BRPI0419327B1 - composições farmacêuticas estáveis contendo docetaxel em polissorbato 80 previamente acidificado - Google Patents
composições farmacêuticas estáveis contendo docetaxel em polissorbato 80 previamente acidificado Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI0419327B1 BRPI0419327B1 BRPI0419327A BRPI0419327A BRPI0419327B1 BR PI0419327 B1 BRPI0419327 B1 BR PI0419327B1 BR PI0419327 A BRPI0419327 A BR PI0419327A BR PI0419327 A BRPI0419327 A BR PI0419327A BR PI0419327 B1 BRPI0419327 B1 BR PI0419327B1
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- polysorbate
- docetaxel
- acidified
- water
- anhydrous
- Prior art date
Links
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 title claims abstract description 24
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 title claims abstract description 24
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 title claims abstract description 24
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 title claims abstract description 24
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 title claims abstract description 15
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 title claims abstract description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 10
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims abstract description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims abstract description 10
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 claims abstract 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000013019 agitation Methods 0.000 claims description 7
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 6
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 claims description 6
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 claims description 6
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 claims description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 4
- 230000036571 hydration Effects 0.000 claims description 4
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 claims description 4
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims 2
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 description 28
- ZVAFCKLQJCZGAP-WDEREUQCSA-N (2r,3s)-2-hydroxy-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H]([C@@H](O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZVAFCKLQJCZGAP-WDEREUQCSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 6
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 238000005374 membrane filtration Methods 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 3
- STIFRZVVXYGKNI-UHFFFAOYSA-N CC(=O)OC1=CC=C(C=C1)CC(C(=O)O)(NC(=O)OC(C)(C)C)O Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C(C=C1)CC(C(=O)O)(NC(=O)OC(C)(C)C)O STIFRZVVXYGKNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSSVSAXRAMDXPH-DELBANIYSA-N O.O.O.C(C)(C)(C)OC(=O)N[C@H]([C@H](C(=O)O)O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound O.O.O.C(C)(C)(C)OC(=O)N[C@H]([C@H](C(=O)O)O)C1=CC=CC=C1 PSSVSAXRAMDXPH-DELBANIYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-NQAPHZHOSA-N Sorbitol Polymers OCC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-NQAPHZHOSA-N 0.000 description 2
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 2
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 150000000996 L-ascorbic acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- -1 compound (2R, 3S) 3-tert-Butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionate Chemical class 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008380 degradant Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- XCDIRYDKECHIPE-QHEQPUDQSA-N docetaxel trihydrate Chemical compound O.O.O.O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 XCDIRYDKECHIPE-QHEQPUDQSA-N 0.000 description 1
- 229950010692 docetaxel trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Abstract
composições farmacêuticas estáveis contendo docetaxel em polissorbato 80 previamente acidificado. a presente invenção descreve uma composição farmacêutica, estéril, totalmente isenta de etanol, caracterizada por consistir de docetaxel anidro, com teores de água inferiores (<) a 0,12% p/p; polissorbato 80 e ácido ascorbico. para sua acidificação prévia, em quantidades suficientes para se obter um ph na faixa de 3,5 a 4,5; e ser destinada ao envase em recipientes estéreis e livres de pirogênios, e ao uso único ou múltiplo.
Description
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS ESTÁVEIS CONTENDO DOCETAXEL EM POLISSORBATO 80 PREVIAMENTE ACIDIFICADO.
Dividido do PI0405797-0, depositado em 08/12/2004.
Campo da Invenção A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de PFA"s, mais especificamente, derivados da classe de taxóides, especialmente (2R,3S) 3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4- acetoxi-2-a-benzoiloxi-5P-20-epoxi-l,7-P~10~P-tri-hidroxi-9-oxo-tax-ll-en-13a-ila (I).
I A presente invenção diz respeito a composições farmacêuticas estáveis preparadas por um processo de preparação de soluções injetáveis, estéreis e estáveis, a partir dos PFA's preparados de acordo com o processo aqui descrito e que são aplicáveis no tratamento de doenças ou enfermidades, inclusive, mas não limitado às neoplasias, tumores malignos e em outras doenças que respondam ao tratamento com agentes que inibem a despolimerização de tubulina, como por exemplo, câncer de mama, pulmão, ovário e outros.
