CZ300836B6 - Zpusob prípravy stabilní farmaceutické formy paclitaxelu, jakožto léciva proti rakovine - Google Patents
Zpusob prípravy stabilní farmaceutické formy paclitaxelu, jakožto léciva proti rakovine Download PDFInfo
- Publication number
- CZ300836B6 CZ300836B6 CZ20031421A CZ20031421A CZ300836B6 CZ 300836 B6 CZ300836 B6 CZ 300836B6 CZ 20031421 A CZ20031421 A CZ 20031421A CZ 20031421 A CZ20031421 A CZ 20031421A CZ 300836 B6 CZ300836 B6 CZ 300836B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- paclitaxel
- solvents
- content
- water
- pharmaceutical form
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Zpusob prípravy stabilní farmaceutické formy paclitaxelu, jakožto léciva proti rakovine, pri nemž se krystalický paclitaxel rozpouští v neutrálním organickém rozpouštedle vybraném ze skupiny zahrnující acetonitril, dioxan, ethanol nebo smesi techto rozpouštedel, s prípadným prídavkem vody, za predpokladu, že obsah jednotlivých rozpouštedel ve smesi je v rozmezí od 5 do 95 %, zatímco obsah vody je do 60 %, pricemž výsledný roztok se prípadne filtruje, mrazí a rozpouštedla se odstranují pri nízké teplote sublimací za sníženého tlaku a potom se prípravek poprípade delí do dávek za podmínek zajištujících jeho sterilitu.
Description
Oblast techniky
Předložený vynález se způsobu přípravy stabilní farmaceutické formy paclitaxelu, jakožto léčiva proti rakovině.
ío Dosavadní stav techniky
Paclitaxel, viz obr. 1, je známá sloučenina izolovaná z kůry stromu Taxus brevifolia nebo získaná chemickou syntézou. V medicíně se tato sloučenina používá na léčení maligních novotvarů resistentních k jiným způsobům léčby (W. J. Slichenmyer, D. D. Von Hoff: New natural products in cancer chemotherapy. J. Clin. Pharmacol. 1990, 30, 770-88; Ε. K. Rowinnsky a spol.: Taxol: a novel investigational antimicrotubule agent. J. Nati. Cancer Inst. 1990, 82, 1247-59; H. J. Long: Paclitaxel (Taxol): a novel anticancer chemotherapeutic drug, Mayo Clin. Proč. 1994, 69, R. C. Donehower: Paclitaxel (Taxol). N. Engl. J. Med. 1995,332; a další články).
Pří léčbě rakoviny se paclitaxel aplikuje intravenózně, a proto je nezbytné připravit roztoky vhodné koncentrace v biologicky kompatibilních rozpouštěcích systémech.
Velice malá rozpustnost paclitaxelu ve vodě neumožňuje jeho přímé podávání v klasických, běžně užívaných infůzních tekutinách. Dosud se proto výlučně používají komerční formy léčiv, které obsahují paclitaxel ve formě „zásaditých“ roztoků této substance ve směsi polárního rozpouštědla a povrchově aktivní látky, které nelze pacientovi injektovat přímo, ale pouze po předchozím zředění s infúznt tekutinou.
Nejlepší známý systém dvou rozpouštědel používaný pro přípravu „zásaditých“ roztoků pacli30 taxelu je směs polyoxyethylenovaného ricinového oleje, známého pod obchodním názvem Cremophor EL, a ethylalkoholu. Charakteristickým rysem těchto roztoků je, že po naředění s infúzni tekutinou se může tvořit sraženina. Chemická stabilita paclitaxelu v takových roztocích je navíc nízká. Již po dvouměsíčním skladování při teplotě 25 °C se pozorovalo 10% snížení obsahu aktivní substance a po dvaadvaceti měsících byl obsah paclitaxelu pouze 67 % svého původního množství. Za zvýšených teplot byla rychlost rozkladu podstatně vyšší. Nestabilita paclitaxelu v takových roztocích souvisí s chemickými vlastnostmi Cremophoru EL a s přítomností i nepatrného množství vody v ethylalkoholu. Je zřejmé, že takový přípravek má velmi omezené použití ajeho podávání pacientovi představuje skutečné riziko vyplývající z podávání příliš nízké dávky léčivé látky vzhledem k jejímu rozkladu.
