KR100402334B1 - 알프로스타딜 외용제 - Google Patents

알프로스타딜 외용제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 피부투과도가 우수하면서도 피부자극이 적은 알프로스타딜 외용제에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 유효약물인 알프로스타딜을 그대로 또는 폴록사머를 이용하여 고체분산체로 만들고 이를 유성기제, 피부투과촉진제, 피부자극완화제의 혼합물에 용해시켜 제조한 알프로스타딜 외용제에 관한 것이다.

Description

알프로스타딜 외용제 {Alprostadil-containing composition for external application}
본 발명은 피부투과도가 우수하면서도 피부자극이 적은 알프로스타딜 외용제에 관한 것이다.
발기부전이란, 심인성 또는 기질성으로 인하여 남녀가 만족스러울 정도의 성행위를 할 수 있을 만큼 발기가 충분하지 않거나 발기가 되더라도 유지되지 못하는 증상이 전체 성생활중 25% 이상 일어날 때를 말한다. 과거에는 심인성 즉, 정신적인 원인에 의한 것이 많아 자신의 성능력에 대해 자신감이 없거나 열등의식을 가지고 있을 때 발생하였으나, 현재는 거의 대부분이 기질성 즉, 신체적인 원인에 의하여 야기되는데 주로 발기에 관여하는 신경, 혈관, 호르몬 계통의 손상, 수술, 약물 투여 등이 원인이 된다. 이를 치료하기 위한 방법으로는 약물 요법과 외과적인 수술 요법이 있다. 이중 약물 요법에 사용되는 약물로는 경구제 또는 국소제가있다. 경구적으로는 요힘빈이나 트라조돈 등이 사용되나 임상적으로 효과가 적으며, 최근 선택적 포스포디에스테라제 길항제인 실데나필이 경구용 제제로 개발되어 사용되고 있으나 고혈압 치료와의 상호작용으로 인하여 치명적인 부작용을 일으키는 단점이 있다. 그러나 발기부전 증상이 국소적인 기능장해로 유발되는 질병이기 때문에 이는 국소적으로 치료하는 것이 바람직하다.
국소적으로 적용되는 약물로는 알프로스타딜(또는 프로스타글란딘 E1), 파파베린, 펜톨아민 등이 있다. 이중 알프로스타딜은 사람의 요도와 음경의 해면체와 해면동맥분절을 이완시켜서 해면동맥으로의 혈류량을 증가시켜 효과를 나타내고 있다. 이 약물을 국소적으로 적용하기 위한 연구 결과 주사제, 요도 삽입제 등이 개발되어 있으며, 이미 일부가 국내외에서 시판되고 있다. 국소 주사제는 음경에 직접 주사하여야 하기 때문에 환자들이 거부감을 나타내거나 주사할 때 주사 부위에 통증이나 출혈이 나타날 수 있으며 나아가 감염 위험성 등도 있을 수 있다. 요도 삽입제는 주사제의 거부감을 없앤 제형이나 이 경우에도 삽입에 따른 불편함과 요도의 작열감, 음경 부위의 동통 등을 일으킨다.
이와 같이 알프로스타딜이 국소 적용시 발기부전증에 탁월한 효과가 있으나, 현재까지 사용되고 있는 제형을 보면 가장 편한 외용제가 아닌 다른 제형들이 통상 사용되고 있음을 알 수 있다. 이는 알프로스타딜을 외용제로 제제화하는데는 크게 두가지의 문제점이 있기 때문이다.
첫번째가 물을 함유하는 통상의 외용제로 제제화하면 알프로스타딜이 분해되어 화학적 안정성이 보장되지 않는다는 점이다. 즉, 제제 중 약물의 주위에 존재하는 물에 의하여 알프로스타딜의 탈수가 일어나 프로스타그란딘 A1이나 프로스타그란딘 B1으로 분해가 일어난다.
두번째는 알프로스타딜 약물 자체의 피부투과도가 매우 낮아 경피투여하는 외용제로 적용시 국소에 원하는 약물농도를 얻기가 어렵다는 것이다.
