SI21138A - Stabilna farmacevtska oblika zdravila proti raku - Google Patents

Abstract

Stabilna farmacevtska oblika zdravila proti raku, ki vsebuje paklitaksel iz slike 1, po iznajdbi označena s tem, da je stabilna oblika aktivne snovi z veliko površino, amorfna, po možnosti z nekaj finega kristalnega dodatka. Po iznajdbi metoda za proizvodnjo stabilne farmacevtske oblike zdravila proti raku obsega raztopitev kristalnega paklitaksela v nevtralnem organskem topilu, izbranem iz skupine, ki obsega acetonitril, dioksan, etanol, ali mešanico teh topil, z možnim dodatkom vode, pod pogojem, da je vsebnost posameznih topil v mešanici v območju od 5% do 95%, med tem ko je vsebnost vode v območju od 0 do 60%; nastala raztopina se po možnosti filtrira, zamrzne in topila se odstranijo s sublimacijo pod znižanim pritiskom, pri nizki temperaturi, in potem je pripravek mogoče razposlati v odmerkih v pogojih, ki zagotavljajo sterilnost.ŕ

Description

VVARSZAVVSKIE ZAKLADY FARMACEUTYCZNE POLFA SPOLKA AKCYJNA, Poljska INSTYTUT CHEMII ORGANICZNEJ PAN, Poljska AKADEMIA MEDYCZNA, Poljska

STABILNA FARMACEVTSKA OBLIKA ZDRAVILA PROTI RAKU

Sedanja iznajdba predstavlja stabilno farmacevtsko obliko zdravila proti raku in metodo za proizvodnjo stabilne farmacevtske oblike zdravila proti raku, ki vsebuje izključno, ali poleg drugih aktivnih snovi, v vodi netopno kemično spojino, imenovano paklitaksel, kije prikazana na sliki 1.

Paklitaksel iz slike 1 je znana kemična spojina, izolirana iz lubja drevesa Taxus brevifolia, ali pridobljena s kemično sintezo. Ta spojina se v medicini uporablja pri zdravljenju malignih neoplazem, odpornih na druge terapevtske metode (Slichenmyer WJ, Von Hoff DD. - Novi naravni izdelki v kemoterapiji raka. J. Ciin. Pharmacol. 1990; 30: 770-88, Rowinnsky EK in sodelavci - Taksol: novo preiskovalno protimikrotubulno sredstvo, J. Natl. Cancer Instit. 1990; 82: 1247-59, Long HJ - Paklitaksel (Taksol): novo zdravilo za kemoterapijo proti raku. Mayo Ciin. Proč. 1994; 69: Donehower RC - Paklitaksel (Taksol). N. Engl. J. Med. 1995, 332: in druge revije).

Pri terapiji raka se paklitaksel vnese intravensko in je tako potrebno izdelati raztopine z ustrezno koncentracijo v biokompatibilnih sistemih topila.

Zelo nizka topnost paklitaksela v vodi omogoča njegov direktni vnos v 5 klasične, običajno uporabljene infuzijske tekočine. Zato so tukaj edine uporabljene običajne oblike farmacevtskih sredstev, ki vsebujejo paklitaksel, osnovne raztopine te snovi v mešanici polarnega topila in površinsko aktivne snovi, ki se ne more injicirati v pacienta direktno, temveč samo po predhodnem razredčenju z infuzijsko tekočino.

Najbolj znan sistem dvojnega topila, ki se uporablja za izdelavo osnovnih raztopin paklitaksela, je mešanica polietoksiliranega ricinovega olja, znanega pod tržnim imenom Cremophor EL, in etilnega alkohola. Za te raztopine je značilno, da se po razredčenju z infuzijsko tekočino lahko oborijo. Razen tega je kemična stabilnost paklitaksela v takih raztopinah nizka. Že po dveh mesecih shranjevanja pri temperaturi 25°C se je opazilo 10% zmanjšanje vsebnosti aktivne snovi, in po 22 mesecih je vsebnost paklitaksela znašala samo 67% njegove začetne količine. Hitrost razgradnje pri visokih temperaturah je bila občutno višja. Nestabilnost paklitaksela v takih raztopinah je povezana s kemičnimi lastnostmi zdravila

Cremophor EL in prisotnostjo manjše količine vode v etilnem alkoholu. Očitno je, da ima tak pripravek zelo omejeno uporabo in njegov vnos v pacienta vključuje resnično nevarnost po vnosu prenizkega odmerka zdravila zaradi njegove razgradnje.

