KR100453803B1 - 알프로스타딜 함유 외용제 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 안정성과 피부투과도가 우수한 알프로스타딜 외용제 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 알프로스타딜과 고급지방산의 이소프로필 에스테르와 지방산과의 혼합기제; 고급지방산의 이소프로필 에스테르와 지방산알코올과의 혼합기제; 및 올레인산 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 유성기제와 피부투과촉진제를 포함한다.

Description

알프로스타딜 함유 외용제 조성물{Alprostadil-containing compositions for external use}

본 발명은 안정성과 피부투과도가 우수한 알프로스타딜 외용제 조성물에 관한 것이다.

발기부전이란 심인성 또는 기질성으로 인하여 남녀가 만족스러울 정도의 성행위를 할 수 있을 만큼 발기가 충분하지 않거나 발기가 되더라도 유지되지 못하는 것을 말한다. 과거에는 95% 정도가 심인성에 의한 것이었으나 현재는 거의 대부분이 혈관장애, 신경장애, 남성호르몬 분비장애, 성기 자체의 병변, 전신질환 등인 기질성 원인에 의한 것으로 나타나고 있다. 이를 치료하기 위한 방법으로는 약물 요법과 외과적인 수술 요법이 있다. 이중 약물 요법에 사용되는 약물로는 경구제 또는 국소제가 있다. 경구적으로는 요힘빈이나 트라조돈 등이 사용되나 임상적으로 효과가 적으며 최근 선택적 포스포디에스테라제 길항제인 실데나필이 경구용 제제로 개발되어 사용되고 있으나 고혈압 치료제와의 상호작용으로 인하여 치명적인부작용을 일으키는 단점이 있다.

그러나 발기부전 증상이 국소적인 기능장해로 유발되는 질병이기 때문에 이는 국소적으로 치료하는 것이 바람직하다. 국소적으로 적용되는 약물로는 알프로스타딜(alprostadil, 또는 프로스타글란딘 E1), 파파베린, 펜톨아민 등이 있다. 이중 알프로스타딜은 사람의 요도와 음경의 해면체와 해면동맥분절을 이완시켜서 해면동맥으로의 혈류량을 증가시켜 효과를 나타내고 있다. 이 약물을 국소적으로 적용하기 위한 연구 결과 주사제, 요도 삽입제 등이 개발되어 있으며, 이미 일부가 국내외에서 시판되고 있다. 국소 주사제는 음경에 직접 주사하여야 하기 때문에 환자들이 거부감을 나타내거나 주사할 때 주사 부위에 통증이나 출혈이 나타날 수 있으며 나아가 감염의 위험성 등도 있을 수 있다. 요도 삽입제는 주사제의 거부감을 없앤 제형이나 이 경우에도 삽입에 따른 불편함과 요도의 작열감, 음경 부위의 동통 등을 일으킨다.

이와 같이 알프로스타딜이 국소적용시 발기부전증에 탁월한 효과가 있으면서도 현재까지 사용되고 있는 제형을 보면 가장 편한 외용제가 아닌 다른 제형들이 통상 사용되고 있음을 알 수 있다. 이는 알프로스타딜을 외용제로 제제화하는데는 크게 두가지의 문제점이 있기 때문이다.

첫번째가 물을 함유하는 통상의 외용제로 제제화하면 알프로스타딜이 분해되어 화학적 안정성이 보장되지 않는다는 점이다. 즉, 제제중 약물의 주위에 존재하는 물에 의하여 알프로스타딜의 탈수화가 일어나 프로스타그란딘 A1이나 프로스타그란딘 B1으로 분해가 일어난다.

두번째는 알프로스타딜 약물 자체의 피부투과도가 매우 낮아 경피투여하는 외용제로 적용시 국소에 원하는 약물농도를 얻기가 어렵다는 것이다. 이 때문에 가장 확실한 효과를 나타내는 주사제가 통증 등의 문제점에도 불구하고 통상적으로 사용되고 있다.

