CZ300836B6 - Zpusob prípravy stabilní farmaceutické formy paclitaxelu, jakožto léciva proti rakovine - Google Patents
Zpusob prípravy stabilní farmaceutické formy paclitaxelu, jakožto léciva proti rakovine Download PDFInfo
- Publication number
- CZ300836B6 CZ300836B6 CZ20031421A CZ20031421A CZ300836B6 CZ 300836 B6 CZ300836 B6 CZ 300836B6 CZ 20031421 A CZ20031421 A CZ 20031421A CZ 20031421 A CZ20031421 A CZ 20031421A CZ 300836 B6 CZ300836 B6 CZ 300836B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- paclitaxel
- solvents
- content
- water
- pharmaceutical form
- Prior art date
Links
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 title claims abstract description 44
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 title claims abstract description 42
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 title claims abstract description 42
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 title claims abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 37
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 claims abstract description 7
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 4
- 230000036512 infertility Effects 0.000 claims abstract description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 40
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 8
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 5
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 5
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 4
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 241000202349 Taxus brevifolia Species 0.000 description 2
- 229940044684 anti-microtubule agent Drugs 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N N-methylacetamide Chemical compound CNC(C)=O OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPHHUZWBNPKJIN-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;1,4-dioxane;ethanol Chemical compound CCO.CC#N.C1COCCO1 CPHHUZWBNPKJIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003592 new natural product Substances 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000016236 parenteral nutrition Nutrition 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- OABYVIYXWMZFFJ-ZUHYDKSRSA-M sodium glycocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 OABYVIYXWMZFFJ-ZUHYDKSRSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000004045 soybean oil emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Zpusob prípravy stabilní farmaceutické formy paclitaxelu, jakožto léciva proti rakovine, pri nemž se krystalický paclitaxel rozpouští v neutrálním organickém rozpouštedle vybraném ze skupiny zahrnující acetonitril, dioxan, ethanol nebo smesi techto rozpouštedel, s prípadným prídavkem vody, za predpokladu, že obsah jednotlivých rozpouštedel ve smesi je v rozmezí od 5 do 95 %, zatímco obsah vody je do 60 %, pricemž výsledný roztok se prípadne filtruje, mrazí a rozpouštedla se odstranují pri nízké teplote sublimací za sníženého tlaku a potom se prípravek poprípade delí do dávek za podmínek zajištujících jeho sterilitu.
Description
Oblast techniky
Předložený vynález se způsobu přípravy stabilní farmaceutické formy paclitaxelu, jakožto léčiva proti rakovině.
ío Dosavadní stav techniky
Paclitaxel, viz obr. 1, je známá sloučenina izolovaná z kůry stromu Taxus brevifolia nebo získaná chemickou syntézou. V medicíně se tato sloučenina používá na léčení maligních novotvarů resistentních k jiným způsobům léčby (W. J. Slichenmyer, D. D. Von Hoff: New natural products in cancer chemotherapy. J. Clin. Pharmacol. 1990, 30, 770-88; Ε. K. Rowinnsky a spol.: Taxol: a novel investigational antimicrotubule agent. J. Nati. Cancer Inst. 1990, 82, 1247-59; H. J. Long: Paclitaxel (Taxol): a novel anticancer chemotherapeutic drug, Mayo Clin. Proč. 1994, 69, R. C. Donehower: Paclitaxel (Taxol). N. Engl. J. Med. 1995,332; a další články).
Pří léčbě rakoviny se paclitaxel aplikuje intravenózně, a proto je nezbytné připravit roztoky vhodné koncentrace v biologicky kompatibilních rozpouštěcích systémech.
Velice malá rozpustnost paclitaxelu ve vodě neumožňuje jeho přímé podávání v klasických, běžně užívaných infůzních tekutinách. Dosud se proto výlučně používají komerční formy léčiv, které obsahují paclitaxel ve formě „zásaditých“ roztoků této substance ve směsi polárního rozpouštědla a povrchově aktivní látky, které nelze pacientovi injektovat přímo, ale pouze po předchozím zředění s infúznt tekutinou.
