PT1694660E

PT1694660E - Processo de preparação de ingredientes farmacêuticos activos (api) anidros e hidratados; composições farmacêuticas estáveis preparadas a partir dos mesmos e utilizações das referidas composições

Info

Publication number: PT1694660E
Application number: PT04801143T
Authority: PT
Inventors: Marco Antonio Santini; Antonio Salustiano Machado; Aurelio Maranduba; Eneida Guimaraes; Marcio Junior Santiago; Maria Mirtes Da Silva; Richard Grazul
Original assignee: Quiral Quimica Do Brasil; Biorganica Ltda
Priority date: 2003-12-12
Filing date: 2004-12-10
Publication date: 2009-07-16
Also published as: US20090069409A1; WO2005061474A1; DE602004020506D1; EP1694660A1; EP1947094A2; ATE427943T1; US7838551B2; US8304450B2; EP1947094A3; EP1694660B1; US20080051450A1; ES2325506T3; DK1694660T3

Description

DESCRIÇÃO

"PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE INGREDIENTES FARMACÊUTICOS ACTIVOS (API) ANIDROS E HIDRATADOS; COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS ESTÁVEIS PREPARADAS A PARTIR DOS MESMOS E UTILIZAÇÕES DAS REFERIDAS COMPOSIÇÕES" Âmbito da invenção A presente invenção refere-se a um processo de preparação de API, mais especificamente, derivados de taxano, especialmente (2R, 3S) 3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4-acetoxi-2-oí-benzoiloxi-5p-20-epoxi-l, 7-β-1Ο-β-tri-hidroxi- 9-oxo-tax-ll-en-13a-ilo (I) e (2R,3S) 3-benzoilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4-acetoxi-2-a-benzoiloxi-5^-20-epoxi-l,7β-10^-tri-hidroxi-9-oxo-tax-ll-en-13a-ilo (II).

II

I

Um aspecto inovador da presente invenção refere-se a um processo particularmente útil para obter compostos anidros que 1 formam hidratos termicamente instáveis, o qual impede a remoção de água por processos convencionais, tais como secagem sob vácuo a temperaturas elevadas. Mais especificamente os derivados de taxano especialmente o tri-hidrato de (2R, 3S) 3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4-acetoxi-2-α^θηζοί1οχί-5β-2 0-θροχί-1, 7^-10-p-tri-hidroxi-9-oxo-tax-ll-en-13a-ilo (III) .

lil

Ainda outro aspecto inovador da presente invenção refere-se a um processo de preparação de soluções injectáveis, as quais são estéreis e estáveis, a partir dos API segundo os processos aqui descritos, as quais são úteis no tratamento de doença ou enfermidade, incluindo, mas não se limitando a, tumores neoplásicos e outras patologias que respondem ao tratamento com agentes que inibem a despolimerização da tubulina, por exemplo, cancros da mama, ovários, pulmões e outros.

As soluções são obtidas por dissolução do princípio activo I, II ou III indicado acima, num veículo biocompatível apropriado, seguida de filtração através de uma membrana possuindo uma porosidade inferior ou igual a 0,45 pm; ou, 2 dissolução do princípio activo I, II ou III num veículo biocompatível apropriado, previamente acidificado com um ácido orgânico ou inorgânico, seguida de filtração através de uma membrana possuindo uma porosidade inferior ou igual a 0,45 pm; ou, dissolução do princípio activo I, II ou III num veículo biocompatível apropriado, posteriormente acidificado com um ácido orgânico ou inorgânico seguida de filtração através de uma membrana possuindo uma porosidade inferior ou igual a 0,45 pm.

Por último, a invenção também se refere a composições farmacêuticas estáveis assim obtidas e à utilização destas composições no tratamento de uma doença ou enfermidade, incluindo, mas não se limitando a, tumores neoplásicos e outras patologias que respondem ao tratamento com agentes que inibem a despolimerização de tubulina, por exemplo, cancros da mama, ovários, pulmões e outros. Técnica anterior 0 princípio activo (2R,3S) 3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-f enilpropionato de 4-ηοθ^χί-2-α^θηχοί1οχί-5β-20-epoxi-1, 7^-10^-tri-hidroxi-9-oxo-tax-ll-en-13cx-ilo (I), um derivado de taxano obtido por hemi-síntese química, que apresenta propriedades antineoplásicas e antileucémicas. A patente US 5504102 concedida a Bristol-Myers Squibb descreve um processo de preparação de óleo de rícino polietoxilado com baixa alcalinidade e à utilização deste meio para a preparação de soluções contendo agentes antineoplásicos. 3

Adicionalmente, a patente US 5698582 concedida a Rhone-Poulenc Rorer S.A. descreve um processo de preparação de composições contendo derivados de taxano num tensioactivo e a utilidade destas composições de preparação de perfusões.

No entanto, nenhuma destas patentes descreve nem sugere especificamente, a utilização de princípios activos anidros conjuntamente com sorbitóis polietoxilados que foram previamente ou posteriormente acidificados para a preparação de soluções injectáveis, estéreis, o que confere uma estabilidade adicional às composições. 0 pedido de patente Brasileira PI 9508789-3A, cuja prioridade é a patente Francesa FR 9408479 concedida a Rhone-Poulenc Rorer S.A., descreve um processo de preparação do tri-hidrato de (2R,3S) 3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4-3θ6Ροχί-2-α-0εη3θί1οχί-5β-20-εροχί-1,7-β-10^-tri-hidroxi-9-oxo-tax-ll-en-13a-ilo (III), utilizando recristalização de "uma mistura de água e um álcool alifático contendo entre 1 e 3 carbonos, seguida de secagem do produto obtido sob condições predeterminadas de temperatura, pressão e humidade." A patente em questão também declara que o tri-hidrato (III) obtido "apresenta estabilidade claramente superior relativamente ao produto anidro".

No entanto, estudos comparativos realizados nos laboratórios da requerente demonstraram que, quando conservado sob condições adequadas e controladas, o produto anidro (I) obtido pelos processos aqui reivindicados apresentam uma estabilidade igual 4 ou superior ao tri-hidrato e que, nestas condiçoes de conservação, o produto ao re-hidrata num teor significativo.

Foi observado que a utilização do produto anidro (I), citado acima, confere uma estabilidade igual ou superior à forma de dosagem farmacêutica acabada, a qual pode ser ilustrada por estudos de estabilidade de soluções de (2R,3S) 3- terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4- acetoxi-2-cx-benzoiloxi-5p-2 0-epoxi-l, 7-p-10-p-tri-hidroxi-9-oxo-tax-1 l-en-13cx-ilo (I) anidro em sorbitol polietoxilado que foi previamente ou posteriormente acidificado. 0 pedido de patente Brasileira PI 9508789-3 cita, como um exemplo, a adição de ácido ascórbico na preparação do tri-hidrato de (2R,3S) 3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4-acetoxi-2-a-benzoiloxi-5p-20-epoxi-l,7-β-10-[3-tri-hidroxi-9-oxo-tax-ll-en-13a-ilo, via recristalização, a qual envolve um processo laborioso e em etapas múltiplas, para conferir estabilidade adicional ao API.