종래의 외용제에 관한 특허로서 미국특허 제5,194,670호와 미국특허 제5,681,850호가 개시된 바 있다. 그러나 이들은 각각 유제와 통상의 제형에 관한 것으로서 이들 제제 모두 물을 함유하고 있기 때문에 앞서의 설명과 같이 알프로스타딜의 안정성에 나쁜 영향을 미치는 단점이 있다.

이에, 본 발명자는 안정성과 피부투과도가 우수한 알프로스타딜의 외용제를 개발하기 위하여 오랜 동안 연구 노력한 결과, 알프로스타딜을 피부투과촉진제를 포함하는 일정한 유성기제에 용해시켜 외용제 조성물을 제조할 경우, 상기 종래기술의 문제점을 효과적으로 극복할 수 있다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명은 알프로스타딜을 함유하는 외용제 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.

도 1은 본 발명의 외용제 조성물의 피부투과시험 결과를 나타내는 도면이다.

본 발명은 알프로스타딜과 고급지방산의 이소프로필 에스테르와 지방산과의 혼합기제; 고급지방산의 이소프로필 에스테르와 지방산알코올과의 혼합기제; 및 올레인산 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 유성기제와 피부투과촉진제를 포함하는 외용제 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 조성물에서 주성분인 알프로스타딜의 함량은 조성물 총 중량에 대하여 0.1∼5 중량%인 것이 바람직하다.

본 발명의 조성물에서 유성기제로서 고급지방산의 이소프로필 에스테르와 지방산과의 혼합기제; 고급지방산의 이소프로필 에스테르와 지방산알코올과의 혼합기제; 또는 올레인산 에스테르를 사용한다.

고급지방산의 이소프로필 에스테르로는 이소프로필미리스테이트 또는 이소프로필팔미테이트를 사용할 수 있으며, 지방산으로는 리놀레닌산, 리놀레인산, 올레인산, 팔미톨레인산, 아라카돈산, 카프린산 또는 라우린산을 사용할 수 있고, 지방산알코올로는 라우릴알코올 또는 올레일알코올 등을 사용할 수 있다.

상기 유성기제에서, 고급지방산의 이소프로필 에스테르와 지방산 또는 고급지방산의 이소프로필 에스테르와 지방산알코올과의 혼합기제를 사용할 경우, 지방산 또는 지방산알코올의 함량은 조성물 총중량에 대하여 1∼20 중량%가 바람직하다.

본 발명의 조성물에서 피부투과촉진제로는 피롤리돈 유도체가 바람직하며, 구체적으로는 N-메틸-2-피롤리돈, 2-피롤리돈, 카프릴릴피롤리돈, 라우릴피롤리돈, N-에틸-2-피롤리돈, N-시클로헥실-2-피롤리돈, 1-부틸-3-도데실-2-피롤리돈, 1,5-디메틸-2-피롤리돈, 1-헥실-2-피롤리돈, 1-헥틸-4-메틸옥시카보닐-2-피롤리돈, 1-(2-히드록시에틸)피롤리돈, 3-히드록시-N-메틸-2-피롤리돈, 또는 1-라우릴-4-메틸옥시카보닐-2-피롤리돈 등을 사용할 수 있으며, 피부투과촉진제의 함량은 조성물총 중량에 대하여 5∼70% 인 것이 바람직하고, 이 범위를 벗어나면 충분한 피부투과 효과를 나타내지 못한다.

또한, 본 발명의 조성물은 알프로스타딜을 폴리옥시에틸렌과 폴리옥시프로필렌의 공중합체에 분산시켜 제조한 고체분산체를 상기 유성기제와 피부투과촉진제의 혼합액에 용해시켜 제조하는 것이 외용제 조성물의 안정성 및 피부투과 효과를 더욱 증진시킬 수 있으므로 바람직하다.