As soluções são preparadas por meio de dissolução do principio ativo I, acima indicado, em veículo biocompatível adequado, seguida por filtração em membrana com porosidade menor ou igual a 0,45 μιη; ou, dissolução do principio ativo I em veículo biocompatível adequado, previamente acidificado, com um ácido orgânico seguida por filtração em membrana com porosidade menor ou igual a 0,45 μτη.
Antecedentes da Invenção O composto ativo (2R,3S) 3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4-acetoxi-2-a-benzoiloxi-5P-20-epoxi-l,7p-10ptri-hidroxi-9-oxo-tax-ll-en-13a-ila de fórmula (I) é um derivado taxânico, obtido por semi-síntese química que apresenta propriedades anticancerígenas e antileucêmicas.
Existem várias rotas sintéticas que conduzem à obtenção do referido composto de fórmula (I) bem como do seu trihidrato (III) , como por exemplo, aquelas definidas no documento de patente PCT - WO 92/09589 sob titularidade de Rhone-Poulenc Rorer S.A, no documento de patente US 5,808,113 concedida a Hauser Inc., e no documento de patente PCT - WO 96/01815, também de titularidade de Rhone-Poulenc Rorer S.A.
Os compostos acima mencionados vêem demonstrando atividade farmacológica em leucemia aguda e tumores sólidos. A patente US 5,504,102, descreve um processo para uma preparação de óleo de rícino polietoxilado de baixa alcalinidade e a preparação de soluções de agentes antineoplásicos neste meio.
Também, a patente US 5,698,582 de titularidade da Rhone-Poulenc-Rorer descreve um processo de preparação de composições contendo derivados taxânicos em um surfactante e a utilidade das mesmas para preparar perfusões.
Porém, ambas não descrevem nem sugerem especificamente a utilização de PFA's anidros com derivados polietoxilados de sorbitóis previa ou posteriormente acidifiçados, para preparação de soluções injetáveis, estéreis, e com maior estabilidade. O pedido de patente brasileira PI 9508789-3A cuja prioridade francesa é FR 94 08479 da Rhone-Poulenc Rorer S.A., descreve um processo para a preparação do trihidrato de (2R, 3S)3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4-acetoxi-2-a-benzoiloxi-5p-20-epoxi-1,7P-10Ptri-hidroxi-9-oxo-tax-ll-en-13a-ila, de fórmula (III) , empregando-se a recristalização "em uma mistura de água e de um álcool alifático contendo de 1 a 3 carbonos, seguida da secagem do produto obtido em condições determinadas de temperatura, de pressão e de umidade." Este processo apresenta várias desvantagens, das quais destacamos o fato de ser recomendada a purificação prévia de (2R, 3S)3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4-acetoxi-2-a-benzoiloxi-5P-20-epoxi-1,7p~10p-tri-hidroxi-9-oxo-tax-ll-en-13a-ila por cromatograf ia.
Uma outra desvantagem desse processo reside no fato de ser recomendada a eliminação dos solventes residuais de cromatografia por co-destilação com o álcool sob pressão reduzida, o que resulta num "xarope espesso, cuja agitação é difícil" .
Outra desvantagem reside no fato do processo dessa invenção recomendar a refrigeração da solução a 0°C para obter os melhores rendimentos. 0 referido processo ainda recomenda a secagem sob vácuo numa atmosfera de umidade controlada, a temperaturas elevadas, o que requer equipamentos sofisticados. A referida patente menciona também, que o trihidrato, apresenta uma estabilidade nitidamente superior a do produto anidro.
Porém, estudos comparativos, realizados nos laboratórios da Quiral Química do Brasil S/A, demonstraram que, quando acondicionado sob condições adequadas e controladas, o produto anidro obtido por um dos processos aqui reivindicado, tem uma estabilidade igual ou superior ao trihidrato, e que nessas condições de acondicionamento o produto não se hidrata significativamente.
Foi observado que a utilização do produto anidro (I) , acima ilustrado, confere uma estabilidade igual ou superior à apresentação farmacêutica acabada, o que pode ser comprovado através de estudos de estabilidade do docetaxel anidro com derivados polietoxilados de sorbitóis prévia ou posteriormente acidifiçados. 0 PI 9508789-3 ilustra a adição de ácido ascórbico na obtenção do princípio ativo trihidrato de(2R,3S)3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4- acetoxi-2-a-benzoiloxi-5P-20-epoxi-l,7p~10ptri-hidroxi-9-oxo-tax-ll-en-13a-ila, através da rescristalização, o que envolve um processo trabalhoso e com mais etapas, para conferir estabilidade adicional ao PFA.