-3V patentu št. 176826 je bil predlagan postopek, ki delno odpravlja zgoraj omenjene slabosti. Obsegal je kompleksno tržno čiščenje zdravila Cremophor EL za odstranitev tistih kemičnih lastnosti paklitaksela, ki so ogrožali njegovo stabilnost, ali dodatno kislino za zmanjšanje topilne koncentracije karboksilnih anionov, ki vplivajo na stabilnost snovi, ali uporabo etilnega alkohola brez vode. Tako pridobljene raztopine so bile precej bolj stabilne in so se lahko shranile za daljše časovno obdobje pri sobni temperaturi brez očitne izgube aktivnosti. Toda kadar se te raztopine razredčijo z infuzijsko tekočino, se pojavi nevarnost, da se bodo ίο oborile, in je zato potrebno uporabljati infuzijski set, ki je opremljen z ustreznim filtrom.

Zgoraj omenjeni postopek pa ne odpravi resne slabosti tako izdelanega farmacevtskega sredstva, ki je povezana z uporabo zdravila Cremophor EL, čigar prisotnost v zdravilnih izdelkih, ki so bili vnešeni intravensko, je v nekaj primerih povzročila nevarnost anafilaktičnega šoka (Rowinnsky EK in sodelavci - Taksol: novo preiskovalno protimikrotubulno sredstvo, J. Natl. Cancer Instit. 1990; 82: 1247-59).

Nadalje prisotnost etilnega alkohola v zdravilnih izdelkih, kadar se uporabljajo predpisani načini odmerjanja, ki zahtevajo vnos velikih količin zdravila, lahko povzroči simptome zastrupitve.

V opisu patenta 169372 je bila predstavljena metoda za izdelavo raztopin paklitaksela z višjimi koncentracijami aktivne snovi, ki zmanjša škodljivo delovanje zdravila Cremophor EL. Metoda dovoljuje tudi skoraj popolno izločitev etilnega alkohola iz pripravka, in se tako precej zmanjša škodljivi učinek te druge sestavine zdravila.

Nepričakovano se je pokazalo, da je uporaba nove farmacevtske oblike, pridobljene z metodo po iznajdbi, rešila vse zgoraj omenjene probleme glede stabilnosti zdravil, ki vsebujejo paklitaksel, in je dovolila izločitev nekaterih škodljivih sestavin, ki so se do sedaj uporabljale.

Po sedanji iznajdbi je stabilna farmacevtska oblika zdravila proti raku, ki vsebuje paklitaksel iz slike 1, označena s tem, daje trdna, amorfna oblika aktivne snovi, z veliko površino, po možnosti z nekaj finega kristalnega ίο dodatka.

Po iznajdbi metoda za proizvodnjo stabilne farmacevtske oblike zdravila proti raku obsega raztopitev kristalnega paklitaksela v nevtralnem organskem topilu, izbranem iz skupine, ki obsega acetonitril, dioksan, etanol, ali mešanico teh topil, z možnim dodatkom vode, pod pogojem, da je vsebnost posameznih topil v mešanici v območju od 5% do 95%, med tem ko je vsebnost vode v območju od 0 do 60%; nastala raztopina se po možnosti filtrira, zamrzne in topila se odstranijo s sublimacijo pod znižanim pritiskom, pri nizki temperaturi, in potem je pripravek mogoče razposlati v odmerkih v pogojih, ki zagotavljajo sterilnost.

V metodi po iznajdbi se filtrirana raztopina paklitaksela po možnosti najprej razdeli v posode in se nato zamrzne, nato pa se topila odstranijo s sublimacijo pod znižanim pritiskom, pri nizki temperaturi.