본 발명의 조성물에서 고체분산체는 폴리옥시에틸렌과 폴리옥시프로필렌의 공중합체를 사용하며, 폴리옥시에틸렌과 폴리옥시프로필렌의 공중합체 중에서도 폴록사머 188, 폴록사머 237, 폴록사머 338, 폴록사머 407 등으로부터 1종이상 선택되는 것이 바람직하다.

고체분산체의 제조는 폴리옥시에틸렌과 폴리옥시프로필렌의 공중합체를 90∼150℃에서 용융시킨 다음, 알프로스타딜을 가하여 용융시킨 후 상온으로 냉각시켜 고체분산체를 제조하는 것이 바람직하다. 이때, 만일 상기의 온도 범위가 90℃ 미만이면 알프로스타딜이 폴리옥시에틸렌과 폴리옥시프로필렌의 공중합체에 완전히 용해되지 못할 수 있으며 또한 150℃보다 높으면 고온에 의해 약물이 분해될 위험성이 있다.

상기 폴리옥시에틸렌과 폴리옥시프로필렌의 공중합체의 사용량은 알프로스타딜 1 중량부에 대하여 1∼100 중량부인 것이 바람직하다. 고체분산체내에서 폴리옥시에틸렌과 폴리옥시프로필렌의 공중합체의 사용중량비가 알프로스타딜 1 중량부에 대하여 1 중량부 미만이면 완전한 고체분산체가 형성되지 못하는 문제점이 있게 되며, 또한 100 중량부를 초과하게 되면 필요량 이상의 폴리옥시에틸렌과 폴리옥시프로필렌의 공중합체를 사용하게 되어 바람직하지 않고 나아가 폴리옥시에틸렌과 폴리옥시프로필렌의 공중합체에 의한 알프로스타딜의 피부투과 촉진 효과가 적어지기 때문이다.

제제중에 함유시킬 알프로스타딜의 함량이 사용하는 기제에 대한 이 약물의 용해도보다 높을 경우 이를 완전히 용해시키기 위하여 가용화제를 가할 수 있으며 이에는 에탄올, 이소프로판올, 디메틸이소소르비드(dimethyl isosorbide), 프로필렌카보네이트 (propylene carbonate), 프로필렌글리콜 모노카프리레이트 등이 있다. 이들의 사용량은 제제중 10% 이하가 좋으며 이보다 많으면 알프로스타딜의 피부투과도를 오히려 감소시키기 때문이다.

본 발명의 외용제 조성물은 통상적인 약제학적 외용제 제형을 가질 수 있으며, 이중에서도 액제 또는 반고형제 형태가 더욱 바람직하다. 여기서 보다 휴대가 용이하고 사용이 편리한 겔제를 포함한 반고형제 제형이 더욱 바람직하다.

본 발명의 외용제 조성물을 겔제 형태로 제조하는데 있어서는 상기 콜로이드성 이산화규소와 같은 점증제가 통상 첨가된다. 이때 사용가능한 콜로이드성 이산화규소로는 데구사(Degussa)사에서 판매하는 에어로실(Aerosil), 카보트카본(Carbot carbon)사에서 판매하는 카브오실(Cab-O-Sil) 등을 사용할 수 있으며, 이들의 사용량은 조성물 총 중량에 대하여 1 ∼ 10 중량%가 바람직하다. 이 범위보다 적을 경우 반고형제 상태를 유지시키지 못할 수 있으며 많을 경우 너무 점도가 높아 사용에 불편할 수 있다.

본 발명의 외용제 조성물은 하기 실시예 및 실험예에서 확인할 수 있는 바와 같이 알프로스타딜을 특정의 유성기제에 용해시켜 외용제 조성물을 제조함으로써 피부투과 촉진효과 및 안정성을 효과적으로 증진시킬 수 있을 뿐 아니라, 폴리옥시에틸렌과 폴리옥시프로필렌의 공중합체와 함께 고체분산체로 제조함으로써 알프로스타딜의 피부투과 촉진효과 및 안정성을 더욱 증진시킬 수 있다.