Způsob, který částečně vylučuje výše zmíněné nevýhody, byl navržen v patentu PL 176 826. Skládal se z komplexního komerčního čištění Cremophoru EL tak, aby se vyloučily ty chemické vlastnosti paclitaxelu, které ohrožují jeho stabilitu, nebo z přídavku kyseliny, aby se snížila koncentrace karboxylových anionů v rozpouštědle, která ovlivňuje stabilitu substance, nebo se použil bezvodý ethylalkohol. Tímto způsobem získané roztoky byly významně stabilnější a mohly se uchovávat delší dobu při laboratorní teplotě bez zjevné ztráty aktivity. Po naředění těchto roztoků infúzni tekutinou nicméně přetrvává riziko srážení, a proto je nezbytné používat infúzni soupravu opatřenou vhodným filtrem.
Výše popsaný způsob nicméně nevylučuje vážnou nevýhodu takto vyráběného léčiva, která souvisí s použitím Cremophoru EL, jehož přítomnost v lékových produktech aplikovaných intravenózně může v některých případech vést k riziku anaíylaktického šoku (Ε. K. Rowinnsky a spol.: Taxol: a novel investigational antimicrotubule agent, J. Nati. Cancer Inst., 1990, 82, 1247-59).
-1 CZ 300836 B6
Kromě toho přítomnost ethylalkoholu v lékovém výrobku může vést v případě dávkovačích režimů, které vyžadují podávání velkých množství léku, k symptomům opilosti.
V popisu patentu PL 169 372 se prezentoval způsob výroby roztoků paclitaxelu s vyššími kon5 centracemi aktivní látky, který snižuje škodlivé působení Cremophoru EL. Způsob také umožňuje téměř úplně vyloučit ethylalkohol z přípravku, a tím významně snížit škodlivý účinek této druhé složky léku.
Neočekávaně se ukázalo, že použití nové farmaceutické formy získané způsobem podle tohoto ío vynálezu řešilo všechny výše zmíněné problémy stability lékové formy obsahující paclitaxel a umožnilo vyloučit některé dosud používané škodlivé složky.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob přípravy stabilní farmaceutické formy paclitaxelu, jakožto léčiva proti rakovině, jehož podstata spočívá v tom, že se krystalický paclitaxel rozpouští v neutrálním organickém rozpouštědle vybraném ze skupiny zahrnující acetonitríl, dioxan, ethanol nebo směsi těchto rozpouštědel, s případným přídavkem vody, za předpokladu, že obsah jednotlivých roz20 pouštědel ve směsi je v rozmezí od 5 do 95 %, zatímco obsah vody je do 60 %, přičemž výsledný roztok se případně filtruje, mrazí a rozpouštědla se odstraňují při nízké teplotě sublimací za sníženého tlaku a potom se přípravek popřípadě dělí do dávek za podmínek zajišťujících jeho sterilitu.
Stabilní farmaceutická forma paclitaxelu, získaná způsobem podle vynálezu, má pevnou amorfní formu s velkým povrchem, popřípadě s přimíseninou určitého množství droboučkých krystalků.
Případně filtrovaný roztok paclitaxelu se ve výhodném provedení způsobu tohoto vynálezu nejdříve dávkuje do lékovek a potom se zmrazí a rozpouštědlo se odstraní při nízké teplotě sublima30 cí za sníženého tlaku.
Odstranění rozpouštědla sublimací se při způsobu podle tohoto vynálezu výhodně provádí při teplotě v rozmezí od -60 do +50 °C.
Farmaceutická forma paclitaxelu připravená způsobem podle tohoto vynálezu je chemicky velmi stabilní a současně se bez omezení rozpouští v rozličných biologicky kompatibilních systémech rozpouštědel, což umožňuje její podávání pacientovi.
Paclitaxel izolovaný zTaxus brevifolia nebo získaný chemickými syntézami je krystalickou látkou znázorněnou na obr. 2, jejíž rozpouštěcí teplo v ethylalkoholu je 66,6 J/g.
Neočekávaně se ukázalo, že látka připravená způsobem podle tohoto vynálezu byla formou, ve které převažovala amorfní struktura znázorněná na obr. 3. a jejíž rozpouštěcí teplo v ethanolu se rovná 32,4 J/g, což je dvakrát nižší hodnota ve srovnání s krystalickou formou.
Protože se sloučenina rozpouští bezprostředně před její aplikací, odpadají komplikace spojené se stabilitou takto připravených roztoků, zatímco v případě dosud dostupných „zásaditých“ roztoků se takové komplikace ve finálním přípravku registrují.