Nejlepší známý systém dvou rozpouštědel používaný pro přípravu „zásaditých“ roztoků pacli30 taxelu je směs polyoxyethylenovaného ricinového oleje, známého pod obchodním názvem Cremophor EL, a ethylalkoholu. Charakteristickým rysem těchto roztoků je, že po naředění s infúzni tekutinou se může tvořit sraženina. Chemická stabilita paclitaxelu v takových roztocích je navíc nízká. Již po dvouměsíčním skladování při teplotě 25 °C se pozorovalo 10% snížení obsahu aktivní substance a po dvaadvaceti měsících byl obsah paclitaxelu pouze 67 % svého původního množství. Za zvýšených teplot byla rychlost rozkladu podstatně vyšší. Nestabilita paclitaxelu v takových roztocích souvisí s chemickými vlastnostmi Cremophoru EL a s přítomností i nepatrného množství vody v ethylalkoholu. Je zřejmé, že takový přípravek má velmi omezené použití ajeho podávání pacientovi představuje skutečné riziko vyplývající z podávání příliš nízké dávky léčivé látky vzhledem k jejímu rozkladu.
Způsob, který částečně vylučuje výše zmíněné nevýhody, byl navržen v patentu PL 176 826. Skládal se z komplexního komerčního čištění Cremophoru EL tak, aby se vyloučily ty chemické vlastnosti paclitaxelu, které ohrožují jeho stabilitu, nebo z přídavku kyseliny, aby se snížila koncentrace karboxylových anionů v rozpouštědle, která ovlivňuje stabilitu substance, nebo se použil bezvodý ethylalkohol. Tímto způsobem získané roztoky byly významně stabilnější a mohly se uchovávat delší dobu při laboratorní teplotě bez zjevné ztráty aktivity. Po naředění těchto roztoků infúzni tekutinou nicméně přetrvává riziko srážení, a proto je nezbytné používat infúzni soupravu opatřenou vhodným filtrem.
Výše popsaný způsob nicméně nevylučuje vážnou nevýhodu takto vyráběného léčiva, která souvisí s použitím Cremophoru EL, jehož přítomnost v lékových produktech aplikovaných intravenózně může v některých případech vést k riziku anaíylaktického šoku (Ε. K. Rowinnsky a spol.: Taxol: a novel investigational antimicrotubule agent, J. Nati. Cancer Inst., 1990, 82, 1247-59).
-1 CZ 300836 B6
Kromě toho přítomnost ethylalkoholu v lékovém výrobku může vést v případě dávkovačích režimů, které vyžadují podávání velkých množství léku, k symptomům opilosti.
V popisu patentu PL 169 372 se prezentoval způsob výroby roztoků paclitaxelu s vyššími kon5 centracemi aktivní látky, který snižuje škodlivé působení Cremophoru EL. Způsob také umožňuje téměř úplně vyloučit ethylalkohol z přípravku, a tím významně snížit škodlivý účinek této druhé složky léku.
Neočekávaně se ukázalo, že použití nové farmaceutické formy získané způsobem podle tohoto ío vynálezu řešilo všechny výše zmíněné problémy stability lékové formy obsahující paclitaxel a umožnilo vyloučit některé dosud používané škodlivé složky.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob přípravy stabilní farmaceutické formy paclitaxelu, jakožto léčiva proti rakovině, jehož podstata spočívá v tom, že se krystalický paclitaxel rozpouští v neutrálním organickém rozpouštědle vybraném ze skupiny zahrnující acetonitríl, dioxan, ethanol nebo směsi těchto rozpouštědel, s případným přídavkem vody, za předpokladu, že obsah jednotlivých roz20 pouštědel ve směsi je v rozmezí od 5 do 95 %, zatímco obsah vody je do 60 %, přičemž výsledný roztok se případně filtruje, mrazí a rozpouštědla se odstraňují při nízké teplotě sublimací za sníženého tlaku a potom se přípravek popřípadě dělí do dávek za podmínek zajišťujících jeho sterilitu.
