, или в допълнение с други активни вещества, химическото съединение неразтворимо във вода, наречено паклитаксел, представено чрез фигура 1.

Паклитакселът от фигура 1 е известно химическо сьединение изолирано от кората на дървото Taxus brevifolia или получено чрез химическа синтеза. Това съединение се използва в медицината при лечение на злокачествени тумори устойчиви на други методи от терапията (Slichenmyer WJ, Von Hoff DD. New natural products in cancer chemotherapy. J. Clin. Pharmacol. 1990; 30: 77088, Rowinnsky EK et. al. Taxol: a novel investigational antimicrotubule agent, J. Natl. Cancer Inst. 1990; 82: 1247-59, Long HJ, Paclitaxel (Taxol): a novel anticancer chemotherapeutic drug. Mayo Clin. Proc. 1994; 69: Donehower RC. Paclitaxel (Taxol). N. Engl. J. Med. 1995, 332: and other papers).

В раковата терапия, паклитакселът се поставя интравенозно, поради това е необходимо да се напряват разтвори с подходяща концентрация в биосъвместими разтворителни системи.

Много слабата разтворимост на паклитаксела във вода прави невъзможно неговото директно прилагане по класически начин, обикновенно се използват инфузионни флуиди. Затова, досега единствено използваните търговски форми на фармацевтични препарати съдържащи паклитаксел са “алкални” разтвори на това вещество в смес с полярен разтворител и повърхностно-активно вещество, които не могат да бъдат инжектирани на пациента директно, но само след предшестващо разреждане с инфузионен флуид.

Най-добрата известна двукомпонентна-разтворителна система използвана за получаване на “алкалните” разтвори на паклитаксел е смес на полиетоксилирано рициново масло, известно под търговското наименование Cremophor EL, и етилов алкохол. Характерната черта на тези разтвори е, че след като бъдат разредени с инфузионен флуид те могат да се утаят. Освен това, химическата стабилност на паклитаксела в такива разтвори е ниска. Вече след 2 месеца съхраняване при температура 25 °C, се наблюдава 10 % редукция на съдържанието на активното вещество, и след 22 месеца съдържанието на паклитаксел е само 67 % от неговото начално количество. Скоростта на разлагане при повишени температури е значително по-висока. Нестабилността на паклитаксела в такива разтвори и свързана с химическите свойства на Cremophor EL и присъствието даже на малко количество вода в етиловия алкохол. Очевидно е, че такъв препарат има много ограничени приложения и неговото прилагане спрямо пациент включва реален риск, който произтича от прилагането на твърде малка доза от лекарството на което се дължи неговото разлагане.

В патент по. 176826 се предлага процедура частично отстраняваща горе-споменатите недостатъци. Тя се състои в комплексно пречистване на търговския продукт Cremophor EL така, че да се отстранят тези химически свойства на паклитаксела, които компрометират неговата стабилност, или в прибавяне на киселина така, че да се редуцира концентрацията на разтворителя на карбоксилните анйони засягащи стабилността на веществото, или в използване на безводен етилов алкхол. Получените по този начин разтвори са значително по-стпабилни и те могат да бъдат съхранявани за по-дълъг период от време при стайна температура без очевидна загуба на активност. Обаче, след като онези разтвори се разредят с инфузионен флуид има риск от утаяване, и ето защо е необходимо да се използва уредба за инфузия осигурена с подходящ филтър.

Обаче, горната процедура не отстранява сериозен недостатък на така получения фармацевтичен препарат, свързан с прилагането на Cremophor EL от чието присъствие в медицински продукти прилагани интраВенозно може в някои случаи да произтече риск от анафилактоиден шок (Rowinnsky ЕК et. al. Taxol: a novel investigational antimicrotubule agent, J. Natl. Cancer Inst. 1990; 82:1247-59).

Освен това, присъствието на етилов алкохол в медицински продукт, когато се употребяват режимни дози изискващи прилагане на големи количества от лекарството, може да доведе до симптоми на отравяне.

В патентното описание 169372, е представен метод за получаване на паклитакселови разтвори с по-големи концентрации от активното вещество, който редуцира вредното действие на Cremophor EL. Методът също позволява да се отстрани почти напълно етилов алкохол от препарата, и така да се редуцира значително вредното действие на този втори компонент от лекарството.