Stabilní forma paclitaxelu navíc neomezuje výběr vhodných rozpouštědel pro terapii.
Léčivo připravené výše uvedeným způsobem je stabilní a lze je rozpustit bezprostředně před jeho aplikací v rozličných systémech rozpouštědel obsahujících takové složky jako polyoxyethylenglykoly, polysorbáty, polyoxyethylenované mastné kyseliny, ethanol, frakce fosfolipidů, lecitiny, emulze oleje ve vodě, propylenglykol, benzylalkohol, dimethylacetamid, methylacetamid, sacha-2vz. JVVCWV DO rináty a ethery mastných kyselin, kopolymer ethylenoxidu, kopolymer propylenoxidu, glykocholát sodný a jiné. Získané roztoky lze aplikovat přímo nebo po jejich naředční vhodnou infúzní tekutinou.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1 představuje chemickou strukturu paclitaxelu.
Obr. 2 znázorňuje mikrofotografii krystalické formy paclitaxelu.
io Obr. 3 znázorňuje mikrofotografii amorfní formy paclitaxelu podle předloženého vynálezu. Provedení vynálezu je ilustrováno následujícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Ve 100 ml 1,4-dioxanu se rozpustilo 1500 mg paclitaxelu. Výsledný roztok se sterilizoval za aseptických podmínek filtrací přes 0,2 pm teflonový filtr. Potom se roztokem plnily sterilní skleněné lékovky o objemu 20 ml v dávkách po 2 ml. Lékovky byly opatřeny sterilními gumovými uzávěry pro sušení za mrazu. Lékovky se umístily do vymrazovací sušičky vybavené zařízením na uzavíráni lahviček po skončení procesu sublimačního sušení. Roztoky se zmrazily na teplotu
-40 °C. Sušení se provádělo za tlaku 0,1 mbar (1 mbar = 100 Pa) s postupným zvyšováním teploty destičky až na +30 °C. Po ukončení sušicího procesu se lékovky uzavřely a vakuum se zrušilo. Po vytažení se lékovky opatřily čepičkou a odpovídajícím Štítkem. Každá lékovka obsahovala 30 mg paclitaxelu. Léčivo získané tímto způsobem neobsahovalo více než 380 ppm dioxanu a je stabilní nejméně tři roky.
Příklad 2
V 80 ml 1,4-dioxanu se rozpustilo 1500 mg paclitaxelu. Přidalo se 20 ml vody. Výsledný roztok se sterilizoval za aseptických podmínek filtrací přes 0,2 pm teflonový filtr. Potom se roztokem plnily sterilní skleněné lékovky o objemu 20 ml v dávkách po 2 ml. Lékovky byly opatřeny sterilními gumovými uzávěry pro sušení za mrazu. Lékovky se umístnily do vymrazovací sušičky vybavené zařízením na uzavírání lékovek po skončení procesu sublimačního sušení. Roztoky se zmrazily na teplotu -40 °C. Sušení se provádělo za tlaku 0,1 mbar (1 mbar = 100 Pa) s postup40 ným zvyšováním teploty destičky až na +30 °C. Po ukončení sušicího procesu se lékovky uzavřely a vakuum se zrušilo. Po vytažení se lékovky opatřily čepičkou a odpovídajícím Štítkem. Každá lékovka obsahovala 30 mg paclitaxelu. Léčivo získané tímto způsobem neobsahovalo více než 380 ppm dioxanu a je stabilní nejméně tři roky.
Příklad 3
V 50 ml 1,4-dioxanu se rozpustilo 1500 mg paclitaxelu. Přidalo se 50 ml vody. Výsledný roztok se sterilizoval za aseptických podmínek filtrací přes 0,2 gm teflonový filtr. Potom se roztokem plnily sterilní skleněné lékovky o objemu 20 ml v dávkách po 2 ml. Lékovky byly opatřeny sterilními gumovými uzávěry pro sušení za mrazu. Lékovky se umístnily do vymrazovací sušičky vybavené zařízením na uzavírání lékovek po skončení procesu sublimačního sušení. Roztoky se zmrazily na teplotu -40 °C. Sušení se provádělo za tlaku 0,1 mbar (1 mbar = 100 Pa) s postupným zvyšováním teploty destičky až na +30 °C. Po ukončení sušicího procesu se lékovky uzavře-3CZ 3(10836 B6 ly a vakuum se zrušilo. Po vytažení se lékovky opatřily čepičkou a odpovídajícím štítkem. Každá lékovka obsahovala 30 mg paclitaxelu. Léčivo získané tímto způsobem neobsahovalo více než 380 ppm dioxanu a je stabilní nejméně tri roky.