미국 특허 제6,046,244호와 제5,942,545호에는 알프로스타딜의 피부투과를 촉진시킬 수 있는 피부투과촉진제를 사용한 알프로스타딜의 외용제에 관한 예가 있다. 즉, 미국 특허 제6,046,244호에는 알킬-2-(N,N-이치환아미노)-알카노에이트 에스테르 또는 (N,N-이치환아미노)-알카놀 알카노에이트를, 미국 특허 제5,942,545호에는 디옥솔란, 디옥산, 아세탈을 피부투과촉진제로 사용하고 있으나, 이들은 새로운 물질로서 아직 이들이 지닌 피부투과촉진제 이외의 효과에 대한 정확한 정보가 없는 형편이다. 본 발명자들은 이와 같은 새로운 피부투과촉진제가 아닌 기존에 이미 안전성/유효성이 확립된 부형제인 피롤리돈유도체가 알프로스타딜의 피부투과를 촉진할 수 있다는 사실을 알아내고 이를 특허출원한 바 있다 (대한민국 특허 출원번호 : 제99-31090호). 그러나, 이 제제로부터 알프로스타딜의 피부투과도는 매우 우수하였으나 이 제제를 투여한 부위에 나타나는 피부 발적과 같은 국소적 피부자극이 심한 단점이 있었다.
이에, 본 발명자는 피부투과도가 우수하면서도 국소적인 피부자극이 적은 알프로스타딜의 외용제를 만들기 위하여 오랜 동안 연구 노력한 결과, 알프로스타딜을 유성기제, 피부투과촉진제, 피부자극완화제의 혼합물에 용해시켜 제조한 알프로스타딜의 외용제가 상기 목적에 부합됨을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 알프로스타딜을 그대로 또는 폴록사머를 이용하여 고체분산체로 만들고 이를 유성기제, 피부투과촉진제, 피부자극완화제의 혼합물에 용해시켜 제제화함으로써, 국소적으로 약효를 얻을 수 있을 정도로 충분한 피부투과도를 나타내며 투여부위에 대한 국소적인 피부자극을 감소시킨 알프로스타딜 외용제를 제공하는데 그 목적이 있다.
도 1은 본 발명의 실시예 1 및 실시예 3의 제제와 비교예 1의 제제에 있어서 주성분인 알프로스타딜의 피부투과도를 나타내는 도이다.
본 발명은 알프로스타딜과 유성기제, 피부투과촉진제 및 피부자극완화제를 포함하는 알프로스타딜 외용제에 관한 것이다.
제제중 주성분인 알프로스타딜의 함량은 0.1∼ 5% 중량이다. 이보다 적으면 많은 양의 제제를 투여하여야 하는 불편함이 있으며, 이보다 많으면 다량의 주약이 한꺼번에 피부투과되게 되어 피부자극이 심해지는 단점이 있다.
주성분인 알프로스타딜은 그 자체로 사용하여도 좋으나 제제중 약물이 분해되는 것을 방지하기 위하여 폴록사머를 이용하여 고체분산체를 만들어 사용할 수도 있다. 알프로스타딜의 고체분산체는 먼저 폴록사머를 90∼ 150℃에서 완전히 용융시키고 알프로스타딜을 가하여 함께 용융시킨 후 상온으로 냉각시켜 제조한다. 이때, 만일 상기의 온도 범위가 90℃ 미만이면 알프로스타딜이 폴록사머에 완전히 용해되지 못하며 또한, 150℃보다 높으면 고온에 의해 약물이 분해될 위험성이 있다. 여기서, 사용되는 폴록사머로는 폴록사머 188, 폴록사머 237, 폴록사머 338 및 폴록사머 407 중에서 선택된 1종 이상이 있으나, 이에 국한되는 것은 아니며 폴리옥시에틸렌- 폴리옥시프로필렌 공중합체라면 모두 포함되며, 이들의 사용 중량비는 알프로스타딜 1 중량부에 대하여 폴록사머 1∼ 100 중량부이다. 상기 고체분산체내에서 폴록사머의 사용 중량비가 알프로스타딜 1 중량부에 대하여 1 중량부 미만이면 완전한 고체분산체가 형성되지 못하는 문제점이 있게 되며, 또한 100 중량부를 초과하게 되면 필요량 이상의 폴록사머를 사용하게 되어 바람직하지 않을 뿐만 아니라, 나아가 폴록사머에 의한 알프로스타딜의 피부투과촉진효과가 적어지기 되는 문제점이 있다.
