JPS6019734B2 - 安定なプロスタグランジンｅ類製剤の製法 - Google Patents
安定なプロスタグランジンｅ類製剤の製法Info
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- JPS6019734B2 JPS6019734B2 JP52054679A JP5467977A JPS6019734B2 JP S6019734 B2 JPS6019734 B2 JP S6019734B2 JP 52054679 A JP52054679 A JP 52054679A JP 5467977 A JP5467977 A JP 5467977A JP S6019734 B2 JPS6019734 B2 JP S6019734B2
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- Japan
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- prostaglandin
- preparations
- glycol
- producing stable
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
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-
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- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はプロスタグランジンＥ類の安定な製剤の製法に
関する。
関する。
プロスタグランジン（以下ＰＧと略記）は徴量で種々の
薬理作用を有する化合物である。ＰＧＥ類は血管拡張作
用、気管拡張作用が知られている。特に、ＰＧＥ２の２
０位ーィソプロピリデン誘導体は気管拡張作用のみ分離
された優れた薬物として利用される可能性があるが、そ
の不安定性の故に実用化が困難であった。プロスタグラ
ンジンＥ類溶液の安定性に関しては多くの報文が発表さ
れているが例えばスリバスタバら〔リピド（Ｌｉｐｉｄ
ｓ）第８巻、５９２ページ１９７３王〕はプロスタグラ
ンジンＥ，およびＥ２の生理食塩水溶液が４℃において
１５日後に５８〜６２％に含有が低下することを報告し
ている。
薬理作用を有する化合物である。ＰＧＥ類は血管拡張作
用、気管拡張作用が知られている。特に、ＰＧＥ２の２
０位ーィソプロピリデン誘導体は気管拡張作用のみ分離
された優れた薬物として利用される可能性があるが、そ
の不安定性の故に実用化が困難であった。プロスタグラ
ンジンＥ類溶液の安定性に関しては多くの報文が発表さ
れているが例えばスリバスタバら〔リピド（Ｌｉｐｉｄ
ｓ）第８巻、５９２ページ１９７３王〕はプロスタグラ
ンジンＥ，およびＥ２の生理食塩水溶液が４℃において
１５日後に５８〜６２％に含有が低下することを報告し
ている。
またプロスタグランジンＥ類のエタノール溶液も実用の
ためには不安定であり、一ｌｙｏ〜−２０００で保存す
ることが望まれており、その使用期限も半年〜１年くら
いと考えられている〔ジャーナル・オブ・フアーマシイ
・アンド・フアーマコロジ−（Ｊ．ｐｈａｒｍ．Ｐｈａ
肌ａｃｏｌ．）第２３巻８０４ページ（１９７１年）、
アメリカン・ジャーナル・オブ・ホスピタル・ファーマ
シー（Ａｍ．Ｊ．Ｈｏｓｐ．ｐｈａｒｍ．）第３０巻２
３６ページ（１９７３王）〕。この様に不安定なプロス
タグランジンＥ類を安定化するために様々な工夫がなさ
れている。
ためには不安定であり、一ｌｙｏ〜−２０００で保存す
ることが望まれており、その使用期限も半年〜１年くら
いと考えられている〔ジャーナル・オブ・フアーマシイ
・アンド・フアーマコロジ−（Ｊ．ｐｈａｒｍ．Ｐｈａ
肌ａｃｏｌ．）第２３巻８０４ページ（１９７１年）、
アメリカン・ジャーナル・オブ・ホスピタル・ファーマ
シー（Ａｍ．Ｊ．Ｈｏｓｐ．ｐｈａｒｍ．）第３０巻２
３６ページ（１９７３王）〕。この様に不安定なプロス
タグランジンＥ類を安定化するために様々な工夫がなさ
れている。
例えば、炭素数４〜１０の第三級アルコール（例えばに
ｒｔ−ブタノール）に溶解する方法（特開昭５０−１４
５５１５）、植物油および（または）酸ヱステル（例え
ばゴマ油、落花生油、オレィン酸エチル、炭酸エチルな
ど）に溶解する方法（特開昭５０一１０５８１５）、水
と混和する非プロトン性極性有機溶媒（無水）（例えば
テトラメチル尿素、ジメチルスルホキシド、イソプロピ
ルケトン、アセトン、ジメチルアセトアミドなど）に溶
かす方法（ベルギー特許７４０８４０）、一種または２
種以上の有機酸ェステル（例えば酢酸エチル、プロピオ
ン酸エチル、ミリスチン酸ィソプロピルなど）に溶解す
る方法（特開昭５０−８８０５４）等が知られているが
、生体に直接投与する場合、生理学的な許容性のない点
で問題の多い溶剤がほとんどなのでまだ実用化されたも
のは皆無である。本発明者らは以下述べるプロスタグラ
ンジンＥ類の分解反応に対する考察から安定化の方法を
見出した。
ｒｔ−ブタノール）に溶解する方法（特開昭５０−１４
５５１５）、植物油および（または）酸ヱステル（例え
ばゴマ油、落花生油、オレィン酸エチル、炭酸エチルな
ど）に溶解する方法（特開昭５０一１０５８１５）、水
と混和する非プロトン性極性有機溶媒（無水）（例えば
テトラメチル尿素、ジメチルスルホキシド、イソプロピ
