CN105310987A - 一种多西他赛的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物制剂技术领域，具体为一种多西他赛的药物组合物。它由以下重量份的组份组成：多西他赛3.24～27.75份，聚乙二醇甲醚-聚丙交酯-赖氨酸100份；本发明的有益效果在于：采用毒性更低的聚乙二醇甲醚-聚丙交酯-赖氨酸为载体，除了药物有效成分和载体外不含其他添加物，其组分更简单、安全性更高。多西他赛的药物组合物中，多西他赛含量可达20％以上，工艺简单，易于工业应用。

Description

一种多西他赛的药物组合物

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种多西他赛药物组合物。

背景技术

多西他赛(多烯紫杉醇，Docetaxel，C₄₃H₅₃NO₁₄)，是在天然抗肿瘤药物紫杉醇的结构基础上，经结构修饰后获得的一种新的抗肿瘤药物，其抗谱与紫杉醇类似，作用机制是促进微管蛋白聚合和阻止微管解聚，从而抑制癌细胞的有丝分裂和增殖，药效比紫杉醇强。

体外的研究表明，在人乳腺、结肠、膀胱和上皮样的细胞株，其IC50比紫杉醇低9倍。体内研究表明，多西他赛具有有高度抗肿瘤活性，用药后鼠肿瘤和小鼠移植肿瘤可完全消退。更重要的是，多西他赛对紫杉醇耐药的细胞株不会自发地产生对多西他赛的交叉耐药性。

多西他赛为白色或类白色的粉末，是高度脂溶性且难溶于水的药物，其在水中的溶解度为6-7μg/ml。为了增加其溶解性，目前市售的多西他赛制剂均配方中均需添加吐温80作为表面活性剂。而采用吐温80有两大缺点。

第一个缺点是给患者带来较强的不良反应。吐温80可能引起包括过敏反应、溶血作用、心血管不良反应和体液潴留等在内的不良反应。(《吐温-80引起动物类过敏反应的原因初步探索》，《毒理学杂志》2007年04期；《药用辅料吐温80的药理、药动学及分析方法研究进展》，《中国药事》2008年第22卷第8期)。因此需要提前给患者口服糖皮质激素类药物进行脱敏，对已经发生过敏反应的病人需要注射肾上腺素，这无疑加重了患者的负担。

第二个缺点是给药方法比较复杂，增加了使用的难度。以泰索帝为例：需要首先混合浓缩药物与稀释溶液以制备预混合溶液，然后用0.9％的生理盐水将预混合溶液稀释，制得预混合稀释液后的4小时内对得到的预混合稀释液进行约1小时的滴注。此过程中需要小心地将混合了稀释溶液的浓缩药物颠倒45秒，而不进行搅拌，这样得到的溶液中可能形成气泡，因此需要将该溶液静置5分钟以使气泡排出。齐鲁制药生产的多西他赛注射液“多帕菲”的产品说明书中有如下的说明文字：“每瓶标示量为1ml:20mg的多帕菲，实际装有1.2ml浓度为20mg/ml的多西他赛溶液，相当于24mg的多西他赛。此容积已经对在准备过程中由于药液粘稠导致的药液粘着瓶壁及不能抽出的“死容积”等原因造成的液体损失进行了补充。使用时，用注射器将每瓶溶液抽取干净并稀释到5％葡萄糖注射液或0.9％氯化钠注射液中。为避免药物过量引起毒副反应。切勿用溶剂洗涮西林瓶和注射器！”。

聚合物胶束是由两亲性嵌段共聚物自发形成的一种核壳结构，具有纳米级粒径。聚合物胶束作为一种给药载体由Bader等在1984年首次提出。使用两亲性嵌段共聚物将药物包封在胶束的疏水内核内，达到增溶难溶性药物进一步提高生物利用度的效果。此外，良好的聚合物胶束能延长药物体内循环时间，降低药物毒性，及能通过EPR效应达到被动靶向作用。