Stabilní farmaceutická forma paclitaxelu, získaná způsobem podle vynálezu, má pevnou amorfní formu s velkým povrchem, popřípadě s přimíseninou určitého množství droboučkých krystalků.
Případně filtrovaný roztok paclitaxelu se ve výhodném provedení způsobu tohoto vynálezu nejdříve dávkuje do lékovek a potom se zmrazí a rozpouštědlo se odstraní při nízké teplotě sublima30 cí za sníženého tlaku.
Odstranění rozpouštědla sublimací se při způsobu podle tohoto vynálezu výhodně provádí při teplotě v rozmezí od -60 do +50 °C.
Farmaceutická forma paclitaxelu připravená způsobem podle tohoto vynálezu je chemicky velmi stabilní a současně se bez omezení rozpouští v rozličných biologicky kompatibilních systémech rozpouštědel, což umožňuje její podávání pacientovi.
Paclitaxel izolovaný zTaxus brevifolia nebo získaný chemickými syntézami je krystalickou látkou znázorněnou na obr. 2, jejíž rozpouštěcí teplo v ethylalkoholu je 66,6 J/g.
Neočekávaně se ukázalo, že látka připravená způsobem podle tohoto vynálezu byla formou, ve které převažovala amorfní struktura znázorněná na obr. 3. a jejíž rozpouštěcí teplo v ethanolu se rovná 32,4 J/g, což je dvakrát nižší hodnota ve srovnání s krystalickou formou.
Protože se sloučenina rozpouští bezprostředně před její aplikací, odpadají komplikace spojené se stabilitou takto připravených roztoků, zatímco v případě dosud dostupných „zásaditých“ roztoků se takové komplikace ve finálním přípravku registrují.
Stabilní forma paclitaxelu navíc neomezuje výběr vhodných rozpouštědel pro terapii.
Léčivo připravené výše uvedeným způsobem je stabilní a lze je rozpustit bezprostředně před jeho aplikací v rozličných systémech rozpouštědel obsahujících takové složky jako polyoxyethylenglykoly, polysorbáty, polyoxyethylenované mastné kyseliny, ethanol, frakce fosfolipidů, lecitiny, emulze oleje ve vodě, propylenglykol, benzylalkohol, dimethylacetamid, methylacetamid, sacha-2vz. JVVCWV DO rináty a ethery mastných kyselin, kopolymer ethylenoxidu, kopolymer propylenoxidu, glykocholát sodný a jiné. Získané roztoky lze aplikovat přímo nebo po jejich naředční vhodnou infúzní tekutinou.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1 představuje chemickou strukturu paclitaxelu.
Obr. 2 znázorňuje mikrofotografii krystalické formy paclitaxelu.
io Obr. 3 znázorňuje mikrofotografii amorfní formy paclitaxelu podle předloženého vynálezu. Provedení vynálezu je ilustrováno následujícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Ve 100 ml 1,4-dioxanu se rozpustilo 1500 mg paclitaxelu. Výsledný roztok se sterilizoval za aseptických podmínek filtrací přes 0,2 pm teflonový filtr. Potom se roztokem plnily sterilní skleněné lékovky o objemu 20 ml v dávkách po 2 ml. Lékovky byly opatřeny sterilními gumovými uzávěry pro sušení za mrazu. Lékovky se umístily do vymrazovací sušičky vybavené zařízením na uzavíráni lahviček po skončení procesu sublimačního sušení. Roztoky se zmrazily na teplotu
-40 °C. Sušení se provádělo za tlaku 0,1 mbar (1 mbar = 100 Pa) s postupným zvyšováním teploty destičky až na +30 °C. Po ukončení sušicího procesu se lékovky uzavřely a vakuum se zrušilo. Po vytažení se lékovky opatřily čepičkou a odpovídajícím Štítkem. Každá lékovka obsahovala 30 mg paclitaxelu. Léčivo získané tímto způsobem neobsahovalo více než 380 ppm dioxanu a je stabilní nejméně tři roky.