알프로스타딜 또는 상기와 같이 제조된 알프로스타딜의 고체분산체는 다시 유성기제, 피부투과촉진제, 피부자극완화제의 혼합물에 용해시켜 알프로스타딜 외용제를 제조한다. 이때 유성기제로는 모노 또는 트리지방산글리세린에스테르 및 이들의 폴리에틸렌글리콜복합체, 식물유의 폴리에틸렌글리콜에스테르, 지방산프로필렌글리콜에스테르과 같은 지방산글리세린에스테르류; 참기름, 콩기름, 피미자유, 옥수수유, 야자유, 낙화생유, 카카오유, 면실유, 해바라기종자유, 홍화유, 아몬드유, 올리브유과 같은 식물유 또는 이들의 경화유; 올레인산, 리놀레닌산, 리놀레인산, 팔미틴산, 팔미톨레인산, 아라카돈산, 미리스틴산, 카프린산, 카프릴린산, 라우린산, 스테아린산, 올레인산 에틸, 올레인산 라우레이트, 이소프로필미리스테이트, 이소프로필팔미테이트, 옥틸도데실미리스테이트, 세틸필미테이트과 같은 고급지방산 및 이들의 에스테르류; 라우릴알코올, 올레일알코올, 세틸알코올, 스테아릴알코올과 같은 고급지방산알코올; 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다.
유성기제의 사용량은 제제중 20~ 80 중량% 이다.
피부투과촉진제는 알프로스타딜의 피부투과를 촉진시키기 위해 사용하는 피롤리돈유도체이며, 이에는 N-메틸-2-피롤리돈, 2-피롤리돈, 1-옥틸피롤리돈, 1-도데실피롤리돈, N-에틸-2-피롤리돈, N-시클로헥실-2-피롤리돈, 1-부틸-3-도데실-2-피롤리돈, 1,5-디메틸-2-피롤리돈, 1-헥실-2-피롤리돈, 1-헥실-4-메틸옥시카보닐-2-피롤리돈, 1-(2-히드록시에틸)피롤리돈, 3-히드록시-N-메틸-2-피롤리돈, 1-라우릴-4-메틸옥시카보닐-2-피롤리돈 등이 있다. 피부투과촉진제의 사용량은 제제중 5∼ 70 중량% 이며, 이 범위를 벗어나면 충분한 피부투과 효과를 나타내지 못한다.
피롤리돈유도체와 함께 알프로스타딜의 피부투과를 더욱 더 촉진시키기 위하여 보조 피부투과촉진제를 사용할 수 있는데, 이에는 폴리에틸렌소르비탄에스테르, 소르비탄에스테르, 폴리옥시에틸렌알킬에테르과 같은 비이온성 계면활성제; 멘톨, 씨네올, 리모넨, 제라니올, 테르피네올과 같은 테르펜류; 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. 보조 피부투과촉진제를 포함할 경우에도, 피부투과촉진제의 사용량은 제제중 5~ 70 중량% 이다.