Portanto, o referido pedido PI 9508789-3, mencionado aqui como referência, não descreve nem antecipa de forma óbvia para um técnico no assunto, o processo de preparação do produto anidro, tal como na presente invenção, que pode ser obtido diretamente, ou com menos etapas procedimentais.
Também, esta referência não antecipa nem sugere, de forma óbvia para um técnico no assunto, uma estabilidade adicional conferida às formulações farmacêuticas através da adição de um ácido inorgânico ou orgânico, conforme reivindicado na presente invenção.
Por outro lado, a patente US 5.698.582 descreve um processo para a preparação de soluções contendo derivados taxânicos em surfactantes e, a utilização das mesmas para preparar perfusões, requer que o princípio ativo seja primeiramente solubilizado em etanol, seguido da adição de um surfactante e, subseqüentemente, da remoção do álcool sob vácuo.
Este processo envolve várias manipulações e etapas que o tornam mais complexo e demorado. 0 processo reivindicado na presente invenção supera essas desvantagens. 0 documento KRAEMER, I.; Stability of new and old docetaxel formulation; Pharm Ztg; n.29; 2382:2384; 2000, doravante denominado apenas como KRAEMER, descreve uma composição farmacêutica contendo docetaxel, polisorbato 80 alcalino e acido cítrico. KRAEMER sugere uma composição (F3) de solução concentrada de docetaxel utilizando polisorbato alcalino o qual é misturado ácido cítrico para reduzir o seu pH até 3,5. Ensina ainda que correspondentemente a estabilidade "deveria" ser melhorada na medida em que ocorre a redução das propriedades alcalinas do polissorbato 80, entretanto, informa também que com relação ao produto do seu estado da técnica os produtos de decomposição (impurezas) das duas formulações são idênticos, porém, diferenciando no volume global (menor no caso da nova formulação F3) e na composição quantitativa "prevalecem" três produtos de degradação, resultantes da reação de epimerização da função hidroxila na posição 7, da reação de hidrólise da estrutura do éster e a reação de oxidação da função hidroxila na posição 10. A formulação do presente pedido diferencia-se principalmente de KRAEMER pelo fato de que enquanto KRAEMER utiliza o polissorbato alcalino como material de partida o presente pedido utiliza como material de partida o polissorbato 80 biocompatível (isto é, neutro), para uma composição injetável.
Outra diferença fundamental é o fato de que na composição do presente pedido de patente, por conseqüência de seu processo de preparação, as reações de degradação da hidrólise da estrutura do éster e de oxidação da função hidroxila na posição 10 não ocorrem, apenas a reação de degradação de epimerização precisa ser combatida.
Como conseqüência, nenhum degradante é encontrado na formulação final do presente pedido dentro do seu prazo de estabilidade de 24 meses, enquanto que na formulação F3 de KRAEMER ainda apresenta os três produtos de degradação acima mencionados.
Descrição Detalhada da Invenção O produto da presente invenção resultante do processo aqui descrito se apresenta vantajoso com relação àqueles do estado da técnica, uma vez que, não é necessário recristalizar o principio ativo docetaxel trihidratado acima descrito, com concomitante perda considerável de rendimento no processo. 0 princípio ativo anidro (I) pode ser obtido diretamente, em uma única fase de produção, levando a uma maior economia procedimental com redução dos números de etapas. A presente invenção também permite que soluções apropriadas a serem utilizadas diretamente na confecção de apresentações farmacêuticas injetáveis sem a adição de etanol ou outro excipiente complementar, através do processo empregado, obtenha-se (2R,3S) 3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4-acetoxi-2-a-benzoiloxi-5P-20-epoxi-1,7-P-10-p-tri-hidroxi-9-oxo-tax-ll-en-13a-ila anidro, (I) , de alta pureza, na forma de um pó amorfo, o que facilita sua solubilização em excipientes biocompatíveis.
Embora o estado da técnica mencione que a adição de ácido ascórbico na recristalização do princípio ativo, confere estabilidade adicional ao produto na forma de trihidrato, uma particularidade inovadora da presente invenção acha-se justamente presente no fato de que é vantajosa a adição de um ácido fraco na preparação de soluções farmacêuticas de (I) , o que sequer é mencionado ou sugerido pelas citações identificadas do estado da técnica.