Příklad 2
V 80 ml 1,4-dioxanu se rozpustilo 1500 mg paclitaxelu. Přidalo se 20 ml vody. Výsledný roztok se sterilizoval za aseptických podmínek filtrací přes 0,2 pm teflonový filtr. Potom se roztokem plnily sterilní skleněné lékovky o objemu 20 ml v dávkách po 2 ml. Lékovky byly opatřeny sterilními gumovými uzávěry pro sušení za mrazu. Lékovky se umístnily do vymrazovací sušičky vybavené zařízením na uzavírání lékovek po skončení procesu sublimačního sušení. Roztoky se zmrazily na teplotu -40 °C. Sušení se provádělo za tlaku 0,1 mbar (1 mbar = 100 Pa) s postup40 ným zvyšováním teploty destičky až na +30 °C. Po ukončení sušicího procesu se lékovky uzavřely a vakuum se zrušilo. Po vytažení se lékovky opatřily čepičkou a odpovídajícím Štítkem. Každá lékovka obsahovala 30 mg paclitaxelu. Léčivo získané tímto způsobem neobsahovalo více než 380 ppm dioxanu a je stabilní nejméně tři roky.
Příklad 3
V 50 ml 1,4-dioxanu se rozpustilo 1500 mg paclitaxelu. Přidalo se 50 ml vody. Výsledný roztok se sterilizoval za aseptických podmínek filtrací přes 0,2 gm teflonový filtr. Potom se roztokem plnily sterilní skleněné lékovky o objemu 20 ml v dávkách po 2 ml. Lékovky byly opatřeny sterilními gumovými uzávěry pro sušení za mrazu. Lékovky se umístnily do vymrazovací sušičky vybavené zařízením na uzavírání lékovek po skončení procesu sublimačního sušení. Roztoky se zmrazily na teplotu -40 °C. Sušení se provádělo za tlaku 0,1 mbar (1 mbar = 100 Pa) s postupným zvyšováním teploty destičky až na +30 °C. Po ukončení sušicího procesu se lékovky uzavře-3CZ 3(10836 B6 ly a vakuum se zrušilo. Po vytažení se lékovky opatřily čepičkou a odpovídajícím štítkem. Každá lékovka obsahovala 30 mg paclitaxelu. Léčivo získané tímto způsobem neobsahovalo více než 380 ppm dioxanu a je stabilní nejméně tri roky.
Příklad 4
Do 40 ml 1,4-dioxanu se přidalo 30 ml ethanolu. V tomto rozpouštědlo se rozpustilo 1500 mg paclitaxelu. Přidalo se 30 ml vody. Výsledný roztok se sterilizoval za aseptických podmínek io filtrací přes 0,2 pm teflonový filtr. Potom se roztokem plnily sterilní skleněné lékovky o objemu ml v dávkách po 2 ml. Lékovky byly opatřeny sterilními gumovými uzávěry pro sušení za mrazu. Lékovky se umístily do vymrazovací sušičky vybavené zařízením na uzavírání lékovek po skončení procesu sublimačního sušení. Roztoky se zmrazily na teplotu -50 °C. Sušení se provádělo za tlaku 0,1 mbar (1 mbar = 100 Pa) s postupným zvyšováním teploty destičky až na +30 °C. Po ukončení sušicího procesu se lékovky uzavřely a vakuum se zrušilo. Po vytažení se lékovky opatřily čepičkou a odpovídajícím štítkem. Každá lékovka obsahovala 30 mg paclitaxelu. Léčivo získané tímto způsobem neobsahovalo více než 380 ppm dioxanu, 0,5 % ethanolu a je stabilní nejméně tři roky.
Příklad 5
Stejným způsobem jako v příkladu 1 se 1500 mg paclitaxelu rozpustilo ve 100 ml různých rozpouštědel, jejichž složení se uvádí v níže uvedené tabulce:
| Acetonitril | 1,4-dioxan | Ethanol | Voda | |
| a | 5 % | 90 % | 0 % | 5 % |
| b | 0 % | 80 % | 10 % | 10 % |
| c | 10 % | 60 % | 0 % | 30 % |
| d | 0 % | 50 % | 20 % | 30 % |
| e | 10 % | 80 % | 5 % | 5 % |
Přípravky získané jako výsledek vysušení rozpouštědel za mrazu od složení a do složení e měly amorfní strukturní formu a byly stabilní tři roky.
