KR20230122024A - 타피나로프의 겔, 연고, 및 폼 제형 및 사용 방법 - Google Patents

타피나로프의 겔, 연고, 및 폼 제형 및 사용 방법 Download PDF

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레이닐다 카투빅
빌자나 루간
리차드 부흐타
플로렌시아 마리아 귀달리 봉쥬르
브렌단 필립 브래디
로라 헬렌 서트클리프
피유쉬 제인
글렌 타볼트
데이비드 스콧 루벤슈타인
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Abstract

본원에 기재된 구현예는 타피나로프를 포함하는 국소 약학적 조성물에 관한 것이고, 여기서 국소 약학적 조성물은 수성 겔, 무수 겔, 연고, 또는 폼으로서 제형화된다. 구현예는 또한 본 발명의 조성물을 환자의 피부에 투여함으로써 환자에서 피부과 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

타피나로프의 겔, 연고, 및 폼 제형 및 사용 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
[0001] 본 출원은 2020년 11월 23일에 출원된 미국 가출원 번호 63/117,235의 우선권 및 이익을 주장하며, 이의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
발명의 개요:
[0002] 활성 성분이 화학적으로 또한 안정한 것으로 밝혀지고 제형이 타피나로프(tapinarof) 및 관심 적응증에 대한 원하는 방출 프로파일을 제공하는 물리적으로 안정한 국소 약학적 조성물을 제조하는 것은 제형 화학자에게 있어 도전 과제이다. 이러한 약학적 조성물은 (i) 피부를 자극하지 않고, (ii) 특정 피부과 질환 또는 장애를 치료하기 위해 피부 상에 또는 피부 내로 활성 성분을 전달하도록 특별히 적합화되고, (iii) 환자가 처방된 치료 요법을 따르도록 미용적으로 세련되고, (iv) 피부의 적절한 층에 활성 성분의 침투를 제공하고 원하는 표적과 결합하며, (v) 국소 진피/표피 전달을 달성하면서 전신 노출을 최소화해야 한다.
[0003] 물리적 및 화학적으로 안정한 국소 조성물로 제형화되는 관심 있는 한 가지 활성 성분은 하기 화학식을 갖는 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤이다:
[0004] 이 화합물은 또한 5-[(E)-2-페닐에테닐]-2-(프로판-2-일)벤젠-1,3-디올 또는 2-(1-메틸에틸)-5-[(1E)-2-페닐에테닐]-1,3-벤젠디올, 또는 타피나로프로 알려져 있다.
[0005] 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤은 산화 및 광 분해에 민감한 것으로 알려져 있다(예를 들어, 문헌[Gao et al., Journal of Polymer Research 2011 18: 1501-1508] 참조). 따라서, 표피 및/또는 진피의 원하는 작용 부위에 활성 성분을 전달하고 사용시 피부를 자극하지 않는 화학적 및 물리적으로 안정한 3,5-디히드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤을 포함하는 국소 조성물에 대한 요구가 당업계에 남아있다. 물리적 안정성은 가시적인 외관, 제형 일관성의 유지, 일관된 점도, 및 일관된 pH를 통해 입증된다. 화학적 안정성은 약물 농도 및 분해 부족의 분석 뿐만 아니라 불순물 분석을 통해 입증된다. 연구는 40℃, 75% RH에서 2주 동안 가속 안정성 연구로서 수행된다.
[0006] 본원에 기재된 구현예는 국소 약학적 수성 겔 조성물, 무수 겔 조성물, 유지성 겔, 타피나로프가 가용화된 연고, 타피나로프가 현탁된 연고, 실리콘-기반 연고, 폼, PEG-기반 폼, 크림-기반 폼, 및 하이브리드 에멀젼에 관한 것이고, 수중유 에멀젼, 마이크로에멀젼, 또는 나노에멀젼으로 제형화된 크림 또는 로션에 관한 것이 아니다.
