JPH0383925A

JPH0383925A - プロスタグランジンｅ１含有の軟膏剤

Info

Publication number: JPH0383925A
Application number: JP22404789A
Authority: JP
Inventors: Kanji Noda; 野田　寛治; Kanehito Kamikama; 兼人上釜; Tetsuyoshi Irie; 徹美入江; Hidetoshi Arima; 英俊有馬; Hirotoshi Adachi; 博敏安達; Masaru Saida; 斉田　勝; Tadanori Yano; 忠則矢野; Masahiko Noda; 雅彦野田; Takafumi Masako; 真子　孝文; Michiyori Sakai; 美智順境
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 1989-08-29
Filing date: 1989-08-29
Publication date: 1991-04-09
Anticipated expiration: 2010-04-26
Also published as: JPH0737389B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は有効成分としてプロスタグランジンＥ＋を含有
してなる安定性且つ経皮吸収並びに薬効に優れた外用製
剤に関するものである。

〔従来の技術〕

プロスタグランジンＥ、（以下、Ｐ　Ｇ　Ｅ　＋　と略
記）は下記の構造式Ｍｕ　　　　　６ｕで示される如く、分子内に二重結合、水酸基あるいはオ
キソ基といった多官能基を含む複雑な構造を有する化合
物である。またＰＧＥ、は微量で種々の薬理作用を有し
、特に血管拡張作用においては強力な作用を示し、血栓
治療剤、血圧降下剤、褥疹治療剤、皮膚潰瘍治療剤、乾
廁治療剤、発毛剤等に利用される可能性を有している。

しかしながらＰ　Ｇ　Ｅ　ｌは上述した化学構造式から
も明らかなように、−収約に不安定な化合物であり、酸
、アルカリ、熱または光等によって容易に分解される。

特に酸性下または加熱下で脱水反応が生じプロスタグラ
ンジンＡ１に変換される。

またアルカリ性下では異性化が生じプロスタグランジン
Ｂ１に変換されることが知られている。

したがって、ＰＧＥ１を医薬品として製剤化する場合に
は、その安定性を特に向上させる必要がある。そこで、
このように不安定なＰＧＥ、を安定化させるために種々
の検討がなされている。例えばプロスタグランジン類の
安定化剤としてメチルへスベリジンを添加してなる組成
物（特開昭５３−１２７８１５号公報）、クエン酸エス
テルを添加してなる組成物（特開昭５３−１２７８１６
号公報）、フタル酸エステルを添加してなるｍｔｔ物（
特開昭５３−１２７８１８号公報）、非イオン性界面活
性剤（例えばソルビタンモノラウレート、ソルビタンモ
ノステアレート、ソルビタンモノステアレート等）を用
いた製剤（特開昭５３−１４８５１８号公報）、セルロ
ース誘導体に含有させた製剤（特開昭５４−７７４９７
号公報）、シリコーン樹脂に含有させた医用材料（特開
昭５４−１３５４９５号公報）、特定のプロピレングリ
コールジエステルを含む溶媒中にプロスタグランジン類
を含有させた組成物（特開昭５８−１２８３２５号公報
）、あるいはエーテル化シクロデキストリンで包接され
た組成物（特開昭５９−１０５２５号公報）等が知られ
ている。

〔発明が解決しようとする問題点〕

従って、有用な薬理活性を示す不安定なＰ　Ｇ　Ｅ　ｒ
を医薬品として製剤化を行う場合には、製剤上における
安定性を特に改善する必要があるにもかかわらず、経皮
適用製剤における検討は未だ十分でなく、しかも安定性
及び経皮吸収性並びに薬効のすべてに満足しうる製剤は
皆無に等しいものである。

〔問題点を解決するための手段〕

そこで、本発明者等は前記諸問題を解決できるＰＧＥＩ
含有外用製剤、つまりＰＧＥ、の安定化及びＰＧＥ、含
有状態においてより安定化される外用基剤の配合処方、
または皮膚よりの経皮吸収良好な製剤処方、さらには外
用剤、つまり軟膏剤としてのその治療対象となる疾患に
使用される最適なすぐれた製剤を得るべく鋭意検討を重
ね、多くの実験を行った結果、特定された軟膏基剤に安
定化剤として有機酸、特に乳酸を配合し、製剤における
ｐＨ値を酸性領域にすることにより、ＰＧＥ。