Příklad 4
Do 40 ml 1,4-dioxanu se přidalo 30 ml ethanolu. V tomto rozpouštědlo se rozpustilo 1500 mg paclitaxelu. Přidalo se 30 ml vody. Výsledný roztok se sterilizoval za aseptických podmínek io filtrací přes 0,2 pm teflonový filtr. Potom se roztokem plnily sterilní skleněné lékovky o objemu ml v dávkách po 2 ml. Lékovky byly opatřeny sterilními gumovými uzávěry pro sušení za mrazu. Lékovky se umístily do vymrazovací sušičky vybavené zařízením na uzavírání lékovek po skončení procesu sublimačního sušení. Roztoky se zmrazily na teplotu -50 °C. Sušení se provádělo za tlaku 0,1 mbar (1 mbar = 100 Pa) s postupným zvyšováním teploty destičky až na +30 °C. Po ukončení sušicího procesu se lékovky uzavřely a vakuum se zrušilo. Po vytažení se lékovky opatřily čepičkou a odpovídajícím štítkem. Každá lékovka obsahovala 30 mg paclitaxelu. Léčivo získané tímto způsobem neobsahovalo více než 380 ppm dioxanu, 0,5 % ethanolu a je stabilní nejméně tři roky.
Příklad 5
Stejným způsobem jako v příkladu 1 se 1500 mg paclitaxelu rozpustilo ve 100 ml různých rozpouštědel, jejichž složení se uvádí v níže uvedené tabulce:
Acetonitril | 1,4-dioxan | Ethanol | Voda | |
a | 5 % | 90 % | 0 % | 5 % |
b | 0 % | 80 % | 10 % | 10 % |
c | 10 % | 60 % | 0 % | 30 % |
d | 0 % | 50 % | 20 % | 30 % |
e | 10 % | 80 % | 5 % | 5 % |
Přípravky získané jako výsledek vysušení rozpouštědel za mrazu od složení a do složení e měly amorfní strukturní formu a byly stabilní tři roky.
Příklad 6
K substancím vysušeným za mrazu, které se získaly podle příkladů 1 až 5, se přidalo 5 ml 35 sterilního rozpouštědla sestávajícího z 1980 mg bezvodého ethanolu a 2635 mg polyoxyethylenovaného ricinového oleje. Paclitaxel se okamžitě zcela rozpustil. Výsledný roztok je stabilní nejméně dva roky při teplotě +4 °C a nejméně tři měsíce při laboratorní teplotě. Tento roztok, který je koncentrátem, se přidal do příslušné infúzní tekutiny, jak se uvádí v příkladu 8.
Příklad 7
K substancím vysušeným za mrazu, které se získaly podle příkladů 1 až 5, se přidalo 5 ml sterilního rozpouštědla sestávajícího z 300 mg polysorbátu 80, 3400 mg polyoxyethylenglykolu
3 00 podle farmakokopei a 1300 mg bezvodého ethanolu. Paclitaxel se okamžitě zcela rozpustil.
-4Výsledný roztok je stabilní pří laboratorní teplotě nejméně osm hodin. Tento roztok, který je koncentrátem, se přidal do příslušné infúzní tekutiny, jak se uvádí v příkladu 8.
Příklad 8
Koncentrát získaný v příkladech 6 a 7 se zředil pro jeho intravenózní aplikaci pacientovi tak, že se získala konečná koncentrace paclitaxelu od 0,3 - 1,2 mg/ml. Pro naředění se použil: 0,9% roztok chloridu sodného, 5% roztok glukózy a další infúzní tekutiny, například Ringerův roztok, io směs 5% roztoku glukózy s 0,9% roztokem chloridu sodného, směs 5% roztoku glukózy s Ringerovým roztokem, 5% roztok sorbitolu, 6% roztok dextranu, 10% nebo 20% či 30% emulze oleje ve vodě pro parenterální vyživování. Takové roztoky jsou stabilní při laboratorní teplotě přinejmenším šest hodin, což umožňuje jejich bezpečnou aplikaci pacientovi.