Assim, a estabilidade adicional do produto formulado, pode ser conferida pela adição de um ácido fraco. Os ácidos que podem ser empregados, não de forma limitativa, são: ácido ascórbico, acético, cítrico ou tartárico, preferencialmente o ácido ascórbico.
Outra vantagem da presente invenção, é que não é necessário solubilizar o princípio ativo primeiro em etanol, seguido pela sua remoção, conforme descrito na patente US 5,698,582.
Conforme proposto na presente invenção, o produto (I) pode ser solubilizado diretamente no veículo utilizado na sua formulação sem a necessidade da adição de um co-solvente. A preparação de princípios farmacêuticos ativos (PFA"s) anidros da presente invenção, mais especificamente, os derivados da classe de taxóides, especialmente (2R,3S) 3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4-acetoxi-2 - cc-benzoiloxi-5p-2 0 - epoxi-1,7-P-lO-p-tri-hidroxi-9-oxo-tax-ll-en-13a-ila (I) pode ser realizada através de vários procedimentos, tal como a seguir evidenciados.
Em uma etapa da presente invenção o (2R,3S) 3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4-acetoxi-2-a-benzoiloxi-5p-2 0-epoxi-l, 7p-lC>Ptri-hidroxi-9-oxo-tax-ll-en-13a-ila hidratado é solubilizado num solvente, quimicamente inerte, que forma um azeotropo com água. Este solvente pode ser um álcool linear ou ramificado, um ácido orgânico, um solvente halogenado, um solvente aromático ou outro solvente, de polaridade adequada, para efetuar a solubilização do produto hidratado. Preferencialmente o solvente empregado, na presente invenção, é um álcool linear ou ramificado de cadeia curta. A solução assim obtida é sujeita à destilação azeotrópica numa temperatura entre -20 e 200°C, pressão entre 1 e 800 mm Hg para remoção da água de hidratação. No caso de (2R,3S)3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3 -fenilpropionato de 4-acetoxi-2-a-benzoiloxi-5p-20-epoxi-1,7P-10ptri-hidroxi-9-oxo-tax-ll-en-13a-ila hidratado, a temperatura, de preferência, inferior a 40°C. O (2R, 3S)3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4-acetoxi-2-a-benzoiloxi-5P-20-epoxi-1,7P-10ptri-hidroxi-9-oxo-tax-ll-en-13a-ila hidratado pode também ser solubilizado num dos solventes supracitados. A título de exemplo, este solvente pode ser um álcool linear ou ramificado de cadeia curta, um ácido orgânico, um solvente halogenado, um solvente aromático e/ou outro solvente que forma um azeótropo binário, ternário ou quaternário com água.
No caso de (2R,3S)3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4-acetoxi-2-a-benzoiloxi-5p-20-epoxi -1,7β„-1 Optri - hidroxi - 9 - oxo- tax-11 - en- 13a- ila hidratado, a razão entre o primeiro solvente e o segundo solvente é da ordem de 1/2 a 1/90.
Posteriormente, a destilação azeotrópica pode ser conduzida sob pressão reduzida entre <0,001 e 780 mmHg. No caso de (2R,3S) 3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4-acetoxi-2-a-benzoiloxi-5P-20-epoxi-1,7p-10ptri-hidroxi-9-oxo-tax-ll-en-13a-ila hidratado, a pressão, de preferência, é entre 0,1-100 mmHg.
Em relação ao estado da técnica, a presente invenção possui diversas vantagens, as quais são facilmente identificáveis pelo especialista versado na técnica, e dentre as quais, podemos citar como aquelas mais relevantes, mas não limitativas da invenção: a) evitar a purificação prévia de (2R,3S)3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4-acetoxi-2-a-benzoiloxi-5p-20-epoxi-l,7P-10P~tri-hidroxi-9-oxo-tax-ll-en-13a-ila por cromatografia, o mesmo sendo disponível comercialmente; b) O processo aperfeiçoado não envolve evaporação de solventes e evita trabalhar a pressões reduzidas; c) O processo aperfeiçoado não resulta na formação de um "xarope espesso, cuja agitação é difícil", facilitando o manuseio das soluções e simplificando os equipamentos utilizados; d) Todas as etapas do presente processo podem ser conduzidas à temperatura ambiente, ao contrário do estado da técnica que necessita de aquecimento e refrigeração; e) 0 processo aperfeiçoado não emprega secagem sob vácuo numa atmosfera de umidade controlada e também não precisa de aquecimento na etapa de secagem. f) Eliminação das impurezas do produto farmacêutico resultantes da degradação do docetaxel em soluções de docetaxel anidro (I) em polissorbato 80 com a adição de vários ácidos orgânicos e a concentração respectiva de impurezas formada decorrente do tempo em temperatura ambiente.