の分解が著しく抑制され、前記問題が解決できることを
見い出し本発明を完成するに至ったものである。

すなわち、本発明は飽和脂肪アルコール類、グリコール
類及び有機酸からなる基剤、又は必要に応じ吸収促進剤
を添加した基剤にＰＧＥ、を配合することにより目的と
するＰＧＥ、の外用製剤を提供するものである。

本発明を更に詳細に説明すると、本発明における飽和脂
肪アルコール類とは、１６〜２４個の炭素原子を有する
飽和脂肪アルコールまたはその混合物であり、好ましく
は飽和−水素性第一アルコールである。その中でも特に
好適なものは、セチルアルコール、ステアリルアルコー
ル、ベヘニルアルコールである。また、これらの飽和脂
肪アルコールは全体量の１５〜４５重量％、好ましくは
２０〜３０重量％含有される。

グリコール類はプロピレングリコールまたはブチレング
リコール（好ましくは１．３−ブチレングリコール）で
あり、これらは単独又は混合物のもと使用され、全体量
の５０〜８５重量％、好ましくは６０〜７５重景％含重
量れる。また有機酸はクエン酸、コハク酸、酒石酸、乳
酸等であり、その中でも乳酸が最も好ましい。尚、有機
酸は木組酸物の２０％懸濁液のｐｉ値が酸性領域、好ま
しくは３．０〜５．０の範囲内におさまるよう配合され
ることにより、ＰＧＥＩがより一層安定化される。その
使用量としてはｏ、ｏｏｓ〜１．０重量％、好ましくは
０．０１〜０．５重量％である。また有効成分であるＰ
ＧＥ、は０．０００１〜１０重量％、好ましくは０．０
０１〜１重量％配合される。

また上記基剤および有効成分以外にも経皮吸収をよりよ
くするために吸収促進剤が使用される。

この吸収促進剤としては、１−ドデシルアザシクロへブ
タン−２−オン、１−（２−（デシルチオ）エチル〕ア
ザシクロペンタンー２−オン、ジメチルスルホキシド、
ラウリルアルコールまたはオレイルアルコール等の脂肪
族アルコール、クロタミトン、ラウリン酸またはオレイ
ン酸等の脂肪酸、またはｌ−メントール等のテルペン系
化合物が使用される。その使用量としては０．０１〜８
重量％、好ましくは０．１〜５重量％含有される。

また必要に応じてその他の添加剤、例えば補助溶媒（例
えば、分子！１００〜８００のポリエチレングリコール
、グリセロール、ジエチレングリコールモノエチルエー
テル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、ジプ
ロピレングリコールモノメチルエーテル、２．２−ジメ
チル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール等〉を２
５重量％以下、可塑剤（例えば、分子１８００〜２００
００のポリエチレングリコール、１．２．６−ヘキサン
トリオール、ソルビトール等）を１５重量％以下、カッ
プリング剤（例えば、ステアリン酸、パルミチン酸、ベ
ヘン酸のような炭素数１６〜２４を有する飽和脂肪酸、
オレイン酸アミド、パルミチン酸アミド、ステアリン酸
アミド、ベヘン酸アミドのような脂肪酸アミド、ソルビ
タンモノステアレート、ポリエチレングリコールモノス
テアレート、プロピレングリコールモノステアレートの
ような炭素数１６〜２４を有する脂肪族エステル類、ま
たはそれに対応するオレイン酸、パルミチン酸のような
他の脂肪酸エステル等）を１５重量％以下含有される。

尚、上記における補助溶媒と可塑剤の配合割合は２０重
量％以上であることが製剤処方上望ましい。

また上述した各基剤以外にも抗酸化剤（例えば、エチレ
ンシアミンテトラ酢酸、エーテルキレート化剤、没食子
酸プロピル、ブチル化オキシアニソール等〉、界面活性
剤等を配合することにより製剤の安定化を促進するうえ
で望ましいものである。