Příklad 6
K substancím vysušeným za mrazu, které se získaly podle příkladů 1 až 5, se přidalo 5 ml 35 sterilního rozpouštědla sestávajícího z 1980 mg bezvodého ethanolu a 2635 mg polyoxyethylenovaného ricinového oleje. Paclitaxel se okamžitě zcela rozpustil. Výsledný roztok je stabilní nejméně dva roky při teplotě +4 °C a nejméně tři měsíce při laboratorní teplotě. Tento roztok, který je koncentrátem, se přidal do příslušné infúzní tekutiny, jak se uvádí v příkladu 8.
Příklad 7
K substancím vysušeným za mrazu, které se získaly podle příkladů 1 až 5, se přidalo 5 ml sterilního rozpouštědla sestávajícího z 300 mg polysorbátu 80, 3400 mg polyoxyethylenglykolu
3 00 podle farmakokopei a 1300 mg bezvodého ethanolu. Paclitaxel se okamžitě zcela rozpustil.
-4Výsledný roztok je stabilní pří laboratorní teplotě nejméně osm hodin. Tento roztok, který je koncentrátem, se přidal do příslušné infúzní tekutiny, jak se uvádí v příkladu 8.
Příklad 8
Koncentrát získaný v příkladech 6 a 7 se zředil pro jeho intravenózní aplikaci pacientovi tak, že se získala konečná koncentrace paclitaxelu od 0,3 - 1,2 mg/ml. Pro naředění se použil: 0,9% roztok chloridu sodného, 5% roztok glukózy a další infúzní tekutiny, například Ringerův roztok, io směs 5% roztoku glukózy s 0,9% roztokem chloridu sodného, směs 5% roztoku glukózy s Ringerovým roztokem, 5% roztok sorbitolu, 6% roztok dextranu, 10% nebo 20% či 30% emulze oleje ve vodě pro parenterální vyživování. Takové roztoky jsou stabilní při laboratorní teplotě přinejmenším šest hodin, což umožňuje jejich bezpečnou aplikaci pacientovi.
Příklad 9
Do 500 ml 30% emulze sojového oleje pro intravenózní infuzi se přidalo 150 mg substance vysušené za mrazu, která se získala podle příkladů 1 až 5. Získaná tekutina se pečlivě míchala, dokud se paclitaxel zcela nerozpustil. Výsledná emulze je stabilní pří laboratorní teplotě přinejmenším osm hodin a lze jí podávat pacientovi intravenózní cestou.
Claims (4)
1. Způsob přípravy stabilní farmaceutické formy paclitaxelu, jakožto léčiva proti rakovině, 30 vyznačující se tím, že se krystalický paclitaxel rozpouští v neutrálním organickém rozpouštědle vybraném ze skupiny zahrnující acetonitril, dioxan, ethanol nebo směsi těchto rozpouštědel, s případným přídavkem vody, za předpokladu, že obsah jednotlivých rozpouštědel ve směsi je v rozmezí od 5 do 95 %, zatímco obsah vody je do 60 %, přičemž výsledný roztok se případně filtruje, mrazí a rozpouštědla se odstraňují při nízké teplotě sublimací za sníženého tlaku
35 a potom se přípravek popřípadě dělí do dávek za podmínek zajišťujících jeho sterilitu.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m, že se roztok paclitaxelu přefiltrovaný přes sterilizační filtr nejprve za aseptických podmínek dávkuje do lékovek a potom se mrazí a rozpouštědla se odstraňují při nízké teplotě sublimací za sníženého tlaku.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že odstraňování rozpouštědla sublimací se provádí při teplotě v rozmezí od -60 do +50 °C.
4. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že obsah jednotlivých roz45 pouštědel ve směsi je v rozmezí od 5 do 95 % a obsah vody je v rozmezí od 1 do 60 %.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL343615A PL203300B1 (pl) | 2000-10-31 | 2000-10-31 | Stabilna postać farmaceutyczna leku przeciwnowotworowego oraz sposób wytwarzania stabilnej postaci farmaceutycznej leku przeciwnowotworowego |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20031421A3 CZ20031421A3 (cs) | 2004-06-16 |
| CZ300836B6 true CZ300836B6 (cs) | 2009-08-19 |
Family
ID=20077651
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20031421A CZ300836B6 (cs) | 2000-10-31 | 2001-10-19 | Zpusob prípravy stabilní farmaceutické formy paclitaxelu, jakožto léciva proti rakovine |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1363892B1 (cs) |
| AU (1) | AU2002212863A1 (cs) |
| BG (1) | BG65985B1 (cs) |
| CZ (1) | CZ300836B6 (cs) |
| DE (1) | DE60122384T2 (cs) |
| HU (1) | HUP0303089A3 (cs) |
| LT (1) | LT5069B (cs) |
| PL (1) | PL203300B1 (cs) |
| RU (1) | RU2236227C1 (cs) |
| SI (1) | SI21138B (cs) |
| SK (1) | SK287850B6 (cs) |
| UA (1) | UA75620C2 (cs) |
| WO (1) | WO2002036582A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200303276B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL161372A0 (en) * | 2001-11-30 | 2004-09-27 | Bristol Myers Squibb Co | Crystalline solvates of paclitaxel |
| WO2005061474A1 (en) | 2003-12-12 | 2005-07-07 | Quiral Química Do Brasil | Process for the preparation of anhydrous and hydrated active pharmaceutical ingredients (apis); stable pharmaceutical compositions prepared from the same and uses of said compositions |
| AR054215A1 (es) * | 2006-01-20 | 2007-06-13 | Eriochem Sa | Una formulacion farmaceutica de un taxano, una composicion solida de un taxano liofilizado a partir de una solucion de acido acetico, un procedimiento para la preparacion de dicha composicion solida de un taxano, una composicion solubilizante de un taxano liofilizado, y un conjunto de elementos (kit |
| WO2009007992A2 (en) * | 2007-04-20 | 2009-01-15 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Pharmaceutical composition produced by microprecipitation |
| RU2370258C2 (ru) * | 2007-11-16 | 2009-10-20 | Закрытое Акционерное Общество "Биокад" | Фармацевтическая композиция для парентеральной доставки в форме лиофилизата и способ ее получения |
| CN110437179A (zh) * | 2019-08-22 | 2019-11-12 | 江苏红豆杉药业有限公司 | 一种紫杉醇单晶晶体及其制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2678833B1 (fr) * | 1991-07-08 | 1995-04-07 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouvelles compositions pharmaceutiques a base de derives de la classe des taxanes. |
| RU2136673C1 (ru) * | 1992-12-24 | 1999-09-10 | Бристоль-Мейерз Сквибб Компани | Фосфонооксиметиловые эфиры таксановых производных, промежуточные соединения, противоопухолевая фармацевтическая композиция, способ ингибирования роста опухоли у млекопитающих |
| TW406020B (en) * | 1993-09-29 | 2000-09-21 | Bristol Myers Squibb Co | Stabilized pharmaceutical composition and its method for preparation and stabilizing solvent |
| CA2163837C (en) * | 1994-12-13 | 1999-07-20 | Robert K. Perrone | Crystalline paclitaxel hydrates |
| FR2729666A1 (fr) * | 1995-01-25 | 1996-07-26 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation du trihydrate du (2r, 3s)- benzoylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionate de 4,10-diacetoxy- 2alpha-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1,7beta-dihydroxy-9-oxo- tax-11-en-13alpha-yle |