*η·

Неочаквано, се оказва че заявката за новата фармацевтична форма, получена по метода съгласно изобретението, разрешава всички гореспоменати проблеми със стабилността на паклитаксел-съдържащото лекарство и позволява да се отстранят някои вредни компоненти използвани досега.

Съгласно настоящото изобретение, стабилната фармацевтична форма на противораковото лекарство съдържаща паклитаксел от фигура 1, се характеризира с това, че е твърда, аморфна форма на активното вещество, с голяма повърхност, по възможност с някаква финна кристална добавка.

Съгласно изобретението, методът за получаване на стабилната фармацевтична форма на противораковото лекарство се състои в разтваряне на кристален паклитаксел в неутрален органичен разтворител избран от групата включваща ацетонитрил, диоксан, етанол, или смес от тези разтворители, с възможно добавяне на вода, при условие, че съдържанието на индивидуалните разтворители в сместа е от порядъка на 5 % до 95 %, докато съдържанието на водата е от порядъка на 0 до 60 %; произтичащият разтвор по възможност се филтрува, замразява и разтворителите се отделят чрез сублимация при понижено налягане, при ниска температура, и след това препаратът по възможност се разпределя в дози при условия осигуряващи неговата стерилност.

За предпочитане, в метода съгласно изобретението, по възможност филтрувания разтвор на паклитаксел първо се дозира в контейнери, и след това се замразява, и разтворителите се отделят чрез сублимация при понижено налягане, при ниска температура.

В метода, съгласно изобретението, разтворителят се отделя чрез сублимация, за предпочитане, извършена при температура варираща от -60 °C до +50 °C.

фармацевтичната форма на противораковото лекарство, съгласно изобретението, е много стабилна химически и в същото време обилно разтворима в различни биосъвместими разтворителни системи, които правят възможно нейното прилагане спрямо пациента.

Паклитакселът изолиран от Taxus brevifolia или получен чрез химическа синтеза е кристално вещество както и представено на фигура 2, чиято топлина на разтваряне в етилов алкохол е 66.6 J/g.

Неочаквано, се оказа, че веществото получено по метода съгласно изобретението, е форма където аморфната структура, както е представена на фигура 3, преобладава и чиято топлина на разтваряне в етанол, равна на 32.4 J/g, е двукратно по-малка в сравнение с кристалната форма.

Понеже лекарството се разтваря незабавно преди неговото прилагане, няма усложнения свързани със стабилността на така полчените разтвори, докато такива усложнения се наблюдават в случая на крайната формулировка под формата на наличните “алкални” разтвори за поставяне.

Освен това, тази стабилна форма на паклитаксел не ограничава селекцията на терапевтично подходящите разтворители.

Лекарството получено по горния начин е стабилно и може да бъде разтворено незабавно преди неговото прилагане в различни разтворителни системи съдържащи такива компоненти като полиоксиетилен гликоли, полисорбати, полиоксиетилирани мастни киселини, етанол, фосфолипидни фракции, лецитини, емулсии масло във вода, пропилей гликол, бензилов алкохол, диметилацетамид, метилацетамид, захаридни естери и етери на мастни киселини, етилен оксиден кополимер, пропилей оксиден кополимер, натриев гликохолат, и други. Получените разтвори могат да бъдат прилагани директно или при следващо тяхно разреждане с подходящ инфузионен флуид.

Изпълнение на изобретението е представено чрез следните примери.

Пример I

1500 mg паклитаксел се разтварят в 100 ml 1,4-диоксан. Полученият разтвор се стерилизира в асептични условия чрез филтруване през 0.2 цт тефлонов филтър. След това разтворът се напълва при дози от 2 ml в 20-т1 стерилни стъклени ампули. Ампулите са снабдени със стерилни гумени тапи за сушене чрез сублимация. Ампулите се поставят в приспособление за изсушаване чрез сублимация снабдено с приспособление за затваряне на ампулите след края на процеса на сублимационно сушене. Разтворите се замразяват при температура -40 °C. Процесът на сушене се провежда при налягане 0.1 mbar с постепенно увеличаване на температурата на порцията до + 30 °C. След като процеса на сушене завърши, ампулите се затварят и вакуумът се редуцира.