次に本発明におけるＰ　Ｇ　Ｅ　Ｉ含有の軟膏製剤を製
造するに当たっては飽和脂肪アルコール（１５〜４５重
量％）、グリコール類（５０〜８５重量％）、有機酸（
０，００５〜１．０重量％）又は必要に応じ吸収促進剤
（０，０１〜８１１１ｉ％）、あるいはその他の添加剤
を配合し、８０〜９５℃に加熱溶解しながら窒素ガスの
存在下または非存在下のもと攪拌混合する。

次に、混合物を室温で冷却したのち、有効成分であるＰ
ＧＥ、　（０，ＱＯＯＬ−１０重量％）−エタノール溶
液を加え、窒素ガスの存在下または非存在下のもと攪拌
混合し、ｐＨ値が酸性領域、好ましくはｐＨ値３，０〜
５．０の範囲内におさまるよう軟膏製剤を製造するもの
である。

以下に実施例および実験例を挙げて本発明を更に詳しく
説明する。

実施例１飽和脂肪アルコールとしてステアリルアルコールヲ０．
９５　ｇ　、セチルアルコールを０．８ｇ、ベヘニルア
ルコールを０．９ｇ、グリコール類としてプロピレング
リコールを０．７０４　ｇ　、　１．３−ブチレングリ
コールを６．３３５　ｇ、吸収促進剤としてラウリルア
ルコールを０．３ｇ、安定化剤として乳酸を０．０１ｇ
加え、油浴上９５℃にて溶解攪拌後、密封して室温にて
攪拌しながら冷却する。この基剤にＰＧＥＩｌ■を加え
攪拌混合し組成物を得た。

実施例２飽和脂肪アルコールとしてステアリルアルコールを０．
９４９　ｇ　、セチルアルコールを０．８ｇ、ベヘニル
アルコールを０．９ｇ、グリコール類としてブロピレン
グリコールヲ０．７０３ｇ　、　１．３−ブチレングリ
コールを６．３３３　ｇ　、吸収促進剤としてラウリル
アルコールを０．３ｇ、安定化剤として乳酸を０．０１
ｇ加え、油浴上９５℃にて溶解攪拌後、密封して室温に
て攪拌しながら冷却する。この基剤にＰ　Ｇ　Ｅ　＋５
ｗを加え攪拌混合し＋１戒物を得た。

実施例３飽和脂肪アルコールとしてステアリルアルコールを０．
９４９　ｇ　１セチルアルコールを０．７９９　ｇ　、
ベヘニルアルコールとして０．８９９ｇ、クリコール類
トしてプロピレングリコールを０．７０２ｇ、　１．３
−７’チレングリコールを６．３３１　ｇ、吸収促進剤
としてラウリルアルコール０．３ｇ、安定化剤として乳
酸を０．０１　ｇ加え、油浴上９５℃で溶解撹拌後、密
封して室温にて攪拌しながら冷却する。この基剤にＰＧ
ＥＩＩＯ■を加え、攪拌混合し組成物を得た。

実施例４ｆＬｌ　和脂肪アルコールとしてステアリルアルコール
ヲ０．９５　ｇ　、セチルアルコール０．８ｇ、ベヘニ
ルアルコールを０．９ｇ、グリコール類としてプロピレ
ングリコールを７．０３９　ｇ、吸収促進剤としてラウ
リルアルコールを０．３ｇ、安定化剤として乳酸を０．
０１　ｇ加え、油浴上９５℃にて溶解攪拌後、密封して
室温にて攪拌しながら冷却する。この基剤にＰＧＥ、１
■を加え攪拌混合し組成物を得た。

実施例５飽和脂肪アルコールとしてステアリルアルコールヲ０．
９５　ｇ　、セチルアルコールを０．８ｇ、ベヘニルア
ルコールを０．９ｇ、　グリコール類トしてプロピレン
グリコールを２．１１２ｇ、１．３−ブチレングリコー
ルを４．９２７　ｇ　、吸収促進剤としてラウリルアル
コールを０．３ｇ、安定化剤として乳酸を０．０１ｇ加
え、油浴上９５℃にて溶解攪拌後、密封して室温にて攪
拌しながら冷却する。この基剤にＰＧＥ。