V metodi po iznajdbi se odstranitev topila s sublimacijo po možnosti izvaja pri temperaturi v območju od -60°C do +50°C.

Farmacevtska oblika zdravila proti raku po iznajdbi je kemično zelo stabilna in hkrati prosto topna v različnih biokompatibilnih topilnih sistemih, kar omogoča njihov vnos v pacienta.

Paklitaksel, izoliran iz rastline Taxus brevifolia ali pridobljen s kemično sintezo, je kristalna snov, kot je prikazano na sliki 2, čigar topilna toplota v etilnem alkoholu je 66,6 J/g.

Nepričakovano se je pokazalo, da je bila snov, pripravljena z metodo po ίο iznajdbi, oblika, pri kateri je prevladovala amorfna struktura, kot je prikazano na sliki 3, in čigar topilna toplota v etanolu, ki je bila 32,4 J/g, je bila dvakrat nižja v primerjavi s kristalno obliko.

Ker se zdravilo raztopi takoj pred njegovim vnosom, ni nobenih komplikacij, povezanih s stabilnostjo tako pripravljenih raztopin, med tem ko se take komplikacije opažajo v primeru končane formulacije v obliki osnovnih raztopin, ki so danes na razpolago.

Nadalje ta stabilna oblika paklitaksela ne omejuje izbora terapevtsko ustreznih topil.

Zdravilo, pripravljeno na zgoraj omenjeni način, je stabilno in se lahko 20 raztopi takoj pred njegovim vnosom v različnih topilnih sistemih, ki vsebujejo sestavine, kot so polioksietilen glikoli, polisorbati, polioksietilirane maščobne kisline, etanol, fosfolipidni delci, lecitini, emulzije olja v vodi, propilen glikol, benzil alkohol, dimetilacetamid, metilacetamid, saharidni estri in etri maščobnih kislin, kopolimer etilen oksida, kopolimer propilen oksida, natrijev glikoholat, in drugi. Tako pridobljene raztopine se lahko vnesejo direktno ali po njihovem razredčenju z ustrezno infuzijsko tekočino.

Izvajanje iznajdbe je prikazano z naslednjimi primeri.

Primer I.

1500 mg paklitaksela se je raztopilo v 100 ml 1,4-dioksana. Nastala raztopina je bila sterilizirana v aseptičnih pogojih s filtriranjem skozi 0,2 pm ίο teflonski filter. Nato se je raztopina razdelila v odmerkih po 2 ml v 20-ml sterilne steklene viale. Viale so bile opremljene s sterilnimi gumijastimi zamaški za zamrzovalno sušenje. Viale so se vstavile v zamrzovalni sušilnik, ki je bil opremljen z napravo za zapiranje vial po koncu postopka sublimacijskega sušenja. Raztopine so se zamrznile na temperaturo 15 40°C. Postopek sušenja je potekal pod pritiskom 0,1 mbar s postopnim zviševanjem temperature plošče do +30°C. Ko je bil postopek sušenja zaključen, se je viale zaprlo in vakum zmanjšalo. Potem se je viale vzelo ven iz zamrzovalnega sušilnika, se jih zamašilo in oskrbelo z ustreznimi oznakami. Vsaka viala je vsebovala 30 mg paklitaksela. Na tak način pridobljeno zdravilo ne vsebuje več kot 380 ppm dioksana in je stabilno vsaj 3 leta.

Primer II.

1500 mg paklitaksela se je raztopilo v 80 ml 1,4-dioksana. Dodalo se je 20 ml vode. Nastala raztopina je bila sterilizirana v aseptičnih pogojih s filtriranjem skozi 0,2 pm teflonski filter. Nato se je raztopina razdelila v odmerkih po 2 ml v 20-ml sterilne steklene viale. Viale so bile opremljene s sterilnimi gumijastimi zamaški za zamrzovalno sušenje. Viale so se vstavile v zamrzovalni sušilnik, ki je bil opremljen z napravo za zapiranje vial po koncu postopka sublimacijskega sušenja. Raztopine so se zamrznile na temperaturo -40°C. Postopek sušenja je potekal pod ίο pritiskom 0,1 mbar s postopnim zviševanjem temperature plošče do +30°C. Ko je bil postopek sušenja zaključen, se je viale zaprlo in vakum zmanjšalo. Potem se je viale vzelo ven iz zamrzovalnega sušilnika, se jih zamašilo in oskrbelo z ustreznimi oznakami. Vsaka viala je vsebovala 30 mg paklitaksela. Na tak način pridobljeno zdravilo ne vsebuje več kot 380 ppm dioksana in je stabilno vsaj 3 leta.