Por conseguinte, o pedido de patente PI 9508789-3, aqui citado como uma referência, não descreve nem antecipa de um modo óbvio para um especialista na técnica, o processo de preparação do produto anidro (I), como reivindicado na presente invenção, o qual pode ser obtido directamente e com menos passos experimentais.

Além disso, o pedido de patente PI 9508789-3 não antecipa nem sugere de um modo óbvio para um especialista na técnica, a estabilidade adicional conferida às formulações farmacêuticas pela adição de um ácido orgânico ou inorgânico como reivindicado na presente invenção. 5

Por outro lado, a patente US 5698582 descreve um processo de preparação de soluções contendo derivados de taxano em tensioactivos e a utilização das mesmas para preparar perfusões. Este processo requer que o principio activo seja primeiramente dissolvido em etanol, seguido da adição de um tensioactivo e remoção subsequente do etanol sob vácuo.

Este processo envolve vários passos e manipulações que o tornam complexo, laborioso e moroso. 0 processo reivindicado na presente invenção supera estas desvantagens.

Descrição detalhada da invenção

Numa primeira forma de realização, a presente invenção é vantajosa em relação ao estado da técnica por não ser necessário recristalizar o princípio activo (III), com a redução concomitante do rendimento global do processo. 0 princípio activo (I) anidro pode ser obtido directamente, num único passo de produção, resultando numa economia considerável e numa redução no número de passos.

Numa segunda forma de realização, a presente invenção também permite que, através da utilização do processo descrito, possa ser obtido (2R,3S) 3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4-acetoxi-2-cx-benzoiloxi-5p-20-epoxi-l, 7-β-10^-tri-hidroxi-9-oxo-tax-ll-en-13a-ilo (I), de pureza elevada, na forma de um pó amorfo, o qual facilita muito a sua solubilização em excipientes biocompatíveis. Isto resulta na formação de soluções apropriadas para serem utilizadas directamente na preparação de formas de dosagem farmacêuticas 6 injectáveis acabadas sem a adiçao de etanol ou outros excipientes complementares.

Numa terceira forma de realização, embora o estado da técnica mencione que a adição de ácido ascórbico, durante a recristalização do principio activo (III), confere estabilidade adicional ao mesmo, uma inovação especifica à presente invenção reside no facto de ser vantajoso adicionar um ácido fraco durante a preparação de soluções farmacêuticas de (I) e (III). Isto não é mencionado nem sugerido pelo estado da técnica.

Como tal, pode ser conferida estabilidade adicional às formas de dosagem acabadas pela adição de um ácido fraco à solução. Os ácidos que podem ser utilizados incluem, mas não se limitam a: ácido ascórbico, fosfórico, acético, cítrico ou tartárico.

Uma quarta forma de realização da presente invenção reside no facto de não ser necessário solubilizar inicialmente o princípio activo em etanol seguida da remoção subsequente do etanol como descrito na patente US 5698582.

Como proposto aqui, os compostos (I) e (II) podem ser solubilizados directamente no veiculo utilizado na formulação sem a necessidade de adicionar um co-solvente.

Numa quinta forma de realização da presente invenção, é possível obter apresentações farmacêuticas estéreis, estáveis, isentas de pirogénios, de volume pequeno, médio e grande, as quais são apropriadas para administração após diluição, ou para o enchimento de ampolas, frascos ou outros recipientes adequados. 7

Numa sexta forma de realização, a presente invenção também descreve um processo de preparação de soluções concentradas de (2R,3S) 3-benzoilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4-acetoxi- 2- a-benzoiloxi-5^-20-epoxi-l, 7p-10^-tri-hidroxi-9-oxo-tax-ll-en-13cx-ilo, (II) em sorbitois polietoxilados. 0 estado da técnica utiliza como um veiculo para a formulação de (II) uma mistura de óleo de ricino polietoxilado, por exemplo, Cremophor® EL ou ELP e etanol. É bem conhecido que o Cremophor® é responsável por várias reacções adversas o que requer pré-medicação com anti-histaminas, corticosteróides e/ou antagonistas de H2) .

As formulações comerciais conhecidas também utilizam quantidades consideráveis de etanol, o qual é responsável em muitas ocasiões por intoxicação do doente por etanol devido ao grande volume de produto administrado para se alcançar o efeito terapêutico desejado.

Como tal, a exclusão de óleo de ricino polietoxilado e etanol das composições da presente invenção apresenta vantagens consideráveis do ponto de vista do doente e reduz fortemente ou elimina os efeitos secundários associados a estes veículos. 0 processo de preparação de API anidros de acordo com a presente invenção, mais especificamente dos derivados de taxano, e especialmente de (2R,3S) 3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi- 3- fenilpropionato de 4-acetoxi-2-a-benzoiloxi-53-20-epoxi-l,7-β-10-p-tri-hidroxi-9-oxo-tax-ll-en-13cx-ilo (I) e (2R,3S) 3-benzoilamino-2-hidroxi-3-f enilpropionato de 4-acetoxi-2-cx-benzoiloxi-5^-2 0-epoxi-l, 7β-10-β-^ί-1ιίάηοχί-9-οχο^3χ-11-6η- 13oí-í1o (II) pode ser realizado segundo vários processos como se tornará evidente.

Numa sétima forma de realização da presente invenção, uma amostra hidratada de (2R,3S) 3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-f enilpropionato de 4-3θθ^χί-2-α^θηζοί1οχί-5β-20-epoxi-1, 7^-10^-tri-hidroxi-9-oxo-tax-ll-en-13a-ilo (I) é solubilizada num solvente quimicamente inerte o qual forma um azeótropo com água. Este solvente pode ser um álcool linear ou ramificado, um ácido orgânico, um solvente halogenado, um solvente aromático ou outro solvente de polaridade suficiente capaz de solubilizar o produto hidratado. De um modo preferido, o solvente utilizado na presente invenção é um álcool linear ou ramificado de cadeia curta. A solução assim obtida é submetida a destilação azeotrópica a uma temperatura entre -20 e 200 °C, e a uma pressão entre 1 e 800 mm Hg para remover a água de hidratação. No caso de (2R,3S) 3- terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4- acetoxi-2-a-benzoiloxi-5 β-2 0-epoxi-l,7-β-10^-tri-hidroxi-9-oxo-tax-1l-en-13a-ilo hidratado, a temperatura é, de um modo preferido, inferior a 40 °C.

Numa oitava forma de realização da presente invenção, o (2R,3S) 3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4-acet oxi-2-oí-benzoiloxi-5 β-2 0-epoxi-l, 7^-10^-tri-hidroxi- 9-oxo-tax-ll-en-13a-ilo hidratado também pode ser solubilizado numa combinação de dois ou mais dos solventes supramencionados.

Por exemplo, estes solventes podem ser uma combinação de um álcool linear ou ramificado, um ácido orgânico, um solvente halogenado, um solvente aromático ou outro solvente de 9 polaridade suficiente capaz de solubilizar o produto hidratado e capaz de formar um azeótropo binário, terciário ou quaternário com água.

