CN110437179A - 一种紫杉醇单晶晶体及其制备方法 - Google Patents

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陆叶梦
黄春
陆蒙晨
葛月兰
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Abstract

本发明提供了一种紫杉醇单晶晶体及其制备方法，涉及化合物结构表征样品制备技术领域，紫杉醇单晶晶体的分子式为2(C47H51NO4)·2(C4H8O2)·5(H2O)；晶体属单斜晶系，空间群为P21，晶体晶胞参数为： α＝90°，β＝99.263(4)°，γ＝90°，晶胞体积晶胞内分子数Z＝2，密度为1.274g/cm3。制备方法包括以下步骤：(1)采用1,4‑二氧六环溶解紫杉醇；(2)待溶清后加入纯化水，混匀；(3)边搅拌边缓慢加入甲苯，并缓慢降温至5～10℃，分层，敞口静置结晶，即得紫杉醇单晶晶体。本发明制备方法简单，制备的紫杉醇单晶晶体可直接用于X射线单晶衍射分析，准确性高。

Description

一种紫杉醇单晶晶体及其制备方法
技术领域
本发明涉及化合物结构表征样品制备领域，具体涉及一种紫杉醇单晶晶体及其制备方法。
背景技术
紫杉醇最初是由美国化学家Wani等于1971年从红豆杉属植物短叶红豆杉(Taxusbrevifolia)的树皮中分离提取出的一种复杂的次生代谢产物。紫杉醇因其独特的药效而被世界各国医院用作首选的抗癌药物。后经研究发现紫杉醇是一种微管的特异性稳定剂，可促进微管的装配和保持微管稳定。当细胞与紫杉醇接触后，会在细胞内积累大量的微管，而这些微管的积累将干扰细胞的各种正常功能，特别是使细胞分裂停止于有丝分裂期，阻断了细胞的正常分裂。
紫杉醇(paclitaxel商品名taxol)具有显著的抗癌活性和独特的作用机理，现主要用于治疗晚期乳腺癌和卵巢癌等癌症，近年来也开发了各种新剂型(白蛋白、脂质体等)，也很大程度上延长了该产品的生命周期。然而紫杉醇分子结构复杂，具有特殊的三环[6+8+6]碳架，整个分子中手性碳有11个，很难从传统的碳谱、氢谱(包括各种二维图谱)等确证手段进行全部手性碳的构型。相对来说，培养紫杉醇单晶则是较为方便的解决方法。
申请号为200810034331.1的国内专利公开了一种多烯紫杉醇倍半水结晶体及其制备方法，得到的多烯紫杉醇倍半水新晶型水中溶解度大，储存稳定性好，不含有机溶剂，药用更安全。其制备方法包括下述步骤：(1)将原料多烯紫杉醇溶解在有机溶剂中；(2)然后将上述溶液与含有多烯紫杉醇倍半水晶种的水混合，析晶；(3)冷却过滤，收集滤饼，减压干燥，得目标产物。
申请号为CN 201110182807.8的国内专利公开了一种氟代多烯紫杉醇晶体及其制备方法。该发明提供了氟代多烯紫杉醇晶体，通过将氟代多烯紫杉醇固体溶于溶剂中，得无色澄清溶液，经过滤、放置，析出晶体并长成氟代多烯紫杉醇单晶。申请号为CN201410838596.2的国内专利公开了一种聚乙二醇化紫杉醇纳米晶体的制备及其应用。该发明的纳米晶体由聚乙二醇化的紫杉醇与紫杉醇组成，首先以亲水性聚合物聚乙二醇、紫杉醇和小分子连接剂为起始原料，制备成聚乙二醇化紫杉醇，然后以此为修饰剂，制备聚乙二醇化紫杉醇纳米晶体。
近年来，魏丽莎等提出了采用沉淀法制备紫杉醇纳米晶体(紫杉醇纳米晶体的制备及抗肿瘤研究；中国人民解放军军事医学科学院；2014年)，具体方法为：先称取一定量紫杉醇原料药溶于乙醇中，得到的溶液作为有机相；将适量保护剂溶于蒸馏水中，室温下使其充分溶胀，并不断搅拌使其混匀，作为水相；室温下，在搅拌条件下向水相中注入一定体积与浓度的有机相，并匀速搅拌一段时间；将形成的混悬液在超声条件下稳定一段时间，最终制备得到纳米晶体初悬液。
目前，对于制备紫杉醇单晶晶体的方法还未见报道。
发明内容
针对紫杉醇的结构确证需求，本发明提供了一种紫杉醇单晶晶体及其制备方法，晶体制备方法简单，制备的紫杉醇单晶晶体可直接用于X射线单晶衍射分析，准确性高。
本发明的技术方案如下：
一种紫杉醇单晶晶体，该晶体的不对称结构单元中含有两个紫杉醇分子，两个1,4-二氧六环分子，五个水分子，以及无序的甲苯分子。所述紫杉醇单晶晶体属单斜晶系，空间群为P21，晶体晶胞参数为： α＝90°，β＝99.263(4)°，γ＝90°，晶胞体积 晶胞内分子数Z＝2，密度为1.274g/cm3。
紫杉醇的化学结构式如下所示：
紫杉醇化学名称为：
(2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-l,2a,3,4,4a,6,9,10,11,12,12a,12b-十二氢-4,6,9,11,12,12b-六羟基-4a,8,13,13-四甲基-7,11-亚甲基-5H-环节癸[3,4]苯并[1,2-b]氧杂环丁烷-5-酮6,12b-二醋酸酯,12-苯甲酸酯,9-(2R，3S)-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯。
本发明中紫杉醇单晶晶体的制备方法，包括以下步骤：
(1)采用1,4-二氧六环溶解紫杉醇；