이하 본 발명을 실시예 및 실험예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 본 발명이 이들 실시예 및 실험예에 의해 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

알프로스타딜 0.4

폴록사머 407 4

이소프로필미리스테이트 55.6

N-메틸-2-피롤리돈 30

올레인산 10

폴록사머 407 4g을 약 100℃에서 가열하여 용융시키고 여기에 알프로스타딜 0.4g을 가하여 완전히 용융시킨 후 상온으로 냉각시켰다. 이를 미리 혼합한 이소프로필미리스테이트 55.6g, N-메틸-2-피롤리돈 30g 및 올레인산 10g과의 혼합액에 가하고 완전히 용해될 때까지 교반하여 외용액제를 제조하였다.

실시예 2

알프로스타딜 0.2

에틸올레이트 49.8

N-메틸-2-피롤리돈 50

알프로스타딜 0.2g을 미리 혼합한 에틸올레이트 49.8g 및 N-메틸-2-피롤리돈 50g과의 혼합액에 가하고 완전히 용해될 때까지 교반하여 외용액제를 제조하였다.

실시예 3

알프로스타딜 1

에틸올레이트 82

N-메틸-2-피롤리돈 10

디메틸이소소르비드 5

에어로실 2

알프로스타딜 1g을 미리 혼합한 에틸올레이트 82g, N-메틸-2-피롤리돈 10g, 및 디메틸이소소르비드 5g과의 혼합액에 가하고 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 이 용액을 저어주면서 에어로실 2g을 천천히 가하여 겔제를 제조하였다.

실시예 4

알프로스타딜 0.5

이소프로필팔미테이트 77.5

N-에틸-2-피롤리돈 20

올레인산 2

알프로스타딜 0.5g을 미리 혼합한 이소프로필팔미테이트 77.5g, N-에틸-2-피롤리돈 20g 및 올레인산 2g과의 혼합액에 가하고 완전히 용해될 때까지 교반하여 외용액제를 제조하였다.

실시예 5

알프로스타딜 0.5

폴록사머 407 25

이소프로필미리스테이트 54.5

N-에틸-2-피롤리돈 10

라우릴알코올 10

폴록사머 407 25g을 약 100℃에서 가열하여 용융시키고 여기에 알프로스타딜 0.5g을 가하여 완전히 용융시킨 후 상온으로 냉각시켰다. 이를 미리 혼합한 이소프로필미리스테이트 54.5g, N-에틸-2-피롤리돈 10g 및 라우릴알코올 10g과의 혼합액에 가하고 완전히 용해될 때까지 교반하여 외용액제를 제조하였다.

실시예 6

알프로스타딜 0.1

폴록사머 407 10

에틸올레이트 19.9

N-메틸-2-피롤리돈 70

폴록사머 407 10g을 약 100℃에서 가열하여 용융시키고 여기에 알프로스타딜 0.1g을 가하여 완전히 용융시킨 후 상온으로 냉각시켰다. 이를 미리 혼합한 에틸올레이트 19.9g 및 N-메틸-2-피롤리돈 70g과의 혼합액에 가하고 완전히 용해될 때까지 교반하여 외용액제를 제조하였다.

실시예 7

알프로스타딜 1

이소프로필미리스테이트 57

N-메틸-2-피롤리돈 30

라우릴알코올 5

에어로실 7

알프로스타딜 1g을 미리 혼합한 이소프로필미리스테이트 57g, N-메틸-2-피롤리돈 30g 및 라우릴알코올 5g과의 혼합액에 가하고 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 이 용액을 저어주면서 에어로실 7g을 천천히 가하여 겔제를 제조하였다.

실시예 8

알프로스타딜 1

이소프로필미리스테이트 69

N-에틸-2-피롤리돈 5

올레인산 20

프로필렌카보네이트 5

알프로스타딜 1g을 미리 혼합한 이소프로필미리스테이트 69g, N-에틸-2-피롤리돈 5g, 올레인산 20g 및 프로필렌카보네이트 5g과의 혼합액에 가하고 완전히 용해될 때까지 교반하여 외용액제를 제조하였다.