ルケトン、アセトン、ジメチルアセトアミドなど）に溶
かす方法（ベルギー特許７４０８４０）、一種または２
種以上の有機酸ェステル（例えば酢酸エチル、プロピオ
ン酸エチル、ミリスチン酸ィソプロピルなど）に溶解す
る方法（特開昭５０−８８０５４）等が知られているが
、生体に直接投与する場合、生理学的な許容性のない点
で問題の多い溶剤がほとんどなのでまだ実用化されたも
のは皆無である。本発明者らは以下述べるプロスタグラ
ンジンＥ類の分解反応に対する考察から安定化の方法を
見出した。
プロスタグランジンＥ類は９位のカルボニルの電子吸引
効果のため、５員環の水酸基が脱離して＊プロスタグラ
ンジンＡタイプになり、次いで異性化してプロスタグラ
ンジンＢタイプに分解することが知られている。
効果のため、５員環の水酸基が脱離して＊プロスタグラ
ンジンＡタイプになり、次いで異性化してプロスタグラ
ンジンＢタイプに分解することが知られている。
例えば次のように進行する。この水酸基の脱離反応は溶
媒の影響をうけ、プロトン性溶媒中で反応は促進される
。この溶媒効果は分子間水素結合と関係がある。プロス
タグランジンＥ類の１１位（５員環）の水酸基はプロト
ン性溶媒中ほど脱離しやすい。このことは９位のカルボ
ニル基と溶媒の分子間水素結合によるので、プロトン供
与能の大きい溶媒（例えばメタノール、エタノールなど
）中ではこの脱離反応は促進される。一方同じプロトン
性溶媒でもプロトン供与能の低い溶媒を用いればこの脱
離反応は抑制出来るのではないかと考え、本発明者らは
鋭意検討の結果、アルキレングリコール類またはそのモ
ノェステル類にプロスタグランジンＥ類を均一に共存せ
しめた製剤が安定であることを見出し、本発明を完成し
た。ここで、「均一に共存せしめる」とは分子状態で均
一な状態をいい、常温で液体のアルキレングリコール類
またはそのモノェステル類を用いる場合は、プロスタグ
ランジンＥ類を熔解することによって得られる溶液の状
態であり、常温で固体のポリアルキレングリコール類ま
たはそのモノェステル類を用いる場合は、その水溶液に
プロスタグランジンＥ類を溶解した後、凍結乾燥するこ
とによって得られる粉末の状態である。
媒の影響をうけ、プロトン性溶媒中で反応は促進される
。この溶媒効果は分子間水素結合と関係がある。プロス
タグランジンＥ類の１１位（５員環）の水酸基はプロト
ン性溶媒中ほど脱離しやすい。このことは９位のカルボ
ニル基と溶媒の分子間水素結合によるので、プロトン供
与能の大きい溶媒（例えばメタノール、エタノールなど
）中ではこの脱離反応は促進される。一方同じプロトン
性溶媒でもプロトン供与能の低い溶媒を用いればこの脱
離反応は抑制出来るのではないかと考え、本発明者らは
鋭意検討の結果、アルキレングリコール類またはそのモ
ノェステル類にプロスタグランジンＥ類を均一に共存せ
しめた製剤が安定であることを見出し、本発明を完成し
た。ここで、「均一に共存せしめる」とは分子状態で均
一な状態をいい、常温で液体のアルキレングリコール類
またはそのモノェステル類を用いる場合は、プロスタグ
ランジンＥ類を熔解することによって得られる溶液の状
態であり、常温で固体のポリアルキレングリコール類ま
たはそのモノェステル類を用いる場合は、その水溶液に
プロスタグランジンＥ類を溶解した後、凍結乾燥するこ
とによって得られる粉末の状態である。
本発明の対象となるプロスタグランジンＥ類としてはＰ
ＧＥ，，ＰＧＥ２およびその議導体、ならびにこれらの
それぞれの１１−デオキシ体があげられる。
ＧＥ，，ＰＧＥ２およびその議導体、ならびにこれらの
それぞれの１１−デオキシ体があげられる。
誘導体の中、式（式中、Ａはエチレン基またはシスービ
ニレン基、Ｒ，，Ｒ２は同一もしくは異なって水素また
は低級アルキル基、Ｒ３，Ｒ４は低級アルキル基を示す
。
ニレン基、Ｒ，，Ｒ２は同一もしくは異なって水素また
は低級アルキル基、Ｒ３，Ｒ４は低級アルキル基を示す
。
）で示される化合物およびその１１−デオキシ体（Ａ，
Ｒ，，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４は前述に同じ）が好適に用いら
れるが、特に式で示される化合物が好適に用いられる。
Ｒ，，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４は前述に同じ）が好適に用いら
れるが、特に式で示される化合物が好適に用いられる。
本発明に用いるアルキレングリコール類、およびそのモ
ノェステル類の代表的な例としてはエチレングリコール
、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、プ
ロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３
ーブタンジオール、２，３ーブタンジオール、２，４ー
ベンタンジオール、ヘキシレングリコール、２，５ーヘ
キサンジオール、２，４ーヘプタソジオール、エチレン
グリコールモ／アセテート、プロピレソグリコールモノ
アセテート、ポリエチレングリコール２００，３００，
４００，６００，１０００，２０００，４０００，６０
００，ポリプロピレングリコール２００，３００，４０
０，７５０，１２００，２０００，４００僕等があげら
れる。
ノェステル類の代表的な例としてはエチレングリコール
、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、プ
ロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３