１■を加え攪拌混合し＆！Ｉ或物を得た。

実施例６飽和脂肪アルコールとしてステアリルアルコールを１．
０　ｇ　、セチルアルコールを０．５ｇ、グリコール類
としてプロピレングリコールを０．６７　ｇ、１．３−
ブチレングリコールを６．４２ｇ、可塑剤としてＰＥ　
Ｇ−６０００を０．５ｇ５１．２．６−ヘキサントリオ
ールを０，３ｇ、カップリング剤としてソルビタンモノ
ステアレートを０．２ｇ、吸収促進剤として１−ドデシ
ルアザシクロへブタン−２−オンを０．３ｇ、安定化剤
として乳酸を０．０１　ｇ加え、油浴上９５℃にて溶解
攪拌後、密封して室温にて攪拌しながら冷却する。この
基剤にＰＧＥ、を１００■加え攪拌混合しｍ酸物を得た
。

実施例７飽和脂肪アルコールとしてステアリルアルコールを２．
５ｇ、セチルアルコールを１．ｏｇ、ベヘニルアルコー
ルを１．０ｇ、グリコール類としてプロピレングリコー
ルを１．２６５ｇ　、　１．３−ブチレングリコールを
３．７３５　ｇ、可塑剤として１，２．６−ヘキサント
リオールをｏ、　ｉｏ　ｇ、カンプリング剤としてポリ
エチレングリコールモノステアレー）　ヲ０．０９　ｇ
　。

吸収促進剤として１−　（２−（デシルチオ）エチル〕
アザシクロペンクンー２−オンを０．３　ｇ　、安定化
剤として乳酸を０．０１　ｇ加え、油浴上９５℃にて溶
解攪拌後、密封して室温にて攪拌しながら冷却する。こ
の基剤にＰ　Ｇ　Ｅ　１１０ｑを加え、攪拌混合し組成
物を得た。

実施例８飽和脂肪アルコールとしてステアリルアルコール１．５
　ｇ　、グリコール類としてプロピレングリコールを３
．４ｇ、１．３−ブチレングリコールを５．０９５ｇ、
安定化剤として乳酸を０．００５ｇ加え、油浴上９５℃
にて溶解攪拌後、密封して室温にて攪拌しながら冷却す
る。この基剤にＰＧＥ、を１００．加え攪拌混合し組成
物を得た。

実施例９飽和脂肪アルコールとしてステアリルアルコールを２．
０ｇ、グリコール類として１．３−プチレングリコール
を６．５９５　ｇ　、カップリング剤としてソルビタン
モノステアレートを０．２ｇ、可塑剤としてＰ　Ｅ　Ｇ
−６０００を０．３ｇ、吸収促進剤としてオレイン酸を
０．８ｇ、安定化剤として乳酸を０．１ｇ加え、油浴上
９５℃にて溶解混合、密封して室温にて撹拌しながら冷
却する。この基剤にＰＣＢ１５■を加え、攪拌混合し組
成物を得た。

実施例１０飽和脂肪アルコールとしてステアリルアルコール１．３
５　ｇいセチルアルコールを１．０　ｇ　、ベヘニルア
ルコールを０．９ｇ、グリコール類としてプロピレング
リコールを０．６０９　ｇ、１．３−７’チレングリコ
ールを５．２９　ｇ　、カップリング剤としてステアリ
ン酸を０．２ｇ、可塑剤とし７　Ｐ　Ｅ　Ｇ−６０００
を０．３ｇ。

吸収促進剤としてｌ−メントールを０．３ｇ、安定化剤
として乳酸を０．００１　ｇ加え、油浴上９５℃にて溶
解混合後、密封して室温にて撹拌しながら冷却する。こ
の基剤にＰＧＥ、５０■を加え攪拌混合し組成物を得た
。

実施例１１飽和脂肪アルコールとしてステアリルアルコールを１．
５ｇ１セチルアルコールを１．０　ｇ　、ベヘニルアル
コールを１．０　ｇ　、グリコール類としてプロピレン
グリコールを２．２６４　ｇ　、　１．３−ブチレング
リコールを３．７３５　ｇ、可塑剤として１．２．６−
ヘキサントリオールを０．２５ｇ、カンプリング剤とし
てポリエチレングリコールモノステアレートｔ−０，２
４ｇ　。

安定化剤として乳酸を０．０１　ｇ加え、油浴上９５℃
にて溶解混合後、密封して室温にて攪拌しながら冷却す
る。この基剤にＰＧＥ１　１■を加え攪拌混合し組成物
を得た。