Primer lil.

1500 mg paklitaksela se je raztopilo v 50 ml 1,4-dioksana. Dodalo se je 50 ml vode. Nastala raztopina je bila sterilizirana v aseptičnih pogojih s filtriranjem skozi 0,2 pm teflonski filter. Nato se je raztopina razdelila v odmerkih po 2 ml v 20-ml sterilne steklene viale. Viale so bile opremljene s sterilnimi gumijastimi zamaški za zamrzovalno sušenje. Viale so se vstavile v zamrzovalni sušilnik, ki je bil opremljen z napravo za zapiranje vial po koncu postopka sublimacijskega sušenja. Raztopine so se zamrznile na temperaturo -40°C. Postopek sušenja je potekal pod pritiskom 0,1 mbar s postopnim zviševanjem temperature plošče do +30°C. Ko je bil postopek sušenja zaključen, se je viale zaprlo in vakum zmanjšalo. Potem se je viale vzelo ven iz zamrzovalnega sušilnika, se jih zamašilo in oskrbelo z ustreznimi oznakami. Vsaka viala je vsebovala 30 mg paklitaksela. Na tak način pridobljeno zdravilo ne vsebuje več kot 380 ppm dioksana in je stabilno vsaj 3 leta.

io Primer IV.

ml etanola se je dodalo 40 ml 1,4-dioksana. 1500 mg paklitaksela se je raztopilo v tem topilu. Dodalo se je 30 ml vode. Nastala raztopina je bila sterilizirana v aseptičnih pogojih s filtriranjem skozi 0,2 pm teflonski filter. Nato se je raztopina razdelila v odmerkih po 2 ml v 20-ml sterilne steklene viale. Viale so bile opremljene s sterilnimi gumijastimi zamaški za zamrzovalno sušenje. Viale so se vstavile v zamrzovalni sušilnik, ki je bil opremljen z napravo za zapiranje vial po koncu postopka sublimacijskega sušenja. Raztopine so se zamrznile na temperaturo -50°C. Postopek sušenja je potekal pod pritiskom 0,1 mbar s postopnim zviševanjem temperature plošče do +40°C. Ko je bil postopek sušenja zaključen, se je viale zaprlo in vakum zmanjšalo. Potem se je viale vzelo ven iz zamrzovalnega sušilnika, se jih zamašilo in oskrbelo z ustreznimi oznakami. Vsaka viala je vsebovala 30 mg paklitaksela. Na tak način pridobljeno zdravilo ne vsebuje več kot 380 ppm dioksana, 0,5% etanola, in je stabilno vsaj 3 leta.

Primer V.

Na enak način kot v primeru I se je raztopilo 1500 mg paklitaksela, in sicer v 100 ml različnih topil, čigar sestava je predstavljena v spodnji tabeli:

	acetonitril	1,4-dioksan	etanol	voda
a	5%	90%	0%	5%
b	0%	80%	10%	10%
c	10%	60%	0%	30%
d	0%	50%	20%	30%
e	10%	80%	5%	5%

ίο Pripravki, pridobljeni s pomočjo zamrzovalnega sušenja topil od a do e so imeli amorfno obliko in so bili stabilni 3 leta.

Primer VI.

ml sterilnega topila, sestavljenega iz 1980 mg etanola brez vode in 15 2635 mg polioksietiliranega ricinovega olja, se je dodalo zamrzovalno sušeni snovi, pridobljeni po primerih I - V. Paklitaksel se je takoj popolnoma raztopil. Nastala raztopina je stabilna vsaj 2 leti pri temperaturi

-1010 +4°C in vsaj 3 mesece pri sobni temperaturi. Ta raztopina, ki je koncentrat, se doda ustrezni infuzijski tekočini, kot je prikazano v primeru

Vlil.