Příklad 9
Do 500 ml 30% emulze sojového oleje pro intravenózní infuzi se přidalo 150 mg substance vysušené za mrazu, která se získala podle příkladů 1 až 5. Získaná tekutina se pečlivě míchala, dokud se paclitaxel zcela nerozpustil. Výsledná emulze je stabilní pří laboratorní teplotě přinejmenším osm hodin a lze jí podávat pacientovi intravenózní cestou.
Claims (4)
1. Způsob přípravy stabilní farmaceutické formy paclitaxelu, jakožto léčiva proti rakovině, 30 vyznačující se tím, že se krystalický paclitaxel rozpouští v neutrálním organickém rozpouštědle vybraném ze skupiny zahrnující acetonitril, dioxan, ethanol nebo směsi těchto rozpouštědel, s případným přídavkem vody, za předpokladu, že obsah jednotlivých rozpouštědel ve směsi je v rozmezí od 5 do 95 %, zatímco obsah vody je do 60 %, přičemž výsledný roztok se případně filtruje, mrazí a rozpouštědla se odstraňují při nízké teplotě sublimací za sníženého tlaku
35 a potom se přípravek popřípadě dělí do dávek za podmínek zajišťujících jeho sterilitu.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m, že se roztok paclitaxelu přefiltrovaný přes sterilizační filtr nejprve za aseptických podmínek dávkuje do lékovek a potom se mrazí a rozpouštědla se odstraňují při nízké teplotě sublimací za sníženého tlaku.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že odstraňování rozpouštědla sublimací se provádí při teplotě v rozmezí od -60 do +50 °C.
4. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že obsah jednotlivých roz45 pouštědel ve směsi je v rozmezí od 5 do 95 % a obsah vody je v rozmezí od 1 do 60 %.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PL343615A PL203300B1 (pl) | 2000-10-31 | 2000-10-31 | Stabilna postać farmaceutyczna leku przeciwnowotworowego oraz sposób wytwarzania stabilnej postaci farmaceutycznej leku przeciwnowotworowego |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20031421A3 CZ20031421A3 (cs) | 2004-06-16 |
CZ300836B6 true CZ300836B6 (cs) | 2009-08-19 |
Family
ID=20077651
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20031421A CZ300836B6 (cs) | 2000-10-31 | 2001-10-19 | Zpusob prípravy stabilní farmaceutické formy paclitaxelu, jakožto léciva proti rakovine |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1363892B1 (cs) |
AU (1) | AU2002212863A1 (cs) |
BG (1) | BG65985B1 (cs) |
CZ (1) | CZ300836B6 (cs) |
DE (1) | DE60122384T2 (cs) |
HK (1) | HK1060733A1 (cs) |
HU (1) | HUP0303089A3 (cs) |
LT (1) | LT5069B (cs) |
PL (1) | PL203300B1 (cs) |
RU (1) | RU2236227C1 (cs) |
SI (1) | SI21138B (cs) |
SK (1) | SK287850B6 (cs) |
UA (1) | UA75620C2 (cs) |
WO (1) | WO2002036582A1 (cs) |
ZA (1) | ZA200303276B (cs) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BR0214277A (pt) * | 2001-11-30 | 2004-09-21 | Bristol Myers Squibb Co | Solvatos de paclitaxel |
DE602004020506D1 (de) | 2003-12-12 | 2009-05-20 | Quiral Quimica Do Brasil | Verfahren zur herstellung von wasserfreien und hydratisierten pharmazeutischen wirkstoffen (apis); aus diesen hergestellte stabile pharmazeutische zusammensetzungen und anwendungen für diese zusammensetzungen |
AR054215A1 (es) * | 2006-01-20 | 2007-06-13 | Eriochem Sa | Una formulacion farmaceutica de un taxano, una composicion solida de un taxano liofilizado a partir de una solucion de acido acetico, un procedimiento para la preparacion de dicha composicion solida de un taxano, una composicion solubilizante de un taxano liofilizado, y un conjunto de elementos (kit |
JP2010524919A (ja) * | 2007-04-23 | 2010-07-22 | サン、ファーマスーティカル、インダストリーズ、リミテッド | 医薬組成物 |