実施例１２飽和脂肪アルコールとしてステアリルアルコールを０．
５ｇ、セチルアルコールを０．５ｇ１グリコール類とし
てプロピレングリコールを０．６７　ｇ　、　１．３−
ブチレングリコールを６．４２　ｇ　、可塑剤としてＰ
Ｅ　Ｇ　−６０００を０．６ｇ　、　１．２．６−ヘキ
サントリオールを０．４ｇ、カップリング剤としてソル
ビタンモノステアレートを０．３ｇ、安定化剤として乳
酸を０．０１　ｇ加え、油浴上９５℃にて溶解混合後、
密封して室温にて攪拌しながら冷却する。この基剤にＰ
ＧＥ、を１００■を加え攪拌混合し組成物を得た。

比較例１飽和脂肪アルコールとしてステアリルアルコールヲ０．
９５　ｇ　、セチルアルコールを０．８　ｇ　、ベヘニ
ルアルコールを０．９ｇ、グリコール類としてプロピレ
ングリコールを０．７０４　ｇ　、　１．３−ブチレン
グリコールを６．３４５　ｇ、吸収促進剤としてラウリ
ルアルコールを０．３ｇ加え、油浴上９５℃にて溶解攪
拌後、密封して室温にて攪拌しながら冷却する。

この基剤にＰＧＥ、をｌ■加え、攪拌混合しＭｉ底物を
得た。

比較例２白色ワセリンを８．２９９ｇ、サラシミッロウを０．８
ｇ、ステアリルアルコールを０．３ｇ、コレステロール
を０．３ｇ、吸収促進剤としてラウリルアルコールを０
．３ｇ加え、水浴上で加温し、溶解攪拌後密封して室温
にて攪拌しながら冷却する。この基剤にＰ　Ｇ　Ｅ　ｒ
を１■加え、攪拌混合しｍ酸物を得た。

比較例３飽和脂肪アルコールとしてステアリルアルコールヲ０．
９５　ｇ　、セチルアルコールを０．８ｇ、ベヘニルア
ルコールを０．９ｇ、グリコール類としてプロピレング
リコールを０．７０５　ｇ　、　１．３−ブチレングリ
コールを６．３３５　ｇ、吸収促進剤としてラウリルア
ルコールを０．３　ｇ、安定化剤として乳酸を０．０１
ｇ加え、油浴上９５℃にて溶解攪拌後、密封して室温で
攪拌しながら冷却し組成物を得た。

実験例１　　安定性試験本発明の軟膏製剤中のＰＧＥ、の安定性を検討するため
実施例１〜１０および比較例１．２で得た軟膏製剤をそ
れぞれ２ｇずつ内側をフェノール樹脂でコーティングし
たアルミニウム製のチューブに充填し、４０℃の恒温槽
内にて１ケ月間保存し、液体クロマトグラフィーを用い
て、プロスタグランジンの残存量を定量した。液体クロ
マトグラフィーはオクタデシルシリル化シリカゲル充填
カラムを用い、移動相として０．０１Ｍ　ＫＩＩｚＰＯ
４−アセトニトリル混液を用い、２０１ｎｎ＋にて検出
した。結果を表１に示す。

表１試験結果より、本発明の軟膏製剤は比較例１および２と
比較して、安定化剤としての乳酸の添加により著しくＰ
ＧＥＩの分解が抑制されることが判明した。

実験例２　　皮膚血流量試験本発明軟膏製剤の局所における効力を確認するために、
皮膚血流量を測定した。

実施例１．２．３および比較例３で得た組成物をそれぞ
れウレタンにより麻酔したヘアレスマウス背部皮膚１ｘ
ｌｃｄに５■ずつ非密封塗布した。

塗布前及び塗布後０．５．１，２．３時間にレーザード
ツプラー血流計にて皮膚血流量を測定した。

結果は軟膏塗布前後の差をΔνとして求めた。結果を図
１に示す。

試験結果により、本発明の軟膏製剤はＰ　Ｇ　Ｅ　＋を
含有していない比較例３と比較して、顕著な皮膚血流量
の増加が認められ、かつ塗布後３時間までその作用が持
続することが明らかとなり、本発明の軟膏製剤は充分に
経皮より吸収され、かつ充分な薬効を有することが判明
した。