ーブタンジオール、２，３ーブタンジオール、２，４ー
ベンタンジオール、ヘキシレングリコール、２，５ーヘ
キサンジオール、２，４ーヘプタソジオール、エチレン
グリコールモ／アセテート、プロピレソグリコールモノ
アセテート、ポリエチレングリコール２００，３００，
４００，６００，１０００，２０００，４０００，６０
００，ポリプロピレングリコール２００，３００，４０
０，７５０，１２００，２０００，４００僕等があげら
れる。
また上記のアルキレングリコールの低級脂肪酸ェステル
も用いることが出来る。これらの中、常温で液体のもの
についてはその中にＰＧＥ類を熔解すればよく、また常
温で固体のものについては、その水溶液中にＰＧＥ類を
溶解した後、凍結乾燥すればよい。上記アルキレングリ
コールの中、プロピレングリコールまたはポリエチレン
グリコール２００，３００，４００が生理的許容性の面
からも最適の溶媒である。実施例 １ プロスタグランジンＥ類１００の９を１その容器にとり
、アルキレングリコールまたはそのモノエステルを加え
て溶解し、全量を１クとする。
も用いることが出来る。これらの中、常温で液体のもの
についてはその中にＰＧＥ類を熔解すればよく、また常
温で固体のものについては、その水溶液中にＰＧＥ類を
溶解した後、凍結乾燥すればよい。上記アルキレングリ
コールの中、プロピレングリコールまたはポリエチレン
グリコール２００，３００，４００が生理的許容性の面
からも最適の溶媒である。実施例 １ プロスタグランジンＥ類１００の９を１その容器にとり
、アルキレングリコールまたはそのモノエステルを加え
て溶解し、全量を１クとする。
かくして得られたプロスタグランジソＥ類製剤の安定性
は第１表に示す通りである。なおプロスタグランジンの
定量は次の試験法によつた。
は第１表に示す通りである。なおプロスタグランジンの
定量は次の試験法によつた。
試験法ヒスタミンにより収縮させたモルモット摘出気管
筋標本の弛緩作用により生物学的検定を行なった。
筋標本の弛緩作用により生物学的検定を行なった。
気管筋を３６ｑｏに保温し、９５％０２、５％Ｃ０２で
通気したタィロード溶液中に懸垂させてその張力を測定
した。ヒスタミンを１０‐５夕／机上（最終濃度）とな
るように加え、標本の収縮が一定となった後に検体を累
積的に加えて、５０％弛緩を示す濃度を求めた。スター
トのサンプルと経時したサンプルとの活性比より残存率
を算出した。第 １ 表 実施例 ２ ２０−ィソプロピリデンＦＯＥ２１００の９を１その容
器にとり、ポリエチレングリコール６０００を５０夕加
え、蒸留水を加えて溶解し、全量を１夕とする。
通気したタィロード溶液中に懸垂させてその張力を測定
した。ヒスタミンを１０‐５夕／机上（最終濃度）とな
るように加え、標本の収縮が一定となった後に検体を累
積的に加えて、５０％弛緩を示す濃度を求めた。スター
トのサンプルと経時したサンプルとの活性比より残存率
を算出した。第 １ 表 実施例 ２ ２０−ィソプロピリデンＦＯＥ２１００の９を１その容
器にとり、ポリエチレングリコール６０００を５０夕加
え、蒸留水を加えて溶解し、全量を１夕とする。
Claims (1)
- １ プロスタグランジンＥ類をアルキレングリコール類
またはそのモノエステル類と均一に共存せしめることを
特徴とするプロスタグランジンＥ類の安定な製剤の製法
。
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP52054679A JPS6019734B2 (ja) | 1977-05-12 | 1977-05-12 | 安定なプロスタグランジンｅ類製剤の製法 |
| CH515878A CH635513A5 (en) | 1977-05-12 | 1978-05-11 | Process for the preparation of stable preparations of prostaglandins E |
| SE7805499A SE435898B (sv) | 1977-05-12 | 1978-05-12 | Sett att framstella prostaglandin e-kompositioner |
| ES469822A ES469822A1 (es) | 1977-05-12 | 1978-05-12 | Un procedimiento para la preparacion de composiciones de prostaglandina con mayor estabilidad. |
| CA303,253A CA1090255A (en) | 1977-05-12 | 1978-05-12 | Stabilized compositions containing a prostaglandin e |
| DK210778A DK210778A (da) | 1977-05-12 | 1978-05-12 | Fremgangsmaade til fremstilling af stabileserede prostaglan-e-praeparater |
| NL7805180A NL7805180A (nl) | 1977-05-12 | 1978-05-12 | Gestabiliseerde samenstellingen met een prostaglandine e. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP52054679A JPS6019734B2 (ja) | 1977-05-12 | 1977-05-12 | 安定なプロスタグランジンｅ類製剤の製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS53139716A JPS53139716A (en) | 1978-12-06 |