실시예 9

알프로스타딜 1

폴록사머 407 10

이소프로필미리스테이트 74

N-메틸-2-피롤리돈 10

올레인산 5

폴록사머 407 10g을 약 100℃에서 가열하여 용융시키고 여기에 알프로스타딜 1g을 가하여 완전히 용융시킨 후 상온으로 냉각시켰다. 이를 미리 혼합한 이소프로필미리스테이트 74g, N-메틸-2-피롤리돈 10g 및 올레인산 5g과의 혼합액에 가하고 완전히 용해될 때까지 교반하여 외용액제를 제조하였다.

실시예 10

알프로스타딜 5

폴록사머 407 25

에틸올레이트 40

N-메틸-2-피롤리돈 20

에탄올 10

폴록사머 407 25g을 약 100℃에서 가열하여 용융시키고 여기에 알프로스타딜 5g을 가하여 완전히 용융시킨 후 상온으로 냉각시켰다. 이를 미리 혼합한 에틸올레이트 40g, N-메틸-2-피롤리돈 20g 및 에탄올 10g과의 혼합액에 가하고 완전히 용해될 때까지 교반하여 외용액제를 제조하였다.

실시예 11

알프로스타딜 0.4

이소프로필미리스테이트 55.6

N-메틸-2-피롤리돈 30

올레인산 14

알프로스타딜 0.4g을 미리 혼합한 이소프로필미리스테이트 55.6g, N-메틸-2-피롤리돈 30g, 올레인산 14g과의 혼합액에 가하고 완전히 용해될 때까지 교반하여 외용액제를 제조하였다.

비교예 1

알프로스타딜 0.4

친수연고 100

알프로스타딜 0.4g을 친수연고 100g에 완전히 용해될 때까지 혼합하여 연고제를 제조하였다.

실험예 1 : 피부투과 시험

상기 실시예 1 및 실시예 11에서 제조한 알프로스타딜 외용액제에 대하여 적출 무모마우스 피부를 장착한 프란쯔확산셀을 사용하여 피부투과 시험을 수행하였다. 리셉타 용액으로는 0.01M 인산염완충액(pH 7.4)을 사용하였다. 180분까지 정해진 시간에 리셉타 용액을 취하고 이 용액 중의 알프로스타딜의 함량은 고속액체크로마토그래피법으로 정량하였다. 실험은 3회 반복하였다. 그 결과 얻은 알프로스타딜의 피부투과 양상은 도 1과 같다.

도 1의 결과로부터 산출한 피부투과도(평균±표준편차)는 실시예 1이 11.8±0.5 ㎍/㎠/min, 실시예 11이 9.8±1.7㎍/㎠/min로서 본 발명의 알프로스타딜 외용제는 높은 피부투과도를 나타내는 것을 알 수 있다.

실험예 2 : 안정성 시험

상기 실시예 1 및 실시예 11에서 제조한 외용액제, 비교예 1에서 제조한 연고제에 대하여 제제중 알프로스타딜의 안정성을 측정하였다. 여기서 안정성 측정 방법으로는 상기 시료들을 밀봉하여 40℃에서 보관한 후, 2, 4, 8주째에 채취하여 시료중 알프로스타딜의 함량을 고속액체크로마토 그래피법으로 정량하였다. 그 결과는 다음 표1과 같다.

알프로스타딜 외용제의 장기보관시 함량변화(평균±표준편차, n=3, 단위:%)

경과일수	실시예 1	실시예 11	비교예 1
제조직후	100.0 (±1.0)	100.0 (±1.1)	100.0 (±1.5)
2주	101.9 (±1.5)	98.6 (±2.8)	69.5 (±0.6)
4주	98.8 (±1.6)	92.9 (±0.6)	48.3 (±0.6)
8주	96.3 (±1.3)	89.4 (±1.1)	19.3 (±0.3)

상기 표1에서 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 알프로스타딜 외용제가 비교예 1의 종래의 연고제에 비하여 월등히 좋은 안정성을 나타냄을 알 수 있으며, 알프로스타딜을 폴리옥시에틸렌과 폴리옥시프로필렌의 공중합체에 분산시켜제조한 고체분산체로 제조한 외용제가 더욱 우수한 안정성을 나타냄을 알 수 있다.