実験例３　　皮膚透過試験本発明軟膏製剤の局所適用における経皮吸収を確認する
ためにＰＧＥ、の皮膚透過試験を行った。

実施例１，４．５および比較例２で得た軟膏製剤に３Ｈ
−ＰＧＥ、を適量添加し、攪拌混合した。

摘出したヘアレスマウス背部皮膚をＩｏｖｅｄａｙ型拡
散セルに装着し、各軟膏製剤を１０■ずつ塗布した。

レセプター相に生理食塩水を用い、２５℃において皮膚
透過試験を行った。結果を図２に示す。

試験結果により本発明の軟膏製剤は、比較例２の親木ワ
セリンと比較して顕著な皮膚透過性を示し、軟膏処方の
相違により皮膚透過性の差が著しく影響されることが判
明した。

〔発明の作用・効果〕

本発明の軟膏製剤は前記の安定性試験において明らかな
如く、ＰＧＥ、の分解を顕著に抑制するため製剤処方の
うえで大変好ましい。また製剤が非常に安定化されるた
め長期保存が可能であり、品質管理上都合が良く、製品
化するうえで最適なものである。また皮膚血流量試験で
は顕著な皮膚血流量の増加が見られ、また数時間にわた
りその作用が持続されることが明らかとなったが、これ
は本発明の軟膏製剤が経皮よりすみやかに吸収され、薬
効発現するに至ったことを充分に裏付けるものであり、
製剤処方上このうえないものである。

また皮膚透過試験においても、顕著な皮膚透過性を示し
、軟膏処方の相違により皮膚透過性が著しく影響される
ことが明らかとなり、本発明の軟膏における製剤処方が
いかに優れているかを和実に示すものである。

このように本発明の軟膏製剤はＰＧＥＩの安定性、薬理
作用発現性および経皮吸収性の点で大変優れており、局
所適用を目的とした軟膏製剤として、レイノー病、褥疹
、皮膚潰瘍、乾意、動脈硬化症等の治療、または発毛剤
としての使用が期待できるものである。

特に、製剤処方上もっとも必須条件であるＰＧＥ１　の
安定化の問題解決が図られたことは、製剤処方において
このうえないものであり、医薬産業上大変有用である。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明製剤の局所適用における皮膚血流に対す
る試験結果を示す。尚、縦軸は組成物適用前後の血流量
の差をΔνとして示し、横軸は組成物を適用してからの
時間経過を時間で示した。第２図は本発明製剤の局所適用における皮膚透過試験を
示す。尚、縦軸はＰＧＥ、の皮膚透過量を通用量比で示
し、横軸は組成物を適用してからの時間経過を時間で示
した。第図８．０１．０２．０３．０時間（ｈｒ）

Claims

【特許請求の範囲】１、プロスタグランジンＥ＿１、飽和脂肪アルコール類
、グリコール類からなる組成物に安定化剤として有機酸
を配合することを特徴とするプロスタグランジンＥ＿１
含有の外用製剤。２、プロスタグランジンＥ＿１、飽和脂肪アルコール類
、グリコール類、吸収促進剤からなる組成物に安定化剤
として有機酸を配合することを特徴とするプロスタグラ
ンジンＥ＿１含有の外用製剤。３、プロスタグランジンＥ＿１、飽和脂肪アルコール類
、グリコール類及び乳酸からなり、この組成物のｐＨ値
が３．０〜５．０に調整されたことを特徴とするプロス
タグランジンＥ＿１含有の軟膏製剤。４、プロスタグランジンＥ＿１、飽和脂肪アルコール類
、グリコール類、吸収促進剤及び乳酸からなり、この組
成物のｐＨ値が３．０〜５．０に調整されたことを特徴
とするプロスタグランジンＥ＿１含有の軟膏製剤。５、プロスタグランジンＥ＿１０．０００１〜１０重量
％、飽和脂肪アルコール類１５〜４５重量％、グリコー
ル類５０〜８５重量％及び有機酸０．００５〜１．０重
量％からなり、この組成物のｐＨ値が３．０〜５．０に
調整されたことを特徴とする請求項１のプロスタグラン
ジンＥ＿１含有の外用製剤。