알프로스타딜 외용제를 적용부위인 귀두에 투여하면 이 약물이나 부형제 또는 이들의 혼합작용으로 인하여 투여부위에 발적이 일어나고 심하면 이에 수반하여통증이 야기되는 피부자극이 나타날 수 있다. 이러한 부작용을 감소시키기 위하여 피부자극완화제를 사용하는데 이에는 벤조카인, 리도카인, 테트라카인, 프로카인과 같은 국소마취제, 스쿠알렌, 스쿠알란, 아보카도유, 토코페롤, 폴리비닐피롤리돈, 카모마일추출물, 은행잎추출물, 딱총나무추출물, 마치현추출물, 병풀추출물, 아르니카추출물, 녹차추출물, 꿀에서 추출한 다당류, 히알우론산, 알로에베라겔, 콜라열매추출물, 스핀고신, 베타글루칸, 로즈마리오일, 알란토인, 장뇌, 유리지치오일, 다양한 종류의 폴리펩티드, 수화된 단백질, 콩과식물에 함유된 아미노산, 아세트아미드, 또는 이들의 혼합물이 있다. 이들의 사용량은 제제중 1∼ 30 중량% 가 바람직하며 이보다 적으면 피부자극을 완하시키지 못하고, 이보다 많으면 알프로스타딜의 피부투과를 방해하거나 이들 물질에 의한 역자극이 나타날 수 있다.
상기와 같이 제조되는 알프로스타딜 외용제는 점조성의 액제 제형인 바, 이를 그대로 사용할 수도 있으나 제제의 점도를 높여 보다 휴대가 용이하고 사용이 편리하게 할 수 있다. 이를 위하여 기존의 특허(대한민국 특허 출원번호 : 제99-31090호)에는 콜로이드성 이산화규소를 첨가해 주고 있으나, 이 물질은 주성분인 알프로스타딜을 흡착하여 결과적으로 제제로부터 알프로스타딜의 피부투과도를 낮추는 결과를 초래한다. 따라서, 본 발명에서는 점증제로서 콜로이드성 이산화규소 대신 카르나우바납, 백납, 밀납, 경납, 파리핀, 라놀린, PEG-8 밀납과 같은 왁스류 및 그 유도체; 스테아린산알루미늄, 스테아린산칼슘, 스테아린산마그네슘, 스테아린산아연과 같은 스테아린산금속염; 폴리에틸렌, 분자량이 4000~8000인 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌옥사이드; 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. 이들은 제제중 1~ 50 중량% 까지 사용할 수 있으며, 이보다 높으면 너무 점도가 높아 사용에 불편함을 느끼게 된다.
이와 같이 제조된 알프로스타딜 외용제는 유효성분인 알프로스타딜의 피부투과도가 우수할 뿐만 아니라 국소에 적용시 자극이 적은 알프로스타딜 제제를 제공한다.
이하 본 발명을 실시 예에 의거 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 실시 예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
알프로스타딜 1
이소프로필미리스테이트 60
N-메틸-2-피롤리돈 20
올레인산 4
아보카도유 15
알프로스타딜 1 g을 미리 혼합한 이소프로필미리스테이트 60 g, N-메틸-2-피롤리돈 20 g, 올레인산 4 g, 아보카도유 15 g의 혼합액에 가하고 완전히 용해시켰다.
실시예 2
알프로스타딜 0.4
옥틸도데실미리스테이트 29.6
밀납 10
N-메틸-2-피롤리돈 40
토코페롤 20
미리 밀납 10 g을 70℃로 가온하여 용융시킨 후, 옥틸도데실미리스테이트 29.6 g을 가하고 균질한 액이 될 때까지 혼합하여 주고 실온으로 냉각시켰다. 이 용액에 N-메틸-2-피롤리돈 40 g과 토코페롤 20 g을 혼합하고, 다시 이 혼합액에 알프로스타딜 0.4 g을 가하여 완전히 용해시켰다.
실시예 3
알프로스타딜 1
카프릴/카프린산 프로필렌글리콜 41
홍화유 5
카르나우바납 15
N-메틸-2-피롤리돈 30
올레인산소르비탄 5
스쿠알렌 3
미리 카르나우바납 15 g을 70℃로 가온하여 용융시킨 후, 카프릴/카프린산 프로필렌글리콜 41 g과 홍화유 5 g의 혼합액을 가하고 균질한 액이 될 때까지 혼합하여 주고 실온으로 냉각시켰다. 이 용액에 N-메틸-2-피롤리돈 30 g, 올레인산소르비탄 5 g, 스쿠알렌 3 g을 혼합하고, 다시 이 혼합액에 알프로스타딜 1 g을 가하여 완전히 용해시켰다.