(2)待溶清后加入纯化水，混匀；
(3)边搅拌边缓慢加入甲苯，并缓慢降温至5～10℃，分层，敞口静置结晶，即得紫杉醇单晶晶体。
优选地，步骤(1)中，溶解温度为15～25℃，1,4-二氧六环与紫杉醇的体积质量比为15～25ml/g。
优选地，步骤(2)中，纯化水与紫杉醇的体积质量比为10～20ml/g。
优选地，步骤(3)中，甲苯与紫杉醇的体积质量比为5～15ml/g。
优选地，步骤(3)中，以0.5～2℃/10min的速度缓慢降温至5～10℃。
优选地，步骤(3)中，静置结晶的时间为3～10天。
本发明有益的技术效果在于：
本发明制备紫杉醇单晶晶体的方法简单，通过合理选择适宜溶剂及其加入量和加入时机，并严格控制溶液温度，使晶体有序生长得到紫杉醇单晶晶体。制备方法易于操作，重现性好，质量好。制备的紫杉醇单晶晶体可直接用于X射线单晶衍射分析，准确性高，可快速准确的对紫杉醇分子中的全部手性碳结构进行确证。
附图说明
图1为本发明紫杉醇单晶晶体的晶体结构示意图；
图2为本发明紫杉醇单晶晶体结构数据的计算XRPD图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明进行具体描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：
以3ml 1,4-二氧六环溶解0.2g紫杉醇，溶解温度为20℃；溶清后加入2ml纯化水，混匀；再边搅拌边缓慢加入甲苯3ml；然后以1℃/10min的速度降温至10℃，并在该温度下分层并敞口静置；10天后，即可观察到透明层状晶体，即为紫杉醇单晶晶体。单晶晶体棱角分明，表面光滑无裂痕，且没有沾附微小的晶粒。
紫杉醇单晶晶体的的晶体结构示意图如图1所示，单晶晶体结构数据的计算XRPD图如2所示。
紫杉醇单晶晶体的X-射线衍射表征结果显示：该晶体晶胞参数为： α＝90°，β＝99.263(4)°，γ＝90°，表1列出了该晶体的其他晶体学结构数据及结构精修参数，具体如下所示。
表1紫杉醇单晶晶体的晶体学结构数据及结构精修参数
实施例2：
以4ml 1,4-二氧六环溶解0.2g紫杉醇，溶解温度为25℃；溶清后加入3ml纯化水，混匀；再边搅拌边缓慢加入2ml甲苯；然后以1℃/10min的速度降温至8℃，并在该温度下分层并敞口静置；7天后，即可观察到透明层状晶体，即为紫杉醇单晶晶体。单晶晶体棱角分明，表面光滑无裂痕，且没有沾附微小的晶粒。
实施例3：
以5ml 1,4-二氧六环溶解0.2g紫杉醇，溶解温度为15℃；溶清后加入4ml纯化水，混匀；再边搅拌边缓慢加入甲苯1ml；然后以2℃/10min的速度降温至5℃，并在该温度下分层并敞口静置；3天后，即可观察到透明层状晶体，即为紫杉醇单晶晶体。单晶晶体棱角分明，表面光滑无裂痕，且没有沾附微小的晶粒。
实施例4：
以3.5ml 1,4-二氧六环溶解0.2g紫杉醇，溶解温度为20℃；溶清后加入3.5ml纯化水，混匀；再边搅拌边缓慢加入甲苯2ml；然后以0.5℃/10min的速度降温至6℃，并在该温度下分层并敞口静置；5天后，即可观察到透明层状晶体，即为紫杉醇单晶晶体。单晶晶体棱角分明，表面光滑无裂痕，且没有沾附微小的晶粒。
实施例5：
以4.5ml 1,4-二氧六环溶解0.2g紫杉醇，溶解温度为25℃；溶清后加入2ml纯化水，混匀；再边搅拌边缓慢加入甲苯2.5ml；然后以1.5℃/10min的速度降温至8℃，并在该温度下分层并敞口静置；8天后，即可观察到透明层状晶体，即为紫杉醇单晶晶体。单晶晶体棱角分明，表面光滑无裂痕，且没有沾附微小的晶粒。
实施例6：
以8ml 1,4-二氧六环溶解0.4g紫杉醇，溶解温度为20℃；溶清后加入7ml纯化水，混匀；再边搅拌边缓慢加入甲苯3ml；然后以2℃/10min的速度降温至5℃，并在该温度下分层并敞口静置；4天后，即可观察到透明层状晶体，即为紫杉醇单晶晶体。单晶晶体棱角分明，表面光滑无裂痕，且没有沾附微小的晶粒。
对比例1：
以3ml 1,4-二氧六环溶解0.2g紫杉醇，溶解温度为20℃；溶清后加入2ml纯化水，混匀；然后以1℃/10min的速度降温至10℃，并在该温度下分层并敞口静置；12天后，仍观察不到透明层状晶体，无法得到紫杉醇单晶晶体。
对比例2：
以3ml 1,4-二氧六环溶解0.2g紫杉醇，溶解温度为20℃；溶清后加入2ml纯化水，混匀；再边搅拌边缓慢加入正己烷3mL；然后以1℃/10min的速度降温至10℃，并在该温度下分层并敞口静置；7天后，可观察到晶体，晶体主要为半球状晶体，非紫杉醇单晶晶体。
对比例3：
以3ml 1,4-二氧六环溶解0.2g紫杉醇，溶解温度为20℃；溶清后加入2ml纯化水，混匀；再边搅拌边缓慢加入甲苯3ml；25℃下分层并敞口静置；8天后，可观察到晶体，单一颗晶体中部分质量好而部分质量不好，之后不可直接用于X射线单晶衍射分析。
尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，对于本领域的普通技术人员而言，在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节。