Veículos apropriados ou adequados incluem, não de forma limitativa, sorbitóis polietoxilados, e, de preferência, o polissorbato 80 neutro e biocompatível. A solução é preparada através da lenta adição do (2R,3S) 3- terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4- acetoxi-2-a-benzoiloxi-5P-20-epoxi-l,7P~10ptri-hidroxi-9-oxo-tax-ll-en-13a-ila anidro (I) ao veículo com agitação, de preferência, sob uma atmosfera inerte, numa concentração entre 1 e 100 mg do princípio ativo anidro/mL polissorbato 80. A título ilustrativo são apresentadas as figuras esquemáticas representativas do processo da presente invenção, em que: A figura 1 - refere-se a uma representação esquemática do processo de filtração, constituindo-se no "esquema 1"; A figura 2 - refere-se a uma representação esquemática do processo de dissolução e filtração, constituindo-se no "esquema 2".
Particularmente aos elementos vizualizados na figura 1, o numeral (1) representa a membrana esterilizante empregada para a filtragem, com porosidade de 0,22 μιτι, o vaso de pressão é representado pelo numeral (2) , o depósito de filtrado pelo (3) e N2 representando a entrada de um gás inerte pressurizado, constituindo o esquema 1.
Com relação à figura 2, observa-se que os seguintes elementos são representados: Reator (4), o controle de temperatura (5) , o controle de agitação (6) , a membrana esterilizante para a filtração (7) e o depósito de filtrado (8) . N2 representa a entrada de um gás inerte pressurizado. 0 conjunto destes elementos constitui o esquema 2.
Conforme esquema 1 da figura 1, após solubilização completa do princípio ativo, a solução é transferida para um vaso de pressão(2), filtrada através de uma membrana esterilizante (1) com uma porosidade menor que 0,45 μπι, de preferência de 0,22μιη, (Esquema 1) e envasado em recipientes estéreis e apirogênicos (3) em ambiente estéril. Tais produtos obtidos são estáveis por pelo menos 18 meses quando armazenados entre 2-8°C.
Também se descreve a preparação de uma solução concentrada, estéril e estável de (2R,3S) 3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4- acetoxi-2-a-benzoiloxi-5p-20-epoxi-l,7P-10P~tri-hidroxi-9-oxo-tax-ll-en-13a-ila, (I) num veículo biocompatível.
Veículos apropriados ou adequados incluem, não de forma limitativa, sorbitóis polietoxilados, e, de preferência, o polissorbato 80. A solução é preparada em reator de aço inoxidável(4), conforme visualizado na figura 2, através da lenta adição do princípio ativo (I) ao veículo com agitação interna, de preferência, sob uma atmosfera inerte, numa concentração entre 1 e 100 mg do princípio ativo anidro/mL polissorbato 80.
Os veículos supracitados são previamente acidifiçados. É vantajoso acidificar, previamente à adição do princípio ativo, o polissorbato 80 com um ácido orgânico, ou uma mistura de ácidos, quimicamente compatíveis com o veículo e o princípio ativo (I), tais como, mas não limitado, aos ácidos, acético, cítrico, tartárico ou ascórbico.
As soluções obtidas são mais estáveis do que as soluções não acidifiçadas. Para os fins da presente invenção, os ácidos de preferência são os ácidos acético ou ascórbico, mais preferencialmente o ácido ascórbico. O pH pode ser ajustado entre 3,0 - 6,5, de preferência, entre 3,5 e 4,5, e mais preferencialmente de 3,9. As soluções obtidas tal como descrito são estáveis por, pelo menos, 24 meses quando armazenado entre 2 - 8°C (Tabelas 1 e 2) . TABELA 1: Estudo comparativo de estabilidade de soluções trihidrato e da forma anidra de (2R,3S) 3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4-acetoxi-2-a-benzoiloxi-5p-20- epoxi-1,7P-10ptri-hidroxi-9-oxo-tax-ll-en-13a-ila_________em polissorbato 80 com e sem a adição de ácido OBS. 1: Todas as soluções foram preparadas na concentração de 40 mg/mL, na base anidra, seguida por filtração através de membrana. OBS. 2: As soluções acidifiçadas foram preparadas a partir de polissorbato 80 previamente ajustado a pH entre 3,5 e 4,5 através de adição dos respectivos ácidos.