采用聚合物制成多西他赛胶束制剂能克服市售多西他赛药剂的缺点，但目前对于多西他赛的胶束研究成果普遍缺乏实用价值，主要的缺点包括粒径太大而无法发挥EPR效应，载药量过低、制剂稳定性差等。例如山东大学的于克炜采用普朗尼克F68作为胶束载体，维生素ETPGS做增溶剂，对多西他赛进行包裹，结果制得的多西他赛胶束平均载药量仅有0.923％，而平均粒径高达135.1±3.42nm(于克炜，《多西他赛聚合物胶束的研究》)。山东大学翟光喜等人采用TPGS、MPEG-PLA、CSO-SA为胶束载体材料得到多西他赛胶束，载药量不超过5.2％《一种载多烯紫杉醇混合胶束制剂及其制备方法》，专利申请号：201210372072.X)。

冻干粉是一种保藏药物的有效方法。将需要干燥的制品在低温下使其所含的水分冻结，然后放在真空的环境下干燥，让水分由固体状态直接升华为水蒸气并从制品中排除而使制品活性干燥。该方法有效地防止了制品理化及生物特性的改变，有效保护热敏性药物有效成份的稳定性；冻干制品在干燥后形态疏松、颜色基本不发生改变，加水或者亲水性有机溶剂后能够快速溶解并恢复原有水溶液的理化特性和生物活性；由于干燥在真空条件下进行，对于一些易氧化的物质具有很好的保护作用；制品经过冻干后水份含量非常低，使制品的稳定性提高，受污染的机会减小，这不仅方便了运输还延长了制品保存期限。

目前对于多西他赛冻干粉的研究成果并未取得突破，尤其在组分、复溶后的粒径和载药量等方面。郝守祝公开了一种多西他赛冻干粉的制备方法(《一种多西他赛的药用组合物、制备方法及用途》专利申请号：200780000695.1)，但在冻干粉中依然含有吐温80。山东大学张娜等利用PLA-PEG共聚物得到多西他赛胶束冻干粉，但复溶后的粒径在200nm以上(《载多烯紫杉醇纳米粒混合胶束制剂及冻干剂的制备方法》，专利申请号：201010151501.1)。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种多西他赛的药物组合物。其采用聚乙二醇甲醚-聚丙交酯-赖氨酸作为载体材料与多西他赛制成，处方简单安全可靠，冻干粉中多西他赛载药量最高可超过25％，冻干粉复溶后的粒径较小、稳定性较高。

本发明的技术解决方案如下。

一种多西他赛的药物组合物，其由含以下重量份的组份组成：

多西他赛3.24～27.75份，

聚乙二醇甲醚-聚丙交酯-赖氨酸100份；

其中，聚乙二醇甲醚-聚丙交酯-赖氨酸的分子式如下：

其中a＝10-200，b＝3-30。

嵌段聚乙二醇稳定性很高，较难被降解；嵌段聚丙交酯只有在强酸性条件下才易发生降解；接枝氨基酸在中性条件下反应。因此聚乙二醇甲醚-聚丙交酯-赖氨酸在正常体液环境中的稳定性较高。优选的，本发明所采用的聚乙二醇甲醚-聚丙交酯-赖氨酸中，聚丙交酯嵌段的平均分子量为505～4982，聚乙二醇甲醚嵌段的平均分子量为1017～2992。可以通过质谱分析等手段得到聚乙二醇甲醚-聚丙交酯-赖氨酸中不同嵌段平均分子量的数值。

上述述药物组合物可以采用冻干法制备为冻干粉制剂。

上述冻干粉复溶溶液中所含多西他赛和聚乙二醇甲醚-聚丙交酯-赖氨酸的质量比为(3.24～27.75)：100。

上述复溶后溶液中胶束的平均粒径为20.1～29.5nm。

本发明中，所述的多西他赛是指无水多西他赛原料药，按照C₄₃H₅₃NO₁₄计，纯度在98.0％以上。

本发明中，研究表明，聚乙二醇甲醚-聚丙交酯-赖氨酸无明显的致癌性，无生殖毒性，无致畸、致突变性，在体内可降解为乳酸、氨基酸PEG，均可直接排出体外。对小鼠进行急性毒性试验，小鼠的LD50>2.00g/kg；长毒试验中，1.00g/kg剂量，1次/天，每周连续给药2天，停药5天，连续给药13周后，恢复4周后观察，未见明显毒副作用。