실시예 4
알프로스타딜 2
이소프로필팔미테이트 60
홍화유 10
1-도데실피롤리돈 10
리모넨 3
스쿠알렌 15
알프로스타딜 2 g을 미리 혼합한 이소프로필팔미테이트 60 g, 홍화유 10 g, 1-도데실피롤리돈 10 g, 리모넨 3 g, 스쿠알렌 15 g의 혼합액에 가하고 완전히 용해시켰다.
실시예 5
알프로스타딜 2
이소프로필미리스테이트 25
올레일알코올 18
폴리에틸렌옥사이드 20
2-피롤리돈 5
아보카도유 30
미리 폴리에틸렌옥사이드 20 g과 이소프로필미리스테이트 25 g을 혼합하고 70℃로 가온하면서 균질한 액이 될 때까지 혼합하여 주고 실온으로 냉각시켰다. 이 용액에 2-피롤리돈 5 g, 올레일알코올 18 g, 아보카도유 30 g을 혼합하고 다시 이 혼합액에 알프로스타딜 2 g을 가하여 완전히 용해시켰다.
실시예 6
알프로스타딜 0.1
PEG-8 카프릴/카프린산 트리글리세리드 20
스테아린산글리세린 30
N-메틸-2-피롤리돈 15
씨네올 9.9
스쿠알란 25
알프로스타딜 0.1 g을 미리 혼합한 PEG-8 카프릴/카프린산 트리글리세리드20 g, 스테아린산글리세린 30 g, N-메틸-2-피롤리돈 15 g, 씨네올 9.9 g, 스쿠알란 25 g의 혼합액에 가하고 완전히 용해시켰다.
실시예 7
알프로스타딜 0.4
옥수수유 PEG-6에스테르 31.6
스테아린산알루미늄 50
N-에틸-2-피롤리돈 10
멘톨 3
스쿠알렌 5
미리 스테아린산알루미늄 50 g을 70℃로 가온하여 용융시킨 후, 옥수수유
PEG-6 에스테르 31.6 g을 가하고 균질한 액이 될 때까지 혼합하여 주고 실온으로 냉각시켰다. 이 용액에 N-에틸-2-피롤리돈 10 g, 스쿠알렌 5 g, 멘톨 3 g을 혼합하고 다시 이 혼합액에 알프로스타딜 0.4 g을 가하여 완전히 용해시켰다.
실시예 8
알프로스타딜 1
올레인산 에틸 15
올리브유 PEG-6에스테르 10
N-에틸-2-피롤리돈 40
폴리옥시에틸렌라우릴에테르 30
리도카인 4
알프로스타딜 1 g을 미리 혼합한 올레인산 에틸 15 g, 올리브유 PEG-6 에스테르 10 g, N-에틸-2-피롤리돈 40 g, 폴리옥시에틸렌라우릴에테르 30 g, 리도카인 4 g의 혼합액에 가하고 완전히 용해시켰다.
실시예 9
알프로스타딜 0.5
폴록사머 407 25
모노라우린산프로필렌글리콜 44.5
아몬드유 10
세틸에스테르 5
N-메틸-2-피롤리돈 10
아보카도유 5
25 g의 폴록사머 407을 약 100℃에서 가열하여 용융시키고 여기에 알프로스타딜 0.5 g을 가하여 완전히 용융시킨 후 상온으로 냉각시켰다. 이와는 별도로 세틸에스테르 5 g을 70℃로 가온하여 용융시킨 후, 모노라우린산프로필렌글리콜 44.5g과 아몬드유 10 g의 혼합액을 가하고 균질한 액이 될 때까지 혼합하여 주고 실온으로 냉각시켰다. 이 혼합액에 N-메틸-2-피롤리돈 10 g과 아보카도유 5 g을 가하고 균질하게 만든 후, 알프로스타딜 고체분산체를 가하고 완전히 용해될 때까지 저어주었다.