OBS. 3: Amostras conservadas entre 2-8°C OBS. 4: Teor determinado por HPLC TABELA 2: Estudo comparativo de estabilidade de soluções de docetaxel anidro (I) em polissorbato 80 com a adição de vários ácidos orgânicos e a concentração respectiva de impurezas formada decorrente do tempo em temperatura ambiente * Para o ácido acético após o 6 mês as análises foram interrompidas pois o teor de impurezas já estava acima do permitido.
Os PFAs obtidos são úteis no tratamento de doenças ou enfermidades, inclusive, mas não limitado às neoplasias, tumores malignos e em outras doenças que respondam ao tratamento com agentes que inibem a despolimerização de tubulina, mais especificamente, câncer de mama, pulmão, ovário e outros. EXEMPLO 1: Processo de remoção de água de hidratação através de destilação azeotrópica sob vácuo Amostra de 1 g [1,16 mMol] de (2R,3S) 3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4-acetoxi-2-a-benzoiloxi-5p-20-epoxi-l,7p-10ptri-hidroxi-9-oxo-tax-ll-en-13a-ila hidratado (6,27 % água) foi solubilizada em 50 mL de EtOH P.A. A solução obtida foi destilada sob vácuo para remover o EtOH. 0 pó amorfo obtido foi secado entre 30 a 60°C até obtenção de peso constante, rendendo 0,93g de (2R,3S)3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4-acetoxi-2-a-benzoiloxi-5p-20-epoxi-1,7p-10ptri-hidroxi-9-oxo-tax-ll-en-13oc-ila anidro contendo 0,10% água por titulação KF. EXEMPLO 2: Processo de remoção de água de hidratação através de destilação azeotrópica binária sob vácuo Amostra de 1 g [1,16 mMol] de (2R,3S)3 -terc- butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4-acetoxi-2-a-benzoiloxi-5P-20-epoxi-l,7P-10ptri-hidroxi-9-oxo-tax-ll-en-13a-ila hidratado (6,27 % agua) foi solubilizado em 20 mL de EtOH P.A. Em seguida foi adicionado 180 mL de tolueno P.A (9:1) . A solução obtida foi destilada sob vácuo (20 mm Hg/40°C) para remover, primeiramente o EtOH. Em seguida, o azeótropo de tolueno e água foi destilado (1 mm Hg/2 8°C) . Finalmente, o restante do tolueno foi removido e o pó amorfo obtido foi secado a uma temperatura em torno de 50°C até peso constante rendendo 0,92 g de (2R,3S) 3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4-acetoxi-2-a-benzoiloxi-5P-20-epoxi- 1,7P-10ptri-hidroxi-9-oxo-tax-ll-en-13a-ila anidro contendo 0,12% água por titulação KF. EXEMPLO 3: Processo de preparação de uma solução estéril e estável de (2R, 3S) 3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4-acetoxi-2-a-benzoiloxi-5P-20-epoxi- 1,7P-10Ptri-hidroxi-9-oxo-tax-ll-en-13a-ila_____anidro____em polissorbato 80 previamente acidificado (com agitação pneumática) Num bécker equipado com um agitador pneumático tipo hélice, sob uma atmosfera de nitrogênio foi colocado 100 mL de polissorbato 80 e acidificado com ácido ascórbico até obter um pH de 3,9. Em seguida 4,00g de (2R,3S) 3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4- acetoxi-2-a-benzoiloxi-5p-20-epoxi-l,7p-10Ptri-hidroxi-9-oxo-tax-ll-en-13a-ila foi adicionada lentamente e a agitação foi mantida até completa solubilização. A solução resultante foi transferida para um vaso de pressão e filtrada através de uma membrana esterilizante 0,22 μτη, num ambiente estéril, sob pressão, em seguida envasada por procedimentos habituais. A solução assim preparada mostrou-se estável durante 24 meses quando armazenado entre temperaturas de 2 e 8°C. EXEMPLO 4: Processo de preparação de uma solução estéril e estável de (2R,3S)3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4-acetoxi-2-g-benzoiloxi-5P-20-epoxi-1,73-10ptri-hidroxi-9-oxo-tax-ll-en-13a-ila_____anidro____em polissorbato 80 previamente acidificado (em reator de ago inoxidável) Num reator de aço inox equipado com um sistema de agitação interna, sob uma atmosfera de nitrogênio, foi colocado 100 mL de polissorbato 80 previamente acidificado com ácido ascórbico de pH de 3,9. Em seguida 4,00g de (2R,3S) 3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3- fenilpropionato de 4-acetoxi-2-a-benzoiloxi-5p-20-epoxi-1,7p-10ptri-hidroxi-9-oxo-tax-ll-en-13a-ila foi adicionado lentamente sob agitação. A solução resultante foi filtrada através de uma membrana esterilizante 0,22 μπι, acoplada ao reator, num ambiente estéril, sob pressão, em seguida envasada por procedimentos habituais. A solução assim preparada mostrou-se estável durante 24 meses quando armazenado entre temperaturas de 2 e 8°C.