[0007] 본원에 기재된 구현예는 약 1% 내지 약 4%의 타피나로프 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 약 10% 내지 약 65%의 물, 약 10% 내지 약 50%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(DEGEE), 약 5% 내지 약 65%의 글리콜, 약 2% 내지 약 55%의 용매, 약 0.5% 내지 약 5%의 겔화제, 및 중화제를 포함하는 국소 약학적 수성 겔 조성물에 관한 것이다. 본원에 기재된 구현예에서, 국소 약학적 수성 겔 조성물은 약 6 내지 약 6.5의 pH를 갖는다.
[0008] 본원에 기재된 구현예는 약 1% 내지 약 4%의 타피나로프, 약 10% 내지 약 70%의 용매, 약 10% 내지 약 30%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(DEGEE), 약 15% 내지 약 50%의 글리콜, 및 약 0.5% 내지 약 5%의 겔화제를 포함하는 국소 약학적 무수 겔 조성물에 관한 것이다.
[0009] 본원에 기재된 구현예는 약 1% 내지 약 4%의 타피나로프, 약 15%의 글리콜, 약 35% 내지 약 40%의 오일, 약 35% 내지 약 40%의 연화제, 및 약 10%의 겔화제를 포함하는 국소 약학적 유지성 겔 조성물에 관한 것이다.
[0010] 본원에 기재된 구현예는 약 1% 내지 약 4%의 타피나로프, 약 10% 내지 약 70%의 저분자량 PEG, 약 50% 내지 약 75%의 용매, 및 약 25% 내지 약 35%의 고분자량 PEG를 포함하는 국소 약학적 연고 조성물에 관한 것이다.
[0011] 본원에 기재된 구현예는 약 1% 내지 약 4%의 타피나로프, 약 5% 내지 약 50%의 미네랄 오일, 및 약 49% 내지 약 94%의 백색 바셀린(백색 연질 파라핀)을 포함하는 국소 약학적 연고 조성물에 관한 것이다.
[0012] 본원에 기재된 구현예는 약 1% 내지 약 4%의 타피나로프, 약 50% 내지 약 60%의 페트롤라툼, 및 약 10% 내지 약 40%의 실리콘-기반 용매를 포함하는 국소 약학적 연고 조성물에 관한 것이다. 특정 구현예에서, 국소 약학적 연고 조성물은 약 10%의 이소프로필 미리스테이트(IPM), 이소프로필 팔미테이트(IPP), 또는 이들의 조합을 추가로 포함한다.
[0013] 본원에 기재된 구현예는 약 1% 내지 약 4%의 타피나로프, 약 20% 내지 약 80%의 용매, 약 0.5% 내지 약 10%의 유화제, 약 5% 내지 약 15%의 증점제, 및 약 20% 내지 약 50%의 추진제를 포함하는 국소 약학적 폼 조성물에 관한 것이다.
[0014] 본원에 기재된 구현예는 약 1% 내지 약 4%의 타피나로프, 약 6% 내지 약 15%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(DEGEE), 약 10% 내지 약 40%의 PEG 400, 약 4% 내지 약 10%의 프로필렌 글리콜, 약 0.5% 내지 약 2%의 벤질 알코올, 약 3% 내지 약 15%의 PEG 4000, 약 0.5% 내지 약 2%의 유화제, 및 약 20% 내지 약 50%의 추진제를 포함하는 국소 약학적 폼 조성물에 관한 것이다.
[0015] 본원에 기재된 구현예는 약 1% 내지 약 4%의 타피나로프, 약 30% 내지 약 60%의 물, 약 5% 내지 약 20%의 프로필렌 글리콜, 약 1% 내지 약 15%의 용매, 약 1% 내지 약 10%의 유화제, 및 약 20%의 추진제를 포함하는 국소 약학적 폼 조성물에 관한 것이다.
[0016] 본원에 기재된 구현예는 약 0.5% 내지 약 2%의 타피나로프, 약 85% 내지 약 95%의 용매, 및 약 3% 내지 약 10%의 유화제의 베이스 조성물, 및 상기 베이스 조성물의 총 중량의 약 5% 내지 약 10%의 추진제를 포함하는 국소 약학적 폼 조성물에 관한 것이다.