Claims (7)

1.一种紫杉醇单晶晶体，其特征在于：所述紫杉醇单晶晶体的分子式为2(C47H51NO4)·2(C4H8O2)·5(H2O)；晶体属单斜晶系，空间群为P21，晶体晶胞参数为：α＝90°，β＝99.263(4)°，γ＝90°，晶胞体积晶胞内分子数Z＝2，密度为1.274g/cm3。
2.如权利要求1所述的紫杉醇单晶晶体的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)采用1,4-二氧六环溶解紫杉醇；
(2)待溶清后加入纯化水，混匀；
(3)边搅拌边缓慢加入甲苯，并缓慢降温至5～10℃，分层，敞口静置结晶，即得紫杉醇单晶晶体。
3.如权利要求2所述的紫杉醇单晶晶体的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，溶解温度为15～25℃，1,4-二氧六环与紫杉醇的体积质量比为15～25ml/g。
4.如权利要求2所述的紫杉醇单晶晶体的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，纯化水与紫杉醇的体积质量比为10～20ml/g。
5.如权利要求2所述的紫杉醇单晶晶体的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，甲苯与紫杉醇的体积质量比为5～15ml/g。
6.如权利要求2所述的紫杉醇单晶晶体的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，以0.5～2℃/10min的速度缓慢降温至5～10℃。
7.如权利要求2所述的紫杉醇单晶晶体的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，静置结晶的时间为3～10天。
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