Estudo comparativo da estabilidade do trihidrato e da forma anidra de (2R,3S) 3-terc- butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4-acetoxi-2-a-benzoiloxi-53-20-epoxi-1,73-10Ptri-hidroxi-9-oxo-tax-ll-en-13a-ila Dados experimentais realizados nos laboratórios da Quiral Química do Brasil S/A 1 Preparado nos laboratórios da Quiral Química do Brasil S/A. 2 Água determinado pelo método de Karl Fischer 3 Preparado de acordo com Exemplo 2 A análise foi realizada por HPLC com coluna Waters Spherisorb C-18, 250 x 5 mm, fase móvel MeOH: H20 85:15, fluxo 1,5 mL/min. Impurezas relatadas com A% desprezando o pico devido ao volume morto. As amostras foram armazenadas em recipientes de vidro âmbar sob N2 num dessecador sob P205 mantido entre -5 e 0°C.
As descrições dos exemplos dados no presente pedido de patente são para ilustrar a presente invenção. Portanto, não são limitativas do escopo da invenção.
REIVINDICAÇÕES
Claims (3)
1. Composição farmacêutica, estéril, totalmente isenta de etanol, preparada pelas etapas de (a) obtenção da forma anidra do docetaxel, com teores de água inferiores (<) a 0,12% p/p, através da solubilização do docetaxel contendo de 0,13 a 6,27% p/p de água, na concentração de 20 mg/ml, em uma mistura de solventes quimicamente inertes e de suficiente polaridade para efetuar a completa solubilização do princípio ativo o qual forma um azeotropo com água, escolhidos dentre um álcool linear ou ramificado, um ácido orgânico, um solvente halogenado, ou um solvente aromático, a uma temperatura entre -20°C a 4 0 °C e pressão no intervalo de <0,001 a 100 mm Hg, remoção da água de hidratação contida na mistura, através de uma destilação azeotrópica, a uma temperatura entre -20°C e 40°C e a uma pressão entre 1,0 e 20,0 mmHg, até que os teores de água se situem abaixo de 0,12% p/p obtendo-se um sólido amorfo; (b) em separado, adição de ácido ascórbico ao polissorbato 80 biocompatível, sob atmosfera de nitrogênio, em quantidade suficiente para ajustar o pH na faixa de 3,5 a 6,5; (c) adição do sólido amorfo de (a) ao polissorbato 80 acidificado em (b) , lentamente, sob agitação e atmosfera de nitrogênio, até sua completa solubilização e formação de uma solução transparente, totalmente isenta de etanol, na qual a concentração do princípio ativo, em sua forma anidra, encontra-se na faixa de 1 a 100 mg/ml; e (d) filtragem da solução concentrada obtida em (C) através de uma membrana esterilizante de porosidade igual ou inferior a 0,45 μπι caracterizada por consistir de docetaxel anidro, com teores de água inferiores (<) a 0,12% p/p; polissorbato 80 neutro e biocompatível e ácido ascórbico, para sua acidificação prévia, em quantidades suficientes para se obter um pH na faixa de 3,5 a 4,5; e ser destinada ao envase em recipientes estéreis e livres de pirogênios, e ao uso único ou múltiplo.
2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o pH do polisorbato 80 acidificado ser de 3,9.