[0017] 본원에 기재된 구현예는 약 1% 내지 약 2%의 타피나로프, 약 80% 내지 약 90%의 용매, 및 약 8% 내지 약 15%의 유화제의 베이스 조성물, 및 상기 베이스 조성물의 총 중량의 약 5% 내지 약 10%의 추진제를 포함하는 국소 약학적 폼 조성물에 관한 것이다.
[0018] 본원에 기재된 구현예는 약 1% 내지 약 4%의 타피나로프, 약 15%의 글리세롤, 약 55% 내지 약 60%의 물, 약 10%의 이소프로필 미리스테이트, 약 4%의 디메티콘 및 디메티코놀의 혼합물(예를 들어, 디메티코놀 블렌드 20), 약 5%의 폴리디메틸실록산(예를 들어, TI-1050 유체 350Csp), 및 약 1.5% 내지 약 10%의 사이클로펜타실록산 (및) 사이클로헥사실록산 (및) 알루미늄/마그네슘 하이드록사이드 스테아레이트(예를 들어, Gilugel Sil 5), 소르비탄 세스퀴올레에이트(예를 들어, Span83), 하이드록시에틸 아크릴레이트/소듐 아크릴로일디메틸 타우레이트 공중합체(예를 들어, Sepineo D.E.R.M.), 또는 이들의 조합으로부터 선택된 겔화제를 포함하는 국소 약학적 에멀젼 조성물에 관한 것이다.
[0019] 본원에 기재된 구현예는 약 1% 내지 약 4%의 타피나로프, 약 5%의 글리세롤, 약 20%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(DEGEE) 또는 프로필렌 글리콜, 약 20%의 트리세테아레스-4 포스페이트 및 에틸렌 글리콜 팔미토스테아레이트 및 디에틸렌 글리콜 팔미토스테아레이트의 혼합물(예를 들어, Sedefos 75), 약 5%의 Labrafil M 2125 CS(리놀레오일 폴리옥실-6 글리세리드 NF/리놀레오일 마크로골-6 글리세리드 EP), 약 10%의 미네랄 오일, 약 5%의 Compritol 888(글리세릴 베헤네이트), 및 약 35%의 라우로글리콜 90(프로필렌 글리콜 모노라우레이트(타입 II) EP/NF)를 포함하는 국소 약학적 에멀젼 조성물에 관한 것이다.
[0020] 본원에 기재된 구현예는 이를 필요로 하는 환자에서 피부과 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 본원에 기재된 바와 같은 국소 약학적 조성물을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
[0021] 본원에 기재된 구현예는 또한 환자에서 피부과 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 국소 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
도면의 설명:
[0022] 도 1은 제형 F1, F2, 및 F3의 포말성 및 폼 구조를 나타내는 이미지를 제공한다.
[0023] 도 2는 제형 F5의 포말성 및 폼 구조를 나타내는 이미지를 제공한다.
상세한 설명
[0024] 물리적으로 및 화학적으로 안정한 약학적 제형을 생성하는 것 외에도, 본 발명은 또한 적용 및 사용시 피부에 자극적이지 않거나 현재까지 활성 성분의 개발에 사용된 임의의 이전 제형보다 덜 자극적인 약학적 제형을 제공한다. 본 발명의 또 다른 양태는 우수한 피부 침투 및 적절한 수용체의 표적 결합을 가질 뿐만 아니라 적용 및 사용시 환자에 대한 활성 성분의 상당한 전신 노출을 갖지 않는 제형이다.
[0025] 단수 형태는 문맥상 달리 명백하게 지시되지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "부형제"에 대한 언급은 단일 부형제뿐만 아니라 2개 이상의 동일하거나 상이한 부형제 등을 포함한다.
[0026] 수치 값 바로 앞에 올 때 단어 "약"은 본 개시의 문맥이 달리 지시하거나, 이러한 해석과 모순되지 않는 한, 그 값의 플러스 또는 마이너스 10%의 범위를 의미하고, 예를 들어, "약 50"은 45 내지 55를 의미하고, "약 25,000"은 22,500 내지 27,500 등을 의미한다. 또한, 대략 값 "미만" 또는 대략 값 "초과"라는 어구는 본원에 제공된 용어 "약"의 정의를 고려하여 이해되어야 한다.