CN110437179A (zh) * | 2019-08-22 | 2019-11-12 | 江苏红豆杉药业有限公司 | 一种紫杉醇单晶晶体及其制备方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2678833B1 (fr) * | 1991-07-08 | 1995-04-07 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouvelles compositions pharmaceutiques a base de derives de la classe des taxanes. |
TW406020B (en) * | 1993-09-29 | 2000-09-21 | Bristol Myers Squibb Co | Stabilized pharmaceutical composition and its method for preparation and stabilizing solvent |
CA2163837C (en) * | 1994-12-13 | 1999-07-20 | Robert K. Perrone | Crystalline paclitaxel hydrates |
-
2000
- 2000-10-31 PL PL343615A patent/PL203300B1/pl not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-10-19 WO PCT/PL2001/000082 patent/WO2002036582A1/en active IP Right Grant
- 2001-10-19 RU RU2003116136/15A patent/RU2236227C1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-10-19 UA UA2003055025A patent/UA75620C2/uk unknown
- 2001-10-19 SK SK629-2003A patent/SK287850B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-10-19 HU HU0303089A patent/HUP0303089A3/hu unknown
- 2001-10-19 SI SI200120060A patent/SI21138B/sl not_active IP Right Cessation
- 2001-10-19 CZ CZ20031421A patent/CZ300836B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-10-19 DE DE60122384T patent/DE60122384T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-19 AU AU2002212863A patent/AU2002212863A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-19 EP EP01981204A patent/EP1363892B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-04-25 BG BG107764A patent/BG65985B1/bg unknown
- 2003-04-29 ZA ZA200303276A patent/ZA200303276B/xx unknown
- 2003-05-05 LT LT2003031A patent/LT5069B/lt not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-05-25 HK HK04103719A patent/HK1060733A1/xx not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
XP 009027537, LIGGINS R.T. ET AL. 1997 J.PHARM.SCI. 86, 1458 û 1463, tab. 1, str., obr. 6, str. 1458, 1462 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PL343615A1 (en) | 2002-05-06 |
SI21138B (sl) | 2006-10-31 |
EP1363892A1 (en) | 2003-11-26 |
UA75620C2 (en) | 2006-05-15 |
EP1363892B1 (en) | 2006-08-16 |
DE60122384D1 (de) | 2006-09-28 |
RU2236227C1 (ru) | 2004-09-20 |
WO2002036582A1 (en) | 2002-05-10 |
CZ20031421A3 (cs) | 2004-06-16 |
SK287850B6 (sk) | 2012-01-04 |
SI21138A (sl) | 2003-08-31 |
LT5069B (lt) | 2003-11-25 |
BG107764A (bg) | 2004-07-30 |
BG65985B1 (bg) | 2010-08-31 |
HUP0303089A2 (hu) | 2003-12-29 |
HUP0303089A3 (en) | 2005-02-28 |
HK1060733A1 (en) | 2004-08-20 |
DE60122384T2 (de) | 2007-08-16 |
SK6292003A3 (en) | 2004-08-03 |
LT2003031A (en) | 2003-09-25 |
ZA200303276B (en) | 2004-04-21 |
AU2002212863A1 (en) | 2002-05-15 |
PL203300B1 (pl) | 2009-09-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1169525C (zh) | 紫杉烷的药物制剂 | |
AU724842B2 (en) | Taxane composition and method | |
KR20140067034A (ko) | 카바지탁셀 제제와 이를 제조하는 방법 | |
CZ284080B6 (cs) | Injikovatelná kompozice obsahující deriváty skupiny taxanů | |
EP2490638A1 (en) | Docetaxel formulations with lipoic acid | |
US9763880B2 (en) | Non-aqueous taxane formulations and methods of using the same | |
JP2006143699A (ja) | パクリタキセル水性注射液及びその調製方法 | |
CN1723887A (zh) | 一种紫杉醇注射剂及其制备方法 | |
AU702519B2 (en) | Parenteral pharmaceutical compositions containing GF120918A | |
CZ300836B6 (cs) | Zpusob prípravy stabilní farmaceutické formy paclitaxelu, jakožto léciva proti rakovine | |
CN110996911B (zh) | 阿瑞匹坦的纳米微脂囊配制品及其方法和应用 | |
US20100035977A1 (en) | Two-component taxane containing pharmaceutical composition | |
PL201335B1 (pl) | Liofilizowana kompozycja oraz zastosowanie liofilizowanej kompozycji | |
CN105310987A (zh) | 一种多西他赛的药物组合物 | |
CN105267158A (zh) | 一种多西他赛的药物组合物 | |
CN105287397A (zh) | 一种多西他赛的药物组合物 | |
CN105287398A (zh) | 一种多西他赛的药物组合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20121019 |