No caso de (2R,3S) 3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4-ηοθίοχί-2-α-0εηζοί1οχί-5β-20-εροχί-1, 7-β-10^-tri-hidroxi-9-oxo-tax-ll-en-13a-ilo hidratado, a proporção entre o primeiro e o segundo solvente situa-se na ordem dos 1:2 a 1:90.

Subsequentemente, a destilação azeotrópica pode ser realizada a uma pressão entre <0,001 e 780 mmHg. No caso de (2R, 3S) 3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4-3θθίοχί-2-α-0εηζοί1οχί-5β-20-epoxi-l, 7^-10^-tri-hidroxi-3-oxo-tax-ll-en-13a-ilo hidratado, a pressão situa-se, de um modo preferido, entre 0,1-100 mm Hg.

Numa nona forma de realização da presente invenção, é também descrita a preparação de soluções estéreis, estáveis de (2R,3S) 3- terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4- acetoxi-2-cx-benzoiloxi-5β-20-epoxi-l, 7-β-10-β-^ί-1ιί0Γθχί-9-oxo-tax-ll-en-13a-ilo, (I) ou (III) e, também, (2R,3S) 3-benzoilamino-2-hidroxi-3-f enilpropionato de 4-acetoxi-2-cx-benzoiloxi-5-β-2 0-epoxi-l, 7β-10-β-ίηϊ-ϊιίάηοχί-9-οχο-ίοχ-11-βη-13a-ilo (II), anidros ou tri-hidratados num veiculo biocompativel.

Os veículos apropriados incluem, mas não se limitam a, sorbitol polietoxilado e, de um modo preferido, polissorbato 80. As soluções são preparadas pela adição lenta de (2R,3S) 3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4-acetoxi-2-a-benzoiloxi-5 β-2 0-epoxi-l,7-β-10^-tri-hidroxi-9-oxo-tax-l1-en- 10 13a-ilo, (I) ou (III) ou (2R,3S) 3-benzoilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4-acetoxi-2-a-benzoiloxi-5^-20-epoxi-l,7β-10^-tri-hidroxi-9-oxo-tax-ll-en-13a-ilo (II) anidros ou tri-hidratados ao veículo sob agitação, de um modo preferido, numa atmosfera inerte, a uma concentração entre 1 e 100 mg de ingrediente activo numa base anidra por mL de polissorbato 80.

Como uma perspectiva ilustrativa são apresentadas as figuras esquemáticas da presente invenção nas quais:

Figura 1 - refere-se a uma representação esquemática do processo de filtração, como constituído no "Esquema 1";

Figura 2 - refere-se a uma representação esquemática do processo de dissolução e filtração como constituído no "Esquema 2".

No que se refere aos elementos representados na Figura 1, o número (1) representa uma membrana de esterilização utilizada na filtração com uma porosidade de 0,22 pm. O vaso pressurizado é representado pelo número (2) e o recipiente para o filtrado esterilizado é representado pelo número (3). N2 representa uma entrada sobre pressão de um gás inerte tal como azoto. A combinação destes elementos constitui o "Esquema 1".

No que se refere à Figura 2, estão representados os elementos seguintes: reactor (4), controlo (5) de temperatura, controlo (6) de agitação, membrana (7) de filtração esterilizadora e o recipiente para o filtrado (8) esterilizado. N2 representa uma entrada sobre pressão de um gás inerte, tal como azoto. A combinação destes elementos constitui o "Esquema 2". 11

De acordo com o esquema 1, figura 1, após solubilização total do princípio activo, a solução é transferida para um vaso (2) de pressão, filtrada através da membrana de esterilização com uma porosidade inferior a 0,95 μιη, de um modo preferido 0,22 μιη e embalada em recipiente (s) estéreis, isentos de pirogénio (3) num ambiente estéril. Os produtos assim obtidos são estáveis durante, pelo menos, 18 meses quando conservados entre 2-8 °C. A preparação de soluções estéreis, estáveis de (2R,3S) 3- terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4- acetoxi-2-a-benzoiloxi-5p-20-epoxi-l,7-p-10^-tri-hidroxi-9- oxo-tax-1 l-en-13cx-ilo, (I) ou (III), e também, (2R, 3S) 3-benzoilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4-acetoxi-2-a-όθηζοί1οχί-5-β-20-θροχί-1, 7β-10-β-^ί-1ιίάηοχί-9-οχο^ηχ-11-θη-13a-ilo (II), anidros ou tri-hidratados num veículo biocompatível, também pode ser realizada de um modo alternativo.

Veículos apropriados incluem, mas não se limitam a, sorbitol polietoxilado e, de um modo preferido, polissorbato 80. A solução é preparada directamente num reactor (4) em aço inoxidável, como se mostra na figura 2, através da adição lenta do princípio activo (I), (II) ou (III) ao veículo com agitação interna, de um modo preferido sob uma atmosfera inerte, a uma concentração entre 1 e 100 mg de princípio activo (numa base anidra)/mL de polissorbato 80.

De acordo com o esquema 2, após solubilização total do princípio activo, a solução é filtrada directamente através de 12 uma membrana (7) de esterilização com uma porosidade inferior a 0,45 μιη, de um modo preferido 0,22 pm e recolhida num recipiente estéril (8) num ambiente estéril. A solução assim obtida pode ser embalada em frascos, ampolas ou outros recipientes adequados estéreis, isentos de pirogénios. Os produtos assim obtidos são estáveis durante, pelo menos, 18 meses quando conservados entre 2-8 °C.

Numa décima forma de realização da presente invenção, os veiculos supramencionados podem ser previamente ou posteriormente acidificados. Antes da adição do principio activo é vantajoso acidificar o polissorbato 80 com um ácido orgânico, inorgânico ou mistura de ácidos, quimicamente compatíveis com o veículo e princípio activo (I, II ou III), incluindo, mas não se limitando a, ácido fosfórico, acético, cítrico, tartárico ou ascórbico.

Também é vantajoso acidificar a solução do princípio activo em polissorbato 80, após a dissolução total do princípio activo (I), (II) ou (III), com um ácido orgânico, inorgânico ou mistura de ácidos, quimicamente compatíveis com o veículo e princípio activo (I, II ou III), incluindo, mas não se limitando a, ácidos fosfórico, acético, cítrico, tartárico ou ascórbico.