[0027] 본원에서 사용되는 용어 "투여하다", "투여하는" 및 "투여"는 타당한 의학적 관행에서 원하는 치료 효과를 제공하는 방식으로 약학적 조성물을 환자에게 전달하는 임의의 방법을 지칭한다.
[0028] "포함하는", "함유하는" 또는 "특징으로 하는"과 동의어인 관형어 "포함하는"은 포괄적이거나 개방적이며 추가의 인용되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않는다. 대조적으로, 관형어 "구성되는"은 청구 범위에 명시되지 않은 임의의 요소, 단계 또는 성분을 배제한다. 관형어 "필수적 요소로 하여 구성되는(consisting essentially of)"은 청구 범위를 특정 물질 또는 단계 및 청구된 주제의 "기본적이고 신규한 특성(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는 것들"로 제한한다. 용어 포함하는이 관형어로서 사용되는 일부 구현예 또는 청구 범위에서, 이러한 구현예는 또한 용어 "포함하는"을 용어 "구성되는" 또는 "필수적 요소로 하여 구성되는"으로 대체하는 것으로 구상될 수 있다.
[0029] 어구 "약학적으로 허용되는" 및 "피부학적으로 허용되는"은 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및/또는 다른 포유동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 타당한 의학적 판단의 범위 내에 있는 관심 제제/화합물, 염, 조성물, 투여 형태 등을 지칭하기 위해 사용된다. 일부 양태에서, 약학적으로 허용되는 또는 피부학적으로 허용되는 것은 연방 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인되거나, 포유동물(예를 들어, 동물), 및 보다 특히 인간에서 사용하기 위해 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인정되는 약전에 열거된 것을 의미한다.
[0030] 용어 "이의 약학적으로 허용되는 염"은 환자에서의 국소 사용에 안전하고 효과적이며 원하는 약학적 활성을 갖는 염을 지칭한다. 이러한 염은 산성 양성자가 금속 이온(예를 들어, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온, 또는 알루미늄 이온)으로 대체될 때 형성된 염을 포함한다.
[0031] 용어 "환자" 및 "대상체"는 상호 교환적이고 본원에 제공된 화합물 또는 조성물로 치료될 수 있는 임의의 살아있는 유기체를 의미하는 것으로 간주될 수 있다. 이와 같이, 용어 "환자" 및 "대상체"는 임의의 비인간 포유동물, 영장류 또는 인간을 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 환자 또는 대상체는 성인, 10대, 어린이, 또는 유아이다. 일부 구현예에서, 환자 또는 대상체는 인간이다.
[0032] 본원에서 사용되는 용어 "조성물"은 2개 이상의 상이한 성분, 구성요소, 또는 물질의 조합 또는 혼합물; 예를 들어, 항산화제의 조합을 지칭한다.
[0033] 피부과 질환 또는 장애의 "치료" 또는 "치료하는"이라는 용어는 이의 적어도 하나의 증상의 완화, 이의 중증도의 감소, 또는 이의 진행의 지연, 예방 또는 억제를 포함한다. 치료는 질환 또는 장애가 완전히 치유되는 것을 의미할 필요는 없다. 본원에서 유용한 약학적 조성물은 질환 또는 장애의 중증도를 감소시키거나, 이와 관련된 증상의 중증도를 감소시키거나, 환자의 삶의 질을 개선시키거나, 질환 또는 장애의 개시를 지연, 예방 또는 억제하는 것을 필요로 할 뿐이다. 치료는 의료 및 약학 분야에서 인식되는 바와 같이 임상적 유용성을 갖기 위해 집단, 예를 들어, 아토피 피부염 환자의 집단의 모든 구성원에서 효과적일 필요는 없다.