След като ампулите се изнесат от приспособлението за изсушаване чрез сублимация, те се капсулират и снабдяват със съответни етикети. Всяка ампула съдържа 30 mg паклитаксел. Лекарството получено по този начин съдържа не повече от 380 ррт диоксан и е стабилно най-малко 3 години.

Пример II

1500 mg паклитаксел се разтварят в 80 ml 1,4-диоксан. Добавят се 20 ml вода. Полученият разтвор се стерилизира в асептични условия чрез филтруване през 0.2 цт тефлонов филтър. След това разтворът се напълва при дози от 2 ml в 20-т! стерилни стъклени ампули. Ампулите са снабдени със стерилни гумени тапи за сушене чрез сублимация. Ампулите се поставят в приспособление за изсушаване чрез сублимация снабдено с приспособление за затваряне на ампулите след края на процеса на сублимационно сушене. Разтворите се замразяват при температура -40 °C. Процесът на сушене се провежда при налягане 0.1 mbar с постепенно увеличаване на температурата на порцията до + 30 °C. След като процеса на сушене завърши, ампулите се затварят и вакуумът се редуцира. След като ампулите се изнесат от приспособлението за изсушаване чрез сублимация, те се капсулират и снабдяват със съответни етикети. Всяка ампула съдържа 30 mg паклитаксел. Лекарството получено по този начин съдържа не повече от 380 ррт диоксан и е стабилно най-малко 3 години.

Пример III

1500 mg паклитаксел се разтварят в 50 ml 1,4-диоксан. Добавят се 50 ml вода. Полученият разтвор се стерилизира в асептични условия чрез филтруване през 0.2 цт тефлонов филтър. След това разтворът се напълва при дози от 2 ml в 20-т1 стерилни стъклени ампули. Ампулите са снабдени със стерилни гумени тапи за сушене чрез сублимация. Ампулите се поставят в приспособление за изсушаване чрез сублимация снабдено с приспособление за затваряне на ампулите след края на процеса на сублимационно сушене. Разтворите се замразяват при температура -40 °C. Процесът на сублимация на разтворителя се провежда при налягане 0.1 mbar с постепенно увеличаване на температурата на порцията до + 30 °C. След като процеса на сушене завърши, ампулите се затварят и вакуумът се редуцира. След като ампулите се изнесат от приспособлението за изсушаване чрез сублимация, те се капсулират и снабдяват със съответни етикети. Всяка ампула съдържа 30 mg паклитаксел. Лекарството получено по този начин съдържа не поВече от 380 ррт диоксан и е стабилно най-малко 3 години.

Пример IV ml етанол се добавят към 40 ml 1,4-диоксан. 1500 mg паклитаксел се разтварят в този разтворител. Добавят се 30 ml вода. Полученият разтвор се стерилизира в асептични условия чрез филтруване през 0.2 рт тефлонов филтър. След това разтворът се напълва при дози от 2 ml в 20-т! стерилни стъклени ампули. Ампулите са снабдени със стерилни гумени тапи за сушене чрез сублимация. Ампулите се поставят в приспособление за изсушаване чрез сублимация снабдено с приспособление за затваряне на ампулите след края на процеса на сублимационно сушене. Разтворите се замразяваш при температура -50 °C. Процесът на сушене се провежда при налягане 0.1 mbar с постепенно увеличаване на температурата на порцията до + 40 °C. След като процеса на сушене завърши, ампулите се затварят и вакуумът се редуцира. След като ампулите се изнесат от приспособлението за изсушаване чрез сублимация, те се капсулират и снабдяват със съответни етикети. Всяка ампула съдържа 30 mg паклитаксел. Лекарството получено по този начин съдържа не повече от 380 ррт диоксан, 0.5 % етанол, и е стабилно най-малко 3 години.