As soluções assim obtidas são mais estáveis do que as soluções que não foram acidificadas. Para os fins da presente invenção, os ácidos preferidos para serem utilizados são o acético ou ascórbico. O pH pode ser ajustado entre 3,0 - 6,5, de um modo preferido, entre 3,5 e 4,5. As soluções preparadas deste modo são estáveis durante, pelo menos, 24 meses quando conservadas entre 2 e 3 °C (Quadros 1 e 2). 13 QUADRO 1:

Estudo comparativo da estabilidade de soluções das formas tri-hidratadas e anidras de (2R,3S) 3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-f enilpropionato de 4-βοθίοχί-2-α^0ηζοί1οχί-5β-2Ο- epoxi-1, 7-p-10-ft-tri-hidroxi-9-oxo-tax-ll-en-13o(-ilo_em polissorbato 80 com e sem a adição de ácido

Tempo (meses) % A de Docetaxel (tri-hidrato) % A de Docetaxel (anidro) % A de Docetaxel (anidro) com ácido acético % A de Docetaxel (anidro) com ácido ascórbico 0 100,10 99, 87 100,04 99,98 3 100,07 99,72 99,89 99, 72 6 99,23 99,02 99,03 99,34 12 97, 41 97, 21 98,98 98,79 18 96,23 96, 09 98, 13 98,02 24 94, 14 90,09 97, 67 97, 48

Nota 1: Todas as soluções foram preparadas a uma concentração de 40 mg/mL, numa base anidra, seguida de filtração através de uma membrana de esterilização.

Nota 2: As soluções acidificadas foram preparadas de polissorbato 80 cujo pH foi previamente ajustado entre 3,5 e 4,5 pela adição do respectivo ácido.

Nota 3: As amostras foram conservadas entre 2 e 8 °C.

Nota 4: O doseamento do docetaxel foi realizado por HPLC. 14 QUADRO 2:

Estudo comparativo da estabilidade de (2R,3S) 3-benzolamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4-acetoxi-2-a-benzoiloxi-5-p-20- epoxi-1,7 3-10^-tri-hidroxi-9-oxo-tax-ll-en-13oi-ilo_(li)_em

Cremophor EL e polissorbato 80 com e sem a adição de ácido ascórbico

Tempo (meses) % A de Paclitaxel (Cremophor EL) % A de Paclitaxel Anidro(polissorbato 80) % A de Paclitaxel Anidro(polissorbato 80 com ácido ascórbico) 0 100,08 100,55 100,30 3 99, 46 100,10 100,20 6 99, 04 99,81 99,29 12 96,46 97, 02 97,90 18 92,10 93,05 97, 01 24 85, 16 89,84 94, 97

Nota 1: Todas as soluções foram preparadas a uma concentração de 6 mg/mL, numa base anidra, seguida de filtração através de uma membrana de esterilização.

Nota 3: As amostras foram conservadas entre 2 e 8 °C.

Nota 4: O doseamento do paclitaxel foi realizado por HPLC.

Numa décima primeira e última forma de realização da presente invenção, as soluções obtidas pelos processos descritos atrás são úteis no tratamento de doença ou enfermidade, incluindo, mas não se limitando a, tumores neoplásicos e outras patologias que respondem ao tratamento com agentes que inibem a despolimerização de tubulina, por exemplo, cancros da mama, ovários, pulmões e outros. 15 EXEMPLO 1:

Processo de remoção de água de hidratação por meio de destilação azeotrópica sob vácuo

Uma amostra de 1,00 g [1,16 mMol] de (2R,3S) 3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4-acetoxi-2-a-benzoiloxi-5 β-2 0-epoxi-l,7—β — 10-p-tri-hidroxi-9-oxo-tax-ll-en-13a-ilo hidratado (6,27% de água) foi solubilizada em 50 mL de etanol grau reagente. A solução que foi obtida foi destilada sob vácuo para remover o etanol. 0 pó amorfo obtido foi seco entre 30 e 60 °C até peso constante, produzindo 0,93 g de (2R, 3S) 3- terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4- acetoxi-2-a-benzoiloxi-5 β-2 0-epoxi-l,7-β-10^-tri-hidroxi-9-oxo-tax-ll-en-13a-ilo anidro contendo 0,10% de água por titulação de KF. EXEMPLO 2:

Processo de remoção de água de hidratação por meio de destilação azeotrópica binária sob vácuo

Uma amostra de 1,00 g [1,16 mMol] de (2R,3S) 3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4-acetoxi-2-ot-benzoiloxi-5 3-20-epoxi-l, 7-p-10-p-tri-hidroxi-9-oxo-tax-ll-en-13a-ilo hidratado (6,27% de água) foi solubilizada em 20 mL de etanol. Este foi seguido da adição de 180 mL de tolueno. A solução assim obtida foi destilada sob vácuo (20 mm Hg/40 °C) para remover, inicialmente, o etanol. O azeótropo que se formou entre o tolueno e água foi então destilado a 1 mm Hg/28 °C. Finalmente, o remanescente do tolueno foi removido e o pó amorfo 16 obtido foi seco, a uma temperatura de cerca de 50 °C, até peso constante, produzindo 0,92 g do éster (2R,3S) 3- terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4- acetoxi-2-a-benzoiloxi-53-20-epoxi-l,7-p-10-p-tri-hidroxi-9-oxo-tax-1l-en-13a-ilo anidro contendo 0,12% de água por titulação de KF. EXEMPLO 3:

Processo de preparação de uma solução estéril e estável do éster_(2R, 3S)_3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3- fenilpropionato de 4-acetoxi-2-g-benzoiloxi-5p-20-epoxi-l,7-β-10-p-tri-hidroxi-9-oxo-tax-ll-en-13a-ilo anidro em polissorbato 80 (sob agitação com ar comprimido)

Num copo munido com um agitador helicoidal de ar comprimido, sob uma atmosfera de N2 foram adicionados 100 mL de polissorbato 80. Este foi seguido da adição lenta de 4,00 g de (2R, 3S) 3- terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4- acetoxi-2-cx-benzoiloxi-5p-20-epoxi-l, 7-p-10-p-tri-hidroxi-9-oxo-tax-ll-en-13a-ilo anidro. A agitação foi mantida até solubilização total do ingrediente activo. A solução resultante foi transferida para um recipiente pressurizado e filtrada através de uma membrana de esterilização de 0,22 μιη, num ambiente estéril sob pressão e em seguida embalada em frascos utilizando processos correntes. A solução assim obtida mostrou ser estável durante 18 meses quando conservada a temperaturas entre 2 e 8 °C. 17 EXEMPLO 4:

Processo de preparação de uma solução estéril e estável de (2R,3S)_3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4-acetoxi-2-g-benzoiloxi-5P-20-epoxi-l,7-p-10-p-tri-hidroxi-9-oxo-tax-ll-en-13a-ilo anidro em polissorbato 80 (utilizando um reactor em aço inoxidável)

Num reactor em aço inoxidável munido com um sistema de agitação interno, sob uma atmosfera de N2 foram adicionados 100 mL de polissorbato 80. Este foi seguido da adição lenta de 4,00 g de (2R,3S) 3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4-acetoxi-2-a-benzoiloxi-5p-20-epoxi-l,7-β-10^-tri-hidroxi-9-oxo-tax-ll-en-13cx-ilo anidro. A agitação foi mantida até solubilização total do ingrediente activo. A solução resultante foi filtrada através de uma membrana de esterilização de 0,22 μιη ligada ao reactor, num ambiente estéril sob pressão e, em seguida, embalada em frascos utilizando processos correntes. A solução assim obtida mostrou ser estável, durante 18 meses, quando conservada a temperaturas entre 2 e 8 °C. 18 EXEMPLO 5:

Processo de preparação de uma solução estéril e estável de (2R,3S)_3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4-acetoxi-2-<x-benzoiloxi-53-20-epoxi-l,7-β-10-β-ίΓϊ—hidroxi- 9-tax-ll-en-13a-ilo anidro em polissorbato 80 previamente acidificado (sob agitação com ar comprimido)

Num copo munido com um agitador helicoidal de ar comprimido, sob uma atmosfera de N2 foram adicionados 100 mL de polissorbato 80 que tinha sido previamente acidificado com ácido ascórbico até um pH de 3,9. Este foi seguido da adição lenta de 4,00 g de (2R, 3S) 3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4-3θ6ΐοχί-2-θί^εηζοί1οχί-5β-2 0-θροχί-1, 7^-10-p-tri-hidroxi- 9-oxo-tax-ll-en-13a-ilo anidro. A agitação foi mantida até solubilização total do ingrediente activo. A solução resultante foi transferida para um recipiente pressurizado e filtrada através de uma membrana de esterilização de 0,22 μιη, num ambiente estéril sob pressão e, em seguida, embalada em frascos utilizando processos correntes. A solução assim obtida mostrou ser estável, durante 24 meses, quando conservada a temperaturas entre 2 e 8 °C. 19 EXEMPLO 6:

Processo de preparação de uma solução estéril e estável de (2R,3S)_3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4-acetoxi-2-ot-benzoiloxi-5P-20-epoxi-l, 7-p-10-p-tri-hidroxi- 9- oxo-tax-ll-an-13«-ilo anidro em polissorbato 80 previamente acidificado (utilizando um reactor em aço inoxidável)

Num reactor em aço inoxidável munido com um sistema de agitação interno, sob uma atmosfera de N2 foram adicionados 100 mL de polissorbato 80 que tinha sido previamente acidificado com ácido ascórbico até um pH de 3,9. Este foi seguido da adição lenta de 4,00 g de (2R,3S) 3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4-acetoxi-2-a-benzoiloxi-5p-20-epoxi-l,7-β- 10- p-tri-hidroxi-9-oxo-tax-ll-en-13a-ilo anidro. A agitação foi mantida até solubilização total do ingrediente activo. A solução resultante foi filtrada através de uma membrana de esterilização de 0,22 pm ligada ao reactor, num ambiente estéril sob pressão e, em seguida, embalada em frascos utilizando processos correntes. A solução assim obtida mostrou ser estável, durante 24 meses, quando conservada a temperaturas entre 2 e 8 °C. 20 EXEMPLO 7:

Processo de preparação de uma solução estéril e estável de (2R,3S)_3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4-acetoxi-2-<x-benzoiloxi-53-20-epoxi-l,7-3-10-3-tri-hidroxi-9-oxo-tax-ll-en-13a-ilo anidro em polissorbato 80 posteriormente acidificado (sob agitação com ar comprimido)

Num copo munido com um agitador helicoidal de ar comprimido, sob uma atmosfera de N2 foram adicionados 100 mL de polissorbato 80. Este foi seguido da adição lenta de 4,00 g de (2R,3S) 3- terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4- acetoxi-2-a-benzoiloxi-5 β-20-epoxi-l,7-p-10-p-tri-hidroxi-9- oxo-tax-1l-en-13a-ilo anidro. A agitação foi mantida até solubilização total do ingrediente activo. A solução resultante foi então acidificada com ácido ascórbico até um pH de 4,0. A solução resultante foi transferida para um recipiente pressurizado e filtrada através de uma membrana de esterilização de 0,22 μιη, num ambiente estéril sob pressão e, em seguida, embalada em frascos utilizando processos correntes. A solução assim obtida mostrou ser estável, durante 24 meses, quando conservada a temperaturas entre 2 e 8 °C. 21 EXEMPLO 8:

Processo de preparação de uma solução estéril e estável do tri-hidrato de (2R,3S) 3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4-acetoxi-2-a-benzoiloxi-5P-20-epoxi-l,7-β-10-P-tri-hidroxi-9-oxo-tax-ll-en-13a-ilo em polissorbato 80 previamente acidificado (sob agitação com ar comprimido)

Num copo munido com um agitador helicoidal de ar comprimido, sob uma atmosfera de N2 foram adicionados 100 mL de polissorbato 80 que tinha sido previamente acidificado com ácido ascórbico até um pH de 4,0. Este foi seguido da adição lenta de 4,27 g do tri-hidrato de (2R,3S) 3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato 4-acetoxi-2-cx-benzoiloxi-5p-2 0-epoxi-l, 7-β-10-β-tri-hidroxi-9-oxo-tax-ll-en-13a-ilo. A agitação foi mantida até solubilização total do ingrediente activo. A solução resultante foi transferida para um recipiente pressurizado e filtrada através de uma membrana de esterilização de 0,22 pm, num ambiente estéril sob pressão e, em seguida, embalada em frascos utilizando processos correntes. A solução assim obtida mostrou ser estável, durante 24 meses, quando conservada a temperaturas entre 2 e 8 °C. 22 EXEMPLO 9:

Processo de preparação de uma solução estéril e estável do tri-hidrato de (2R,3S) 3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4-acetoxi-2-a-benzoiloxi-5P-20-epoxi-l,7-β-10-p-tri-hidroxi-9-oxo-tax-ll-en-13a-ilo em polissorbato 80 previamente acidificado (utilizando um reactor em aço inoxidável)

Num reactor em aço inoxidável munido com um sistema de agitação interno, sob uma atmosfera de N2 foram adicionados 100 mL de polissorbato 80 que tinha sido previamente acidificado com ácido ascórbico até um pH de 3,9. Este foi seguido da adição lenta de 4,27 g do tri-hidrato de (2R,3S) 3-terc- butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4-acetoxi-2-oí-benzoiloxi-5β-20-epoxi-l, 7 — β — 10-p-tri-hidroxi-9-oxo-tax-ll-en-13cx-ilo. A agitação foi mantida até solubilização total do ingrediente activo. A solução resultante foi filtrada através de uma membrana de esterilização de 0,22 pm ligada ao reactor, num ambiente estéril sob pressão e, em seguida, embalada em frascos utilizando processos correntes. A solução assim obtida mostrou ser estável, durante 24 meses, quando conservada a temperaturas entre 2 e 8 °C. 23 EXEMPLO 10:

Processo de preparação de uma solução estéril e estável do tri-hidrato de (2R,3S) 3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4-acetoxi-2-a-benzoiloxi-5P-20-epoxi-l,7-β-10-p-tri-hidroxi-9-oxo-tax-ll-en-13a-ilo em polissorbato 80 posteriormente acidificado (sob agitação com ar comprimido)