Primer VII.

ml sterilnega topila, sestavljenega iz 300 mg polisorbata 80, 3400 mg farmakopejskega polioksietilen glikola 300 in 1300 mg etanola brez vode, se je dodalo zamrzovalno sušeni snovi, pridobljeni po primerih I - V. Paklitaksel se je takoj popolnoma raztopil. Nastala raztopina je stabilna io vsaj 8 ur pri sobni temperaturi. Ta raztopina, ki je koncentrat, se doda ustrezni infuzijski tekočini, kot je prikazano v primeru Vlil.

Primer Vlil.

Koncentrat, pridobljen v primerih VI in VII, se je razredčil za njegov 15 intravenski vnos v pacienta, da smo dobili končno koncentracijo paklitaksela 0,3 - 1,2 mg/ml. Za razredčenje so se uporabile naslednje raztopine: 0,9% raztopina natrijevega klorida, 5% raztopina glukoze, druge infuzijske tekočine kot je Ringerjeva raztopina, mešanica 5% raztopine glukoze z 0,9% raztopino natrijevega klorida, mešanica 5% raztopine glukoze z Ringerjevo raztopino, 5% raztopina sorbitola, 6% raztopina dekstrana, 10% ali 20% ali 30% emulzija olja v vodi za parenteralno prehrano. Take raztopine so stabilne pri sobni temperaturi vsaj 6 ur, kar omogoča varen vnos v pacienta.

-1111

Primer IX.

150 mg zamrzovalno sušene snovi, pridobljene po primerih I - V, se je dodalo 500 ml 30% emulziji sojinega olja za intravensko infuzijo. Nastala tekočina se je previdno mešala, dokler se paklitaksel ni popolnoma 5 raztopil. Nastala emulzija je stabilna pri sobni temperaturi vsaj 8 ur in se lahko vnese v pacienta po intravenski poti.

Za:

WARSZAWSKIE ZAKLADY FARMACEUTYCZNE

POLFA SPOLKA AKCYJNA, Poljska

INSTYTUT CHEMII ORGANICZNEJ PAN, Poljska AKADEMIA MEDYCZNA, Poljska

Claims (5)

1. PATENTNI ZAHTEVKI

   1. Stabilna farmacevtska oblika zdravila proti raku, ki vsebuje paklitaksel iz slike 1,

   5 označena s tem, da je trdna, amorfna oblika aktivne snovi, z veliko površino, po možnosti z nekaj finega kristalnega dodatka.
2. 2. Metoda za pridobivanje stabilne farmacevtske oblike zdravila proti raku, to označena s tem, da je kristalni paklitaksel raztopljen v nevtralnem organskem topilu, izbranem iz skupine, ki obsega acetonitril, dioksan, etanol, ali mešanico teh topil, z možnim dodatkom vode, pod pogojem, da je vsebnost posameznih topil v mešanici v območju od 5% do 95%, med tem ko je

   15 vsebnost vode v območju od 0 do 60%; nastala raztopina se po možnosti filtrira, zamrzne in topila se odstranijo s sublimacijo pod znižanim pritiskom, pri nizki temperaturi, in potem je pripravek mogoče razposlati v odmerkih v pogojih, ki zagotavljajo sterilnost.

   20
3. 3. Metoda po zahtevku 2, označena s tem, da se raztopina paklitaksela filtrira skozi sterilizaciojski filter in se najprej razdeli v posode v aseptičnih pogojih in nato zamrzne, nato pa

   -1313 se topila odstranijo s sublimacijo pod znižanim pritiskom, pri nizki temperaturi.
4. 4. Metoda po zahtevku 1 ali 2, označena s tem, da se odstranitev topila s sublimacijo izvaja pri temperaturi v območju od -60°C do +50°C.
5. 5. Metoda po zahtevku 1 ali 2, označena s tem, da je vsebnost posameznih topil v mešanici od 5% do 95% in vsebnost vode od 1% do 60%.