Пример V

По същия начин както в пример 1, 1500 mg паклитаксел се разтварят, съответно, в 100 ml от различни разтворители чийто състав е представен в таблицата по-долу:

	Ацетонитрил	1,4-диоксан	Етанол	Вода
а	5%	90%	0%	5%
b	0%	80%	10%	10%
с	10%	60%	0%	30%
d	0%	50%	20%	30%
е	10%	80%	5%	5%

Препаратите, получени като резултат от сушене чрез сублимация на разтворителите, имат аморфна форма и са стабилни 3 години.

Пример VI ml от стерилния разтворител включващ 1980 mg безводен етанол и 2635 mg полиоксиетилирано рициново масло се добавят към изсушеното чрез сублимация вещество получено съгласно примери I - V. Паклитакселът се разтваря изцяло незабавно. Полученият разтвор е стабилен най-малко 2 години при температура +4 °C и най-малко 3 месеца при стайна температура. Този разтвор, който е концентрат, се добавя към подходящ инфузионен флуид както е представен в пример VHI.

Пример VII ml от стерилния разтворител включващ 300 mg полисорбат 80, 3400 mg фармакопеен полиоксиетилен гликол 300, и 1300 mg безводен етанол се добавят към изсушеното чрез сублимация вещество получено съгласно примери I - V. Паклитакселът се разтваря изцяло незабавно. Полученият разтвор е стабилен при стайна температура най-малко 8 часа. Този разтвор, който е концентрат, се добавя към подходящ инфузионен флуид както е представен в пример VIIL

Пример VIII

Концентратът получен в примери VI и VII се разрежда при неговото интравенозно приложение спрямо пациента, така че да се получи крайната концентрация на паклитаксел 0.3 -1.2 mg/ml. Следващите продукти се използват за разреждане: 0.9 % разтвор на натриев хлорид, 5 % глюкозен разтвор, и други инфузионни флуиди такива като разтвор на Ringer, смес от 5 % глюкозен разтвор с 0.9 % разтвор на натриев хлорид, смес от 5 % глюкозен разтвор с разтвор на Ringer, 5 % сорбитолов разтвор, 6 % декстранов разтвор, 10 % или 20 % или 30 % емулсия масло във вода за парентерално хранене. Такива разтвори са стабилни при стайна температура най-малко 6 часа, което прави възможно тяхното безопасно приложение спрямо пациента.

Пример IX

150 mg изсушено чрез сублимация вещество получено съгласно примери Ι-V се добавят към 500 ml 30% емулсия на соево масло за интравенозна инфузия. Полученият флуид се разбърква внимателно докато паклитакселът се разтвори изцяло. Получената емулсия е стабилна при стайна температура най-малко 8 часа и може да бъде давана на пациента по интравенозен път.

Claims (5)

1. Стабилна фармацевтична форма на противораково лекарство съдържаща паклитаксел от фигура 1, характеризираща се с това, че е тВърда, аморфна форма на активното вещество, с голяма повърхност, по възможност с някаква финно-кристална добавка.

2. Метод за получаване на стабилна фармацевтична форма на противораково лекарство, характеризиращ се с това, че кристалния паклитаксел се разтваря в неутрален органичен разтворител избран от групата съдържаща ацетонитрил, диоксан, етанол, или смес от тези разтворители, с възможно добавяне на вода, при условие, че съдържанието на различните разтворители в сместа е в обхвата от 5 % до 95 %, докато съдържанието на водата е в обхвата от 0 до 60 %; полученият разтвор по възможност се филтрува, замразява, и разтворителите се отделят чрез сублимация при понижено налягане, при ниска температура, и след това препарата по възможност се разпределя в дози при условия осигуряващи неговата стерилност.

3. Метод съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че паклитакселовия разтвор филтруван през стерилизиращ филтър първо се дозира в контейнери при асептични условия и след това се замразява и разтворителите се отделят чрез сублимация при понижено налягане, при ниска температура.

4. Метод съгласно претенция 1 или 2 , характеризиращ се с това, че отделянето на разтворителя чрез сублимация се извършва при температура в обхвата от -60 °C до + 50 °C.

5. Метод съгласно претенция 1 или 2 , характеризиращ се с това, че съдържанието на различните разтворители в сместа е от 5 % до 95 % и съдържанието на вода е от 1 % до 60 %.