본 발명에 따른 제조방법에 따라 제조된 알프로스타딜 함유 외용제는 제제중 약물의 안정성이 매우 양호할 뿐만 아니라 피부투과도도 매우 우수함을 알 수 있다.

Claims (11)

1. 조성물 총 중량에 대하여 0.1~5 중량%의 알프로스타딜; 고급지방산의 이소프로필 에스테르와 지방산과의 혼합기제, 고급지방산의 이소프로필 에스테르와 지방산알코올과의 혼합기제 및 올레인산 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 유성기제; 그리고 피부투과촉진제로서 조성물 총 중량에 대하여 5~70 중량%의 피롤리돈 유도체를 포함하는 액상 또는 반고형상 외용제 조성물.
2. 삭제
3. 제1항에 있어서, 고급지방산의 이소프로필 에스테르와 지방산 또는 고급지방산의 이소프로필 에스테르와 지방산알코올과의 혼합기제중 지방산 또는 지방산알코올의 함량이 조성물 총중량에 대하여 1∼20 중량%임을 특징으로 하는 액상 또는 반고형상 외용제 조성물.
4. 제1항에 있어서, 고급지방산의 이소프로필 에스테르가 이소프로필미리스테이트 또는 이소프로필팔미테이트이고; 지방산이 리놀레닌산, 리놀레인산, 올레인산, 팔미톨레인산, 아라카돈산, 카프린산 또는 라우린산이고; 지방산알코올이 라우릴알코올 또는 올레일알코올인 것을 특징으로 하는 액상 또는 반고형상 외용제 조성물.
5. 제1항에 있어서, 피롤리돈 유도체가 N-메틸-2-피롤리돈, 2-피롤리돈, 카프릴릴피롤리돈, 라우릴피롤리돈, N-에틸-2-피롤리돈, N-시클로헥실-2-피롤리돈, 1-부틸-3-도데실-2-피롤리돈, 1,5-디메틸-2-피롤리돈, 1-헥실-2-피롤리돈, 1-헥실-4-메틸옥시카보닐-2-피롤리돈, 1-(2-히드록시에틸)피롤리돈, 3-히드록시-N-메틸-2-피롤리돈 또는 1-라우릴-4-메틸옥시카보닐-2-피롤리돈인 것을 특징으로 하는 액상 또는 반고형상 외용제 조성물.
6. 삭제
7. 제1항에 있어서, 알프로스타딜을 폴리옥시에틸렌과 폴리옥시프로필렌의 공중합체에 분산시켜 제조한 고체분산체를 상기 유성기제와 피부투과촉진제의 혼합액에 용해시켜 제조되는 액상 또는 반고형상 외용제 조성물.
8. 제7항에 있어서, 폴리옥시에틸렌과 폴리옥시프로필렌의 공중합체가 폴록사머 188, 폴록사머 237, 폴록사머 338 및 폴록사머 407 으로 이루어진 군으로부터 1종이상 선택된 것임을 특징으로 하는 액상 또는 반고형상 외용제 조성물.
9. 제7항에 있어서, 알프로스타딜 1 중량부에 대하여 폴리옥시에틸렌과 폴리옥시프로필렌의 공중합체가 1∼100 중량부임을 특징으로 하는 액상 또는 반고형상 외용제 조성물.
10. 제1항에 있어서, 에탄올, 이소프로판올, 디메틸이소소르비드, 프로필렌카보네이트 및 프로필렌글리콜 모노카프리레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 가용화제 또는 점증제로서 콜로이드성 이산화규소를 포함하는 것을 특징으로 하는 액상 또는 반고형상 외용제 조성물.
11. 삭제