실시예 10
알프로스타딜 5
폴록사머 407 25
카프릴/카프린산 트리글리세리드 36
홍화유 6
2-피롤리돈 20
스테아린산소르비탄 7
스쿠알란 1
25 g의 폴록사머 407을 약 100℃에서 가열하여 용융시키고 여기에 알프로스타딜 5 g을 가하여 완전히 용융시킨 후 상온으로 냉각시켰다. 이를 미리 혼합한 카프릴/카프린산 트리글리세리드 36 g, 홍화유 6 g, 2-피롤리돈 20 g, 스테아린산소르비탄 7 g, 스쿠알란 1 g의 혼합액에 가하고 완전히 용해될 때까지 저어주었다.
비교예 1.
알프로스타딜 0.4
로커스트 빈 검 3
수크로오스 스테아레이트 0.5
도데실 2-N,N-디메틸아미노-프로피오네이트 5
라우린산 에틸 5
에탄올 5
완충액(pH 5.5) 81
완충액(pH 5.5) 81 g에 수크로오스 스테아레이트 0.5 g을 가한 후, 로커스트 빈검 3 g을 균질화한다. 이와는 별도로, 알프로스타딜 0.4 g을 에탄올 5 g에 용해시킨 후 도데실 N,N-디메틸아미노-프로피오네이트 5 g과 라우린산 에틸 5 g을 혼합한다. 이 혼합액을 완충액에 계속 저어주면서 천천히 가해준다.
비교예 2.
알프로스타딜 1
이소프로필미리스테이트 69
N-에틸-2-피롤리돈 5
올레인산 20
프로필렌카보네이트 5
알프로스타딜 1 g을 미리 혼합한 이소프로필미리스테이트 69 g, N-에틸-2-피롤리돈 5 g, 올레인산 20 g 및 프로필렌카보네이트 5 g과의 혼합액에 가하고 완전히 용해될 때 까지 교반하여 외용액제를 제조하였다.
실험예 1. 피부투과 시험
상기 실시예 1과 실시예 3에서 제조한 알프로스타딜 외용제에 대하여 적출 기니피그 피부를 장착한 프란쯔확산셀을 사용하여 피부투과 시험을 수행하였다. 대조제제로는 미국 특허 제6,046,244호의 실시예 4에 따라 제조한 0.4% 알프로스타딜 크림제인 비교예 1의 제제를 사용하였다. 리셉타용액으로는 0.01M 인산염완충액(pH 7.4)을 사용하였다. 180분까지 정해진 시간에 리셉타 용액을 취하고 이 용액중의 알프로스타딜의 함량은 고속액체크로마토그래피법으로 정량하였다. 실험은 3회 반복하였다. 그 결과 얻은 알프로스타딜의 피부투과 양상은 그림 1과 같으며, 본 발명의 알프로스타딜 외용제는 비교예 1에 비하여 7~ 8배의 높은 피부 투과도를 나타내는 것을 알 수 있다.
실험예 2. 피부자극 시험
상기 실시예 3에서 제조한 알프로스타딜을 국소에 적용하였을 때의 피부발적 정도를 측정하였다. 대조제제로는 기존 특허(대한민국 특허 출원번호: 제99-31090
호)의 실시예 8에 따라 제조한 비교예 2의 제제를 사용하였다. 이들 제제를 8명의 지원자에게 각각 250 ㎍을 귀두에 적용한 후 30분 후에 나타나는 피부발적 정도를측정하였다. 피부의 발적 정도에 따라 5단계로 다음과 같이 나누어 점수화하였다.
0: 발적이 없거나 거의 나타나지 않음.
1: 약간의 발적이 나타남.
2: 보통의 발적이 나타남.
3: 통증은 없으나 심한 발적이 나타남.
4: 통증이 있을 정도의 심한 발적이 나타남.
그 결과 비교예 2의 제제가 3.4±0.7점을 나타낸데 반하여 실시예 3은 1.3±0.5점을 나타내어 본 발명에 따른 알프로스타딜 외용제는 기존의 제제에 비하여 피부자극정도가 상당히 감소되었음을 알 수 있었다.