3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a concentração do princípio ativo docetaxel ser de 1 a 100 mg, calculado sob sua forma anidra, para cada mL de polissorbato 80 acidificado.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BRPI0419327A BRPI0419327B8 (pt) | 2004-12-08 | 2004-12-08 | composições farmacêuticas estáveis contendo docetaxel em polissorbato 80 previamente acidificado |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BRPI0419327A BRPI0419327B8 (pt) | 2004-12-08 | 2004-12-08 | composições farmacêuticas estáveis contendo docetaxel em polissorbato 80 previamente acidificado |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BRPI0419327B1 true BRPI0419327B1 (pt) | 2017-03-28 |
| BRPI0419327B8 BRPI0419327B8 (pt) | 2021-05-25 |
Family
ID=58544491
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI0419327A BRPI0419327B8 (pt) | 2004-12-08 | 2004-12-08 | composições farmacêuticas estáveis contendo docetaxel em polissorbato 80 previamente acidificado |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| BR (1) | BRPI0419327B8 (pt) |
-
2004
- 2004-12-08 BR BRPI0419327A patent/BRPI0419327B8/pt not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BRPI0419327B8 (pt) | 2021-05-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8304450B2 (en) | Stable pharmaceutical compositions with docetaxel | |
| RU2192249C2 (ru) | Жидкая стабильная композиция на основе парацетамола и способ ее получения | |
| RU2408362C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая доцетаксель и ингибитор деградации, и способ ее получения | |
| ES2622471T3 (es) | Compuestos y procedimientos para la administración de análogos de prostaciclina | |
| KR100330316B1 (ko) | 탁산유도체를기재로한주사용조성물 | |
| TW201105334A (en) | Topical formulation containing a tetracycline and a method of treating skin infections using the same | |
| CN102875531B (zh) | 一种(r)-兰索拉唑无水晶型及其制备方法 | |
| CN1835754A (zh) | 稳定的医药用河豚毒素冷冻干燥制剂 | |
| ES2389376T3 (es) | Composición farmacéutica que comprende ester de temozolomida | |
| JPS6145626B2 (pt) | ||
| JPH0383925A (ja) | プロスタグランジンｅ１含有の軟膏剤 | |
| BRPI0419327B1 (pt) | composições farmacêuticas estáveis contendo docetaxel em polissorbato 80 previamente acidificado | |
| BRPI0210601B1 (pt) | preparação para uso tópico e uso de uma preparação | |
| BRPI0707333A2 (pt) | composição farmacêutica que compreende um composto bicìclico e método de estabilização do composto bicìclico | |
| HUT65738A (en) | Cholesterol-lovering tokopherol analogs | |
| AU776993B2 (en) | Purifying polyoxyethylated castor oils with activated charcoal and pharmaceutical formulations thereof | |
| JP2010047482A (ja) | エダラボン注射液 | |
| CN112110889A (zh) | 灯盏花乙素苷元衍生物、其制备方法与应用 | |
| JP2677906B2 (ja) | パラ−アミノベンゼンスルファニルアミドの物理的に安定した結晶性α−変態の調製方法 | |
| CA1311419C (en) | Utilization of otilonium bromide for topical application in the gastrointestinal tract and pharmaceutical formulations appropriate for such use | |
| JPS6163695A (ja) | プリマイシン塩、その製造法および医薬組成物 | |
| CN106928063A (zh) | 巨大戟二萜醇类化合物及其在抗hiv潜伏治疗上的应用 | |
| EP1264821B1 (en) | Novel crystal of stilbene derivative and process for producing the same | |
| BG65985B1 (bg) | Метод за получаване на стабилна фармацевтична форма на паклитаксел | |
| CN113105391B (zh) | 一种具有镇痛活性的高乌甲素衍生物及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] | ||
| B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] |
Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI |
|
| B65X | Notification of requirement for priority examination of patent application | ||
| B65Z | Priority examination of the patent application refused (request does not comply with dec. 132/06 of 20061117) |
Free format text: NEGADO O EXAME PRIORITARIO DO PEDIDO DE PATENTE UMA VEZ QUE NAO FOI ATENDIDO O DISPOSTO NO ART. 5O, II, "A" DA RESOLUCAO 151/15. |
|
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] | ||
| B16C | Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 08/12/2004 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF |
|
| B21F | Lapse acc. art. 78, item iv - on non-payment of the annual fees in time |
Free format text: EXTINCAO DA PATENTE POR FALTA DE PAGAMENTO DA 16A,17A,18A E 19A RETRIBUICAO ANUAL, POR PAGAMENTO DA RETRIBUICAO ANUAL FORA DO PRAZO OU POR NAO CUMPRIMENTO DE EXIGENCIA DE COMPLEMENTACAO DE PAGAMENTO DA RETRIBUICAO ANUA |