Num copo munido com um agitador helicoidal de ar comprimido, sob uma atmosfera de N2 foram adicionados 100 mL de polissorbato 80. Este foi seguido da adição lenta de 4,27 g do tri-hidrato de (2R,3S) 3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4-acetoxi-2-o(-benzoiloxi-5p-2 0-epoxi-l, 7^-10-p-tri-hidroxi-9-oxo-tax-l l-en-13cx-ilo. A agitação foi mantida até solubilização total do ingrediente activo. A solução resultante foi então acidificada com ácido ascórbico até um pH de 4,0. A solução resultante foi transferida para um recipiente pressurizado e filtrada através de uma membrana de esterilização de 0,22 pm, num ambiente estéril sob pressão e, em seguida, embalada em frascos utilizando processos correntes. A solução assim obtida mostrou ser estável, durante 24 meses, quando conservada a temperaturas entre 2 e 8 °C. 24 EXEMPLO 11:

Processo de preparação de uma solução estéril e estável de (2R,3S) 3-benzoilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4-acetoxi- 2- <x-benzoiloxi-5-P-20-epoxi-l, 73-10-3-tri-hidroxi-9-oxo-tax-ll-en-13a-ilo (II) em polissorbato 80 (sob agitação com ar comprimido)

Num copo munido com um agitador helicoidal de ar comprimido, sob uma atmosfera de N2 foram adicionados 100 mL de polissorbato 80. Este foi seguido da adição lenta de 0,6 g de (2R,3S) 3- benzoilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4-acetoxi-2-a-benzoiloxi-5-3-20-epoxi-l,73-10-3-tri-hidroxi-9-oxo-tax-ll-en-13a-ilo (II) anidro. A agitação foi mantida até solubilização total do ingrediente activo. A solução resultante foi transferida para um recipiente pressurizado e filtrada através de uma membrana de esterilização de 0,22 μιη, num ambiente estéril sob pressão e, em seguida, embalada em frascos utilizando processos correntes. As soluções assim obtidas mostraram ser estáveis, durante 18 meses, quando conservadas a temperaturas entre 2 e 8 °C. 25 EXEMPLO 12:

Processo de preparação de uma solução estéril e estável de (2R,3S) 3-benzoilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4-acetoxi-2-a-benzoiloxi-5-P-20-epoxi-l,7P-10-P-tri-hidroxi-9-oxo-tax-ll-en-13a-ilo (II) em polissorbato 80 (utilizando um reactor em aço inoxidável)

Num reactor em aço inoxidável munido com um sistema de agitação interno, sob uma atmosfera de N2 foram adicionados 100 mL de polissorbato 80. Este foi seguido da adição lenta de 0,6 g de (2R,3S) 3-benzoilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4-acetoxi-2-a-benzoiloxi-5^-2 0-epoxi-l, 7 β-l 0^-tri-hidroxi-9-oxo-tax-1 l-en-13cx-ilo anidro. A agitação foi mantida até solubilização total do ingrediente activo. A solução resultante foi filtrada através de uma membrana de esterilização de 0,22 pm ligada ao reactor, num ambiente estéril sob pressão e, em seguida, embalada utilizando processos correntes. A solução assim obtida mostrou ser estável, durante 18 meses, quando conservada a temperaturas entre 2 e 8 °C. 26 EXEMPLO 13:

Processo de preparação de uma solução estéril e estável de (2R,3S) 3-benzoilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4-acetoxi-2-oxo-benzoiloxi-5-3-20-epoxi-l,73-10-3-tri-hidroxi-9-oxo-tax-ll-en-13a-ilo (II) em polissorbato 80 previamente acidificado (sob agitação com ar comprimido)

Num copo munido com um agitador helicoidal de ar comprimido, sob uma atmosfera de N2 foi adicionado 100 mL de polissorbato 80 que tinha sido previamente acidificado com ácido ascórbico até um pH entre 3,5 e 4,5. Este foi seguido da adição lenta de 0,60 g de (2R,3S) 3-benzoilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4-acetoxi-2-a-benzoiloxi-5-3-20-epoxi-l,73-10-p-tri-hidroxi-9-oxo-tax-1l-en-13a-ilo. A agitação foi mantida até solubilização total do ingrediente activo. A solução resultante foi transferida para um vaso pressurizado e filtrada através de uma membrana de esterilização de 0,22 pm, num ambiente estéril sob pressão e, em seguida, embalada em frascos utilizando processos correntes. A solução assim obtida mostrou ser estável, durante 24 meses, quando conservada a temperaturas entre 2 e 8 °C. 27 EXEMPLO 14:

Processo de preparação de uma solução estéril e estável de (2R,3S) 3-benzoilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4-acetoxi-2-a-benzoiloxi-5-P-20-epoxi-l,7 P-10-p-tri-hidroxi-9-oxo-tax-ll-en-13a-ilo (II) em polissorbato 80 previamente acidificado (utilizando um reactor em aço inoxidável)

Num reactor em aço inoxidável munido com um sistema de agitação interno, sob uma atmosfera de N2 foram adicionados 100 mL de polissorbato 80 que tinha sido previamente acidificado com ácido ascórbico até um pH entre 3,5 e 4,5. Este foi seguido da adição lenta de 0,60 g de (2R,3S) 3-benzoilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4-acetoxi-2-a-benzoiloxi-5^-20-epoxi-l, 7β-10-p-tri-hidroxi-9-oxo-tax-ll-en-13a-ilo. A agitação foi mantida até solubilização total do ingrediente activo. A solução resultante foi filtrada através de uma membrana de esterilização de 0,22 pm ligada ao reactor, num ambiente estéril sob pressão e, em seguida, embalada em frascos utilizando processos correntes. A solução assim obtida mostrou ser estável, durante 24 meses, quando conservada a temperaturas entre 2 e 8 °C. 28 EXEMPLO 15:

Processo de preparação de uma solução estéril e estável de (2R,3S) 3-benzoilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4-acetoxi- 2- <x-benzoiloxi-5-P-20-epoxi-l, 7|3-10-|3-tri-hidroxi-9-oxo-tax-ll-en-13a-ilo (II) em polissorbato 80 posteriormente acidificado (sob agitação com ar comprimido)

Num copo munido com um agitador helicoidal de ar comprimido, sob uma atmosfera de N2 foram adicionados 100 mL de polissorbato 80. Este foi seguido da adição lenta de 0,60 g de (2R, 3S) 3- benzoilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4-acetoxi-2-a- benzoiloxi-5^-2 0-epoxi-l,7 p-10-p-tri-hidroxi-9-oxo-tax-ll-en-13cx-ilo. A agitação foi mantida até solubilização total do ingrediente activo. A solução resultante foi acidificada com ácido ascórbico até um pH entre 3,5 e 4,5 e, em seguida, transferida para um recipiente pressurizado e filtrada através de uma membrana de esterilização de 0,22 pm, num ambiente estéril sob pressão e, em seguida, embalada em frascos utilizando processos correntes. A solução assim obtida mostrou ser estável, durante 24 meses, quando conservada a temperaturas entre 2 e 8 °C. 29

Estudo comparativo de estabilidade entre as formas tri-hidrato e anidra de (2R,3S) 3-terc-butoxicarbonilamino-2- hidroxi-3-fenilpropionato de 4-acetoxi-2-a-benzoiloxi-5P-20-epoxi-1,7-P-10-P-tri-hidroxi-9-oxo-tax-ll-en-13a-ilo