| JPS6019734B2 true JPS6019734B2 (ja) | 1985-05-17 |
Family
ID=12977466
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP52054679A Expired JPS6019734B2 (ja) | 1977-05-12 | 1977-05-12 | 安定なプロスタグランジンｅ類製剤の製法 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6019734B2 (ja) |
| CA (1) | CA1090255A (ja) |
| CH (1) | CH635513A5 (ja) |
| DK (1) | DK210778A (ja) |
| ES (1) | ES469822A1 (ja) |
| NL (1) | NL7805180A (ja) |
| SE (1) | SE435898B (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4310543A (en) * | 1980-10-09 | 1982-01-12 | Hoffmann-La Roche Inc. | Prostaglandin compositions |
| US4409239A (en) * | 1982-01-21 | 1983-10-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Propylene glycol diester solutions of PGE-type compounds |
| DE19541815B4 (de) * | 1995-11-09 | 2008-04-10 | Bannert, Christian, Dr. | Verwendung einer Lösung von Polyethylenglykol in Wasser als wässrige Spüllösung zur Prävention oder Behandlung von zähem Schleim, der in Verbindung mit Strahlen- oder/und Chemotherapie-induzierten Erkrankungen der Schleimhäute auftritt |
| DE102004019743B4 (de) | 2004-04-20 | 2008-11-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Mehrphasenpräparat zur Kontrazeption auf der Basis eines natürlichen Estrogens |
| AT515356B1 (de) * | 2014-01-30 | 2015-11-15 | Gebro Holding Gmbh | Stabile alkoholische Lösung von Alprostadil |
-
1977
- 1977-05-12 JP JP52054679A patent/JPS6019734B2/ja not_active Expired
-
1978
- 1978-05-11 CH CH515878A patent/CH635513A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-05-12 CA CA303,253A patent/CA1090255A/en not_active Expired
- 1978-05-12 SE SE7805499A patent/SE435898B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-05-12 DK DK210778A patent/DK210778A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-05-12 ES ES469822A patent/ES469822A1/es not_active Expired
- 1978-05-12 NL NL7805180A patent/NL7805180A/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK210778A (da) | 1978-11-13 |
| JPS53139716A (en) | 1978-12-06 |
| CH635513A5 (en) | 1983-04-15 |
| SE7805499L (sv) | 1978-11-13 |
| ES469822A1 (es) | 1978-12-16 |
| CA1090255A (en) | 1980-11-25 |
| SE435898B (sv) | 1984-10-29 |
| NL7805180A (nl) | 1978-11-14 |
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