| FR2740686B1 (fr) * | 1995-11-03 | 1998-01-16 | Sanofi Sa | Formulation pharmaceutique lyophilisee stable |
-
2000
- 2000-10-31 PL PL343615A patent/PL203300B1/pl not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-10-19 UA UA2003055025A patent/UA75620C2/uk unknown
- 2001-10-19 SI SI200120060A patent/SI21138B/sl not_active IP Right Cessation
- 2001-10-19 WO PCT/PL2001/000082 patent/WO2002036582A1/en active IP Right Grant
- 2001-10-19 HU HU0303089A patent/HUP0303089A3/hu unknown
- 2001-10-19 EP EP01981204A patent/EP1363892B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-19 DE DE60122384T patent/DE60122384T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-19 CZ CZ20031421A patent/CZ300836B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-10-19 AU AU2002212863A patent/AU2002212863A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-19 RU RU2003116136/15A patent/RU2236227C1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-10-19 SK SK629-2003A patent/SK287850B6/sk not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-04-25 BG BG107764A patent/BG65985B1/bg unknown
- 2003-04-29 ZA ZA200303276A patent/ZA200303276B/xx unknown
- 2003-05-05 LT LT2003031A patent/LT5069B/lt not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| XP 009027537, LIGGINS R.T. ET AL. 1997 J.PHARM.SCI. 86, 1458 û 1463, tab. 1, str., obr. 6, str. 1458, 1462 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SI21138A (sl) | 2003-08-31 |
| WO2002036582A1 (en) | 2002-05-10 |
| PL203300B1 (pl) | 2009-09-30 |
| CZ20031421A3 (cs) | 2004-06-16 |
| DE60122384T2 (de) | 2007-08-16 |
| AU2002212863A1 (en) | 2002-05-15 |
| SK6292003A3 (en) | 2004-08-03 |
| HK1060733A1 (en) | 2004-08-20 |
| BG65985B1 (bg) | 2010-08-31 |
| LT5069B (lt) | 2003-11-25 |
| SK287850B6 (sk) | 2012-01-04 |
| PL343615A1 (en) | 2002-05-06 |
| SI21138B (sl) | 2006-10-31 |
| ZA200303276B (en) | 2004-04-21 |
| EP1363892B1 (en) | 2006-08-16 |
| DE60122384D1 (de) | 2006-09-28 |
| HUP0303089A2 (hu) | 2003-12-29 |
| UA75620C2 (en) | 2006-05-15 |
| LT2003031A (en) | 2003-09-25 |
| RU2236227C1 (ru) | 2004-09-20 |
| EP1363892A1 (en) | 2003-11-26 |
| HUP0303089A3 (en) | 2005-02-28 |
| BG107764A (bg) | 2004-07-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1169525C (zh) | 紫杉烷的药物制剂 | |
| KR100330316B1 (ko) | 탁산유도체를기재로한주사용조성물 | |
| AU724842B2 (en) | Taxane composition and method | |
| KR20140067034A (ko) | 카바지탁셀 제제와 이를 제조하는 방법 | |
| EP2490638A1 (en) | Docetaxel formulations with lipoic acid | |
| US9763880B2 (en) | Non-aqueous taxane formulations and methods of using the same | |
| CZ104197A3 (en) | Pharmaceutical preparation | |
| CZ300836B6 (cs) | Zpusob prípravy stabilní farmaceutické formy paclitaxelu, jakožto léciva proti rakovine | |
| JP2006143699A (ja) | パクリタキセル水性注射液及びその調製方法 | |
| CN1723887A (zh) | 一种紫杉醇注射剂及其制备方法 | |
| CN110996911A (zh) | 阿瑞匹坦的纳米微脂囊配制品及其方法和应用 | |
| HK1060733B (en) | Method for the production of a stable pharmaceutical form of paclitaxel | |
| CZ200756A3 (cs) | Dvousložková farmaceutická kompozice obsahující taxan | |
| HK1210665B (en) | Non-aqueous taxane nanodispersion formulations and methods of using the same | |
| CN105310987A (zh) | 一种多西他赛的药物组合物 | |
| CN105267158A (zh) | 一种多西他赛的药物组合物 | |
| CN105287397A (zh) | 一种多西他赛的药物组合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20121019 |