[0034] 어구 "치료적 유효량" 또는 "유효량"은 투여시 치료 효과를 갖기에 충분한 활성 성분의 양, 예를 들어, 환부에 일정 기간 동안 반복적으로 적용할 때 이것이 적용된 질환의 개선 또는 변화를 유발할 양을 지칭하기 위해 본원에서 사용된다. 유효량은 치료되는 특정 질환, 질환의 중증도, 치료 기간, 질환의 진행 단계, 임상 상태에 영향을 받는 체표면적, 및 조성물의 특정 성분에 따라 달라질 것이다. 질환 또는 장애의 치료를 위한 활성 성분의 유효량은 표준 임상 기술에 의해 결정될 수 있다. 임의의 주어진 경우에 적절한 양은 당업자에게 용이하게 명백하거나 일상적인 실험에 의해 결정될 수 있을 것이다. 조성물은 일반적으로 환부에 국소 방식으로 적용되고, 즉, 임상적 이상이 나타나는 피부 영역에 국소 적용된다.
[0035] 농도, 양, 용해도, 및 다른 수치 데이터는 본원에서 범위 형식으로 제공될 수 있다. 이러한 범위 형식은 단지 편의와 간결함을 위해 사용되며, 범위의 한계로서 명시적으로 언급된 수치 값을 포함할 뿐만 아니라, 그 범위 내에 포함된 모든 개별적인 수치 값 또는 하위 범위를 각 수치 값 및 하위 범위가 명시적으로 언급된 것처럼 포함하도록 유연한 방식으로 해석되어야 함을 이해해야 한다. 명세서에서 사용되는 양, 백분율 또는 비율, 및 다른 수치 값을 나타내는 모든 숫자는 모든 경우에 용어 "약"에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 0.1 내지 5 ng/ml의 농도 범위는 0.1 ng/ml 및 5 ng/ml의 명시적으로 언급된 농도 한계를 포함할 뿐만 아니라 0.2 ng/ml, 0.8 ng/ml, 1.0 ng/ml 2.2 ng/ml, 3.6 ng/ml와 같은 개별 농도, 및 0.3-2.5 ng/ml, 1.8-3.2 ng/ml 등과 같은 하위 범위도 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 이러한 해석은 기술되는 범위의 폭 또는 특성에 관계없이 적용되어야 한다. 본원에 언급된 임의의 농도 범위, 백분율 범위 또는 비율 범위는 달리 지시되지 않는 한, 해당 범위 내의 임의의 정수 및 이의 분수, 예를 들어, 정수의 10분의 1 및 100분의 1의 농도, 백분율 또는 비율을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
[0036] 본원에서 사용되는 약학적 에멀젼 조성물의 "국소" 투여는 환부, 병변, 및 손상된 피부에 대한 적용을 포함하는 각질층에 대한 적용 및 이를 통한 확산을 지칭한다.
[0037] 본원에서 사용된 바와 같이, 생체 외 인간 복부 피부를 500 미크론(+/- 100 미크론)의 두께로 피부절제한 시험관 내 피부 침투 연구에서; 용어 "표피"는 상부/표면 층이고 열 분리 절차에 의해 수득된 각질층 및 조직 또는 기저막까지의 층을 포함하며, 용어 "진피"는 하부 층(세척/테이프 스트리핑 절차 후)이다.
[0038] 본원에서 사용되는 용어 "피부 침투"는 각질층을 통해 피부의 표피 및/또는 진피로의 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 확산을 지칭한다.
[0039] 본원에서 사용되는 "가용화하다"는 제조된 최종 조성물의 중량%를 기준으로 ≥ 50% w/w, 또는 ≥ 60% w/w, 또는 ≥ 70% w/w, 또는 ≥ 80% w/w, 또는 ≥ 90% w/w 또는 ≥ 95% w/w의 양으로 특정 상에 용해됨을 의미한다.
[0040] 저분자량 PEG에 대한 언급은 분자량이 최대 600인 폴리에틸렌 글리콜을 지칭한다.
[0041] 고분자량 PEG에 대한 언급은 분자량이 600 초과 내지 8000 이하인 폴리에틸렌 글리콜을 지칭한다.