이상에서와 같이, 본 발명에 따른 알프로스타딜 외용제는 약물의 피부투과도가 매우 우수할 뿐만 아니라 피부자극도 적음을 알 수 있다.

Claims (14)

  1. 알프로스타딜; 지방산글리세린에스테르류, 식물류 및 이들의 경화유로 이루어진 군으로부터 선택된 유성기제; 피부투과촉진제로서 피롤리돈 유도체; 및 피부자극완화제를 포함하는 액상 또는 반고형상 외용제 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 알프로스타딜의 함량이 조성물 총 중량에 대하여 0.1~5 중량% 임을 특징으로 하는 액상 또는 반고형상 외용제 조성물.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제 1항에 있어서, 유성기제의 함량이 조성물 총 중량에 대하여 20~80 중량%임을 특징으로 하는 액상 또는 반고형상 외용제 조성물.
  7. 제 1항에 있어서, 피부투과촉진제가 N-메틸-2-피롤리돈, 2-피롤리돈, 1-옥틸피롤리돈, 1-도데실피롤리돈, N-에틸-2-피롤리돈, N-시클로헥실-2-피롤리돈, 1-부틸-3-도데실-2-피롤리돈, 1,5-디메틸-2-피롤리돈, 1-헥실-2-피롤리돈, 1-헥실-4-메틸옥시카보닐-2-피롤리돈, 1-(2-히드록시에틸)피롤리돈, 3-히드록시-N-메틸-2-피롤리돈, 1-라우릴-4-메틸옥시카보닐-2-피롤리돈으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 액상 또는 반고형상 외용제 조성물.
  8. 제 7항에 있어서, 피부투과촉진제가 조성물 총 중량에 대하여 5~70 중량% 임을 특징으로 하는 액상 또는 반고형상 외용제 조성물.
  9. 제 7항에 있어서, 피부투과촉진제가 보조 피부투과촉진제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 액상 또는 반고형상 외용제 조성물.
  10. 제 9항에 있어서, 보조 피부투과촉진제가 폴리에틸렌소르비탄에스테르, 소르비탄에스테르, 폴리옥시에틸렌알킬에테르과 같은 비이온성 계면활성제; 또는 멘톨, 씨네올, 리모넨, 제라니올, 테르피네올과 같은 테르펜류; 또는 이들의 혼합물으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 액상 또는 반고형상 외용제 조성물.
  11. 제 1항에 있어서, 피부자극완화제가 스쿠알렌, 스쿠알란, 아보카도유, 토코페롤, 폴리비닐피롤리돈, 카모마일추출물, 은행잎추출물, 딱총나무추출물, 마치현추출물, 병풀추출물, 아르니카추출물, 녹차추출물, 꿀에서 추출한 다당류, 히알우론산, 알로에베라겔, 콜라열매추출물, 스핀고신, 베타글루칸, 로즈마리오일, 알란토인, 장뇌, 유리지치오일, 다양한 종류의 폴리펩티드, 수화된 단백질, 콩과식물에 함유된 아미노산, 아세트아미드, 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 액상 또는 반고형상 외용제 조성물.
  12. 제 11항에 있어서, 피부자극완화제의 함량이 조성물 총중량에 대하여 1~30 중량% 임을 특징으로 하는 액상 또는 반고형상 외용제 조성물.
  13. 제 1항에 있어서, 카르나우바납, 백납, 밀납, 경납, 파리핀, 라놀린, PEG-8 밀납과 같은 왁스류 및 그 유도체; 스테아린산알루미늄, 스테아린산칼슘, 스테아린산마그네슘, 스테아린산아연과 같은 스테아린산금속염; 폴리에틸렌, 분자량이 4000~8000인 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌옥사이드; 또는 이들의 혼합물로 부터 선택된 점증제를 더 포함하는 액상 또는 반고형상 외용제 조성물.
  14. 제 13항에 있어서, 점증제의 함량이 조성물 총중량에 대하여 1~50중량% 임을 특징으로 하는 액상 또는 반고형상 외용제 조성물.
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