Tempo (meses) % A de Docetaxel (tri-hidrato)1 % A de impurezas (desconhe cidas) Análise de H202 % A de Docetaxel (anidro)3 % A de impurezas (desconhe cidas) Análise de H20 0 99,51 0,49 6,32 99,28 0,72 0, 10 3 99,23 0,77 6,35 99,21 0,79 0, 11 6 99,30 0,70 6,21 99,26 0, 73 0, 12 12 98,91 1,09 6,42 98,93 1, 07 0, 09 18 98,72 1,28 6,31 98,65 1,35 0, 12 24 98,21 1, 79 6,29 98,29 1,71 0, 13

Dados experimentais obtidos nos laboratórios de Quiral Química do Brasil S/A 1 Preparado nos laboratórios de Quiral Química do Brasil S/A. 2 Água determinada por titulação de Karl Fischer. 3 Preparado segundo o EXEMPLO 2 A análise foi realizada por HPLC utilizando uma coluna Waters Spherisorb® C-18, 250 x 5 mm, fase móvel Me0H:H20 85:15, caudal 1,5 mL/min. Impurezas relacionadas indicadas como %A descontando o pico devido ao volume morto. As amostras foram conservadas em frascos de vidro âmbar sob N2 num exsicador sobre P205 mantido entre ~5 e 0 °C.

Os exemplos dados no presente pedido de patente são apenas para fins ilustrativos e não deverão ser interpretados como limitando o âmbito da invenção. Serão evidentes para os especialistas na técnica variações dos processos descritos atrás que produzem resultados semelhantes.