细胞毒性测试表明，聚乙二醇甲醚-聚丙交酯-赖氨酸的细胞毒性比目前公认无毒的嵌段共聚物mPEG-PLA更低(见下表1)。

表1MTT法肝细胞毒性测试结果

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

1.采用毒性更低的聚乙二醇甲醚-聚丙交酯-赖氨酸为载体，除了药物有效成分和载体外，不含其他添加物，处方更简单、安全性更高。

2.组合物可通过制药业普通冻干工艺制成固态冻干粉的形态，使用普通生理盐水、注射用水或注射用葡萄糖即可迅速复溶，药物的制备、运输、储存、使用更简便。

3.多西他赛的药物组合物中，多西他赛含量可达20％以上，制备工艺简单，易于工业应用。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做详细的说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。

实施例(1-7)

多西他赛为无水多西他赛原料药(CAS：114977-28-5)，由西安天风生物科技有限公司生产；

聚乙二醇甲醚-聚丙交酯-赖氨酸，由发明人按照专利号PCT-CN-2013000453所述的工艺自行制备。采用质谱分析并结合反应原料的分子量确定不同嵌段的平均分子量。

实施例中的多西他赛的药物组合物的冻干粉制剂，其制备工艺包括下列步骤。

①按照不同的投料比称量多西他赛和聚乙二醇甲醚-聚丙交酯-赖氨酸(见表2)；

②将上述原料投入容器中，加入有机溶剂至完全溶解，有机溶剂的种类包括乙醇、乙腈等。30-50℃旋转蒸发2h至有机溶剂蒸干为止，10-60℃下真空干燥＞12h去除残留的有机溶剂，得到含多西他赛的聚合物混合膜。

③混合膜于40-60℃水浴至透明状，加入相同温度预热的超纯水或生理盐水、磷酸盐缓冲液，充分振摇水化，得透明的载药胶束溶液。

④将所述载药胶束溶液用0.45μm微孔滤膜过滤。

⑤将上述载药胶束溶液采用常规的，不添加任何赋形剂的冻干工艺制得固态干粉。

表2不同实施例实测载药量及粒径

载体＝聚乙二醇甲醚-聚丙交酯-赖氨酸

实施例1-7分别选择不同的投料比，以及分别选用不同嵌段分子量的聚乙二醇甲醚-聚丙交酯-赖氨酸，按照上述步骤制得多西他赛冻干粉。采用高效液相色谱测定其载药量，用动态光散射测定复溶后溶液的平均粒径，(见表2)。

实验例8

分别利用生理盐水、市售多西他赛注射液(泰索帝)和多西他赛胶束溶液(通过本发明实施例得到)分别进行肿瘤抑制试验。采用移植L7912瘤株的Balb/c小鼠为试验对象。给药途径为静脉给药，每3天给药一次，连续给药30天。泰索帝与本发明的多西他赛药物浓度同样为10mg/kg。每周测量小鼠的肿瘤体积2次，其结果如表3所示。结果表明：滴注生理盐水的小鼠肿瘤体积迅速增长；滴注泰索帝的小鼠肿瘤体积增长速度得到一定控制，但肿瘤体积依然增长；滴注本发明的小鼠肿瘤体积得到控制并迅速减小(见表3)。证明本发明对小鼠T细胞性白血病移植瘤的抑制效果显著。

表3小鼠肿瘤体积测量结果

Claims (6)

1.一种多西他赛的药物组合物，其特征在于，其由含以下重量份的组份组成：

多西他赛3.24～27.75份，

聚乙二醇甲醚-聚丙交酯-赖氨酸100份；

其中：聚乙二醇甲醚-聚丙交酯-赖氨酸的分子式如下：

其中a＝10-200，b＝3-30。

2.根据权利要求1所述的多西他赛的药物组合物，其特征在于：所述聚乙二醇甲醚-聚丙交酯-赖氨酸中，聚丙交酯嵌段的平均分子量为505～4982。

3.根据权利要求1或2所述的多西他赛的药物组合物，其特征在于：所述聚乙二醇甲醚-聚丙交酯-赖氨酸中，聚乙二醇甲醚嵌段的平均分子量为1017～2992。

4.根据权利要求1所述的多西他赛的药物组合物，其特征在于：所述组合物为冻干粉制剂，采用冻干法制备。

5.根据权利要求4所述的多西他赛的药物组合物，其特征在于：所述冻干粉复溶后溶液中所含多西他赛和聚乙二醇甲醚-聚丙交酯-赖氨酸的质量比为(3.24～27.75)：100。

6.根据权利要求5所述的多西他赛的药物组合物，其特征在于：所述复溶后溶液中胶束的平均粒径为20.1～29.5nm。