Lisboa, 8 de Julho de 2009 30

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Processo de preparação de soluções injectáveis estéreis, concentradas contendo, como ingrediente farmacêutico activo (API), um derivado de taxano seleccionado do grupo consistindo de docetaxel ou paclitaxel, caracterizado pelos passos seguintes: A. Obtenção da forma anidra dos compostos (2R,3S) 3- terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4-acetoxi-2-a-benzoiloxi-5p-20-epoxi-l,7-β-10-β-^ί-hidroxi-9-oxo-tax-ll-en-13a-ilo, docetaxel (I) ou (2R,3S) 3-benzoilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4- acetoxi-2-a-benzoiloxi-5^-20-epoxi-l,7β-10-β-0τί-hidroxi-9-oxo-tax-ll-en-13a-ilo, paclitaxel (II), na qual o teor de água é inferior a 1,0% m/m, pelos subpassos: (i) Solubilização das respectivas formas hidratadas num solvente ou numa mistura solvente quimicamente inerte a qual forma um azeótropo com água e de polaridade suficiente para efectuar a solubilização total dos princípios activos, escolhido de sorbitol polietoxilado, álcoois lineares ou ramificados, ácidos orgânicos, éteres alifáticos ou cíclicos, solventes halogenados, solventes aromáticos, numa gama de concentração entre 1 - 100 mg dos princípios activos por 1 mL do solvente ou mistura solvente; (ii) Remoção da água de hidratação contida na mistura (i) por destilação azeotrópica a uma temperatura entre -20 e 200 °C e a uma pressão entre 1 <0,001 e 780 mm Hg, até o teor de água ser inferior a 1,0% m/m; B. Adição de um ácido e/ou um antioxidante não nucleófilo a um veiculo ou excipiente biocompativel numa quantidade suficiente para ajustar o pH na gama de 3,0 até 6,5; C. Adição do sólido amorfo, obtido pelos passos descritos em Ai-Aii, à solução resultante do passo (B), lentamente sob agitação a uma temperatura entre 20 até 40 °C, até à sua solubilização total e formação de uma solução transparente, na qual a concentração do principio activo no veiculo ou excipiente situa-se na gama de 1 até 100 mg/mL; D. Filtração da solução concentrada obtida em (C) por passagem através de uma membrana de esterilização possuindo uma porosidade inferior ou igual a 0,45 μιη.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela utilização de um solvente ou mistura de solventes anidros nos passos Ai-Aii.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por o solvente anidro utilizado nos passos Ai-Aii ser um álcool, um éter alifático ou cíclico, um ácido orgânico, um solvente halogenado ou um solvente aromático, destinado a efectuar a solubilização do derivado de taxano hidratado. 2
4. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o solvente utilizado ser um álcool biocompatível de cadeia linear ou ramificada.
5. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o álcool utilizado ser etanol.
6. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por no passo (A), o composto (2R,3S) 3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4 acetoxi-2-a-benzoiloxi-5β-20-epoxi-l,7-β-10-β-^ί-hidroxi-9-oxo-tax-ll-en-13a-ilo, docetaxel (I) ou (2R,3S) 3-benzoilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4-acetoxi-2-a-benzoiloxi-5-β-2 0-epoxi-l,7 β-l0^-tri-hidroxi-9-oxo-tax-ll-en-13a-ilo, paclitaxel (II), estar hidratado com 1,1 até 20,0% m/m de água, os solventes utilizados nos passos Ai-Aii serem etanol absoluto e tolueno anidro numa proporção relativa de 1:9, a uma temperatura entre 10 e 70 °C e a uma pressão entre 10 e 100 mm Hg.
7. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por o (2R,3S) 3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3- f enilpropionato de 4-3θθ^χί-2-α^θηζοί1οχί-5β-20-θροχί-1,7-p-10^-tri-hidroxi-9-oxo-tax-ll-en-13a-ilo, docetaxel (I) ou o (2R,3S) 3-benzoilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4-acetoxi-2-a-benzoiloxi-5-p-20-epoxi-l,7p-10-p-tri- hidroxi-9-oxo-tax-ll-en-13a-ilo, paclitaxel (II), estar hidratado com 1,1 até 4,9% m/m de água.
8. Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por o ingrediente activo obtido no passo A ser (2R,3S) 3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 3 4-acetoxi-2-oí-benzoiloxi-5 β-2 0-epoxi-l,7-p-10-p-tri-hidroxi-9-oxo-tax-ll-en-13a-ilo, docetaxel (I), na sua forma anidro, na qual o teor de água é inferior a 1,0% m/m.
9. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o principio activo utilizado como matéria-prima no passo Ai ser (2R,3S) 3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3- fenilpropionato de 4-acetoxi-2-a-benzoiloxi-5p-20-epoxi-1, 7^-10^-tri-hidroxi-9-oxo-tax-ll-en-13a-ilo 3 H2O ou tri-hidrato de docetaxel (III), no qual a quantidade de água de hidratação é de 5,0 até 6,8% m/m.
10. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o principio activo obtido nos passos Ai-Aii ser (2R,3S) 3-benzoilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4-acetoxi-2-a-benzoiloxi-5^-20-epoxi-l, 7p-10^-tri-hidroxi-9-oxo-tax- 1l-en-13a-ilo, paclitaxel (II), na sua forma anidro, quando a matéria-prima utilizada no passo Ai corresponde a derivados hidratados de paclitaxel.
11. Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se adicionar lentamente o principio activo (2R,3S) 3- terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4- acetoxi-2-oí-benzoiloxi-5β-20-epoxi-l, 7-β-10-β-^ί- hidroxi-9-oxo-tax-ll-en-13a-ilo, docetaxel anidro (I) ou (2R,3S) 3-benzoilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4-acetoxi-2-a-benzoiloxi-5-β-2 0-epoxi-l,7β-10-β-^ί-hidroxi-9-oxo-tax-ll-en-13a-ilo, paclitaxel anidro (II), obtido segundo os passos Ai-Aii, em que o objectivo é a sua utilização segundo as condições descritas nos passos (B) e (C) , até à sua solubilização total, sob agitação e numa atmosfera inerte, seguida de filtração através de uma 4 membrana de esterilização com porosidade inferior ou igual a 0,45 pm, como descrito no passo (D).
12. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se adicionar lentamente o principio activo (2R,3S) 3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4-acetoxi-2-a-benzoiloxi-5p-20-epoxi-l, 7-p-10-p-tri-hidroxi-9-oxo-tax-ll-en-13a-ilo, docetaxel (I) ou (2R,3S) 3-benzoilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4-acetoxi-2-a-benzoiloxi-5^-20-epoxi-l,7p-10-p-tri-hidroxi-9-oxo-tax-ll-en-13a-ilo, paclitaxel (II), nas suas formas anidro ou hidratadas, directamente à solução resultante do passo (B), seguindo os outros passos contidos no passo (C) , sem a utilização dos passos Ai-Aii, bem como o passo de filtração através de uma membrana de esterilização com porosidade inferior ou igual a 0,45 μιη, como descrito no passo (D), sob agitação e numa atmosfera inerte.
13. Processo de acordo com as reivindicações 1 a 12, caracterizado por a concentração final obtida na solução concentrada contendo (2R,3S) 3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4-acetoxi-2-a-benzoiloxi-53-2 0-epoxi-l,7-p-10-p-tri-hidroxi-9-oxo-tax-ll-en-13a-ilo, docetaxel (I) ou (2R,3S) 3-benzoilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4-acetoxi-2-a-benzoiloxi-5^-20-epoxi-1, 7β-10-β-tri-hidroxi-9-oxo-tax-ll-en-13oí-ilo, paclitaxel (II), ser de 1 a 100 mg do principio activo, numa base anidra, por cada mL do veiculo ou excipiente utilizado.
14. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o veiculo utilizado ser polissorbato 80 e a gama de concentração do (2R,3S) 3-terc-butoxicarbonilamino-2- 5 hidroxi-3-fenilpropionato de 4-acetoxi-2-a-benzoiloxi-5p-20-epoxi-l,7-p-10-p-tri-hidroxi-9-oxo-tax-ll-en-13a-ilo, docetaxel (I), numa base anidra, ser de 20 a 60 mg/mL e por a membrana de esterilização utilizada na filtração descrita no passo (D) ter uma porosidade de 0,22 μιη.
15. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o veiculo utilizado ser polissorbato 80 e a gama de concentração do (2R,3S) 3-benzoilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4-acetoxi-2-cx-benzoiloxi-5-p-20-epoxi-1, 7p-10^-tri-hidroxi-9-oxo-tax-ll-en-13cx-ilo, paclitaxel (II), numa base anidra, ser de 10 a 100 mg/mL e por a membrana de esterilização utilizada na filtração descrita no passo (D) ter uma porosidade de 0,22 μιη.
16. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por utilizar no passo B sorbitol polietoxilado como veiculo ou excipiente, previamente acidificado com ácidos não nucleófilos até uma gama de pH entre 3,0 a 6,5, ou durante ou após solubilização total do principio activo no veiculo ou excipiente, previsto no passo C.
17. Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por o sorbitol polietoxilado utilizado ser polissorbato 80.
18. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o ácido e/ou antioxidante não nucleófilo adicionado ao ingrediente activo ser farmaceuticamente compatível e o veículo ou excipiente utilizado ter propriedades antioxidantes e ser capaz de ajustar o pH da formulação farmacêutica na gama de 3,0 a 6,5. 6
19. Processo de acordo com a reivindicação 18, caracterizado por o ácido e/ou antioxidante não nucleófilo utilizado ser capaz de ajustar o pH da formulação farmacêutica na gama de 3,0 a 4,5.
20. Processo de acordo com a reivindicação 18, caracterizado por o ácido e/ou antioxidante não nucleófilo ser um ácido orgânico ou inorgânico, escolhido dos ácidos ascórbico, fosfórico, acético, cítrico e tartárico.
21. Processo de acordo com a reivindicação 18, caracterizado por ser utilizada uma combinação de um ou mais ácidos e/ou antioxidantes não nucleófilos.
22. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o veículo ou excipiente utilizado ser polissorbato 80 e o ácido e/ou antioxidante não nucleófilo ser escolhido de ácidos acético, cítrico ou ascórbico, ou uma sua combinação, adicionado numa quantidade suficiente para e com o fim de, o pH da solução injectável concentrada resultante estar na gama de 3,0 a 4,5.
23. Composição farmacêutica, estéril, contendo um derivado de taxano anidro, preparado segundo os processos descritos nas reivindicações 1 a 22, caracterizado por consistir de (2R, 3S) 3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3- f enilpropionato de 4-3οε^χί-2-οί-όθηζοί1οχί-5β-20-εροχί-1,7-3-10-p-tri-hidroxi-9-oxo-tax-ll-en-13a-ilo, docetaxel (I), anidro, com um teor de água inferior (<) a 1,0% m/m, 40 mg; polissorbato 80, 1 mL; e ácido acético, ou ácido ascórbico ou ácido cítrico, numa quantidade suficiente para 7 obter um pH na gama de 3,0 a 4,5 (respectivamente 0,00445 g - 0,00306 g; 0,00445 g - 0,00309 g e 0,00307 g -0,00250 g) ; e ser embalada em recipientes estéreis e isentos de pirogénios, para utilização única ou múltipla.
24. Composição farmacêutica, estéril, contendo derivado de taxano anidro, preparado segundo os processos descritos nas reivindicações 1 até 22, caracterizado por consistir de (2R,3S) 3-benzoilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4-acetoxi-2-a-benzoiloxi-5-p-2 0-epoxi-l, 7p-10-p-tri-hidroxi-9-oxo-tax-ll-en-13a-ilo, Paclitaxel anidro (II), com um teor de água inferior (<) a 1,0% m/m, 6,0 mg, calculado numa base anidra; polissorbato 80, 1 mL; e ácido acético, ou ácido ascórbico ou ácido cítrico, numa quantidade suficiente para obter um pH na gama de 3,0 a 4,5 (respectivamente, 0,00445 g - 0,00306 g; 0,00445 g 0,00309 g e 0,00307 - 0,00250); e ser embalada em recipientes estéreis e isentos de pirogénios, para utilização única ou múltipla. Lisboa, 8 de Julho de 2009 8