[0042] 달리 지시되지 않는 한, 모든 백분율은 제조된 최종 조성물의 중량%를 기준으로 하며, 모든 합계는 100 중량%이다.
[0043] 본원에서 사용되는 다른 용어는 당업계에 잘 알려진 의미로 정의되는 것으로 의도된다.
[0044] 본 발명의 특정 구현예가 설명되었지만, 당업자는 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 다양한 변경 및 수정이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.
[0045] 이로써 범위에 따라 또는 임의의 유사한 방식으로 청구될 수 있는 그룹 내의 임의의 하위 범위 또는 하위 범위의 조합을 포함하는 임의의 이러한 그룹의 임의의 개별 구성원을 제외하거나 배제할 수 있는 권리를 보유함으로써, 본 개시의 전체보다 적은 범위가 임의의 이유로 청구될 수 있다. 본 개시를 통틀어, 다양한 특허, 특허 출원 및 간행물이 참조된다. 이러한 특허, 특허 출원 및 간행물의 개시는 본 개시일 현재 당업자에게 공지된 최신 기술을 보다 충분히 설명하기 위해 본 개시에 참조로서 포함된다. 본 개시는 인용된 특허, 특허 출원 및 간행물과 본 개시 사이에 임의의 불일치가 있는 경우에 우선할 것이다.
[0046] 타피나로프 (3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤)
[0047] 본 개시를 통틀어, 타피나로프 또는 DMVT-505의 사용은 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 지칭하는 것으로 의도된다. 일 구현예에서, 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1 중량% 내지 약 4 중량%, 예를 들어, 약 1.5 중량% 내지 약 3.5 중량%, 또는 약 2 중량% 내지 약 3 중량%의 양으로 국소 약학적 조성물에 존재한다. 또 다른 구현예에서, 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1 중량% 내지 약 2 중량%의 양으로 존재한다. 일 구현예에서, 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 약 2 중량% 내지 약 3 중량%의 양으로 존재한다. 일 구현예에서, 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 약 3 중량% 내지 약 4 중량%의 양으로 존재한다. 일 구현예에서, 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1 중량%, 1.25 중량%, 1.5 중량%, 1.75 중량%, 2 중량%, 2.25 중량%, 2.5 중량%, 2.75 중량%, 3 중량%, 3.25 중량%, 3.5 중량%, 3.75 중량%, 또는 4 중량%의 양으로 존재한다.
[0048] 하이브리드 에멀젼
[0049] 특정 구현예에서, 국소 약학적 에멀젼 조성물은 약 1%의 타피나로프, 약 5%의 글리세롤, 약 20%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(DEGEE), 약 20%의 트리세테아레스-4 포스페이트와 에틸렌 글리콜 팔미토스테아레이트 및 디에틸렌 글리콜 팔미토스테아레이트의 혼합물(예를 들어, Sedefos 75), 약 5%의 리놀레오일 폴리옥실-6 글리세리드 NF/리놀레오일 마크로골-6 글리세리드 EP(예를 들어, Labrafil M 2125 CS), 약 10%의 미네랄 오일, 5%의 글리세릴 베헤네이트(예를 들어, Compritol 888), 및 약 35%의 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 타입 II EP/NF(예를 들어, 라우로글리콜 90)를 포함한다.
[0050] 특정 구현예에서, 국소 약학적 에멀젼 조성물은 약 1%의 타피나로프, 약 5%의 글리세롤, 약 20%의 프로필렌 글리콜, 약 20%의 트리세테아레스-4 포스페이트와 에틸렌 글리콜 팔미토스테아레이트 및 디에틸렌 글리콜 팔미토스테아레이트의 혼합물(예를 들어, Sedefos 75), 약 5%의 리놀레오일 폴리옥실-6 글리세리드 NF/리놀레오일 마크로골-6 글리세리드 EP(예를 들어, Labrafil M 2125 CS), 약 10%의 미네랄 오일, 5%의 글리세릴 베헤네이트(예를 들어, Compritol 888), 및 약 35%의 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 타입 II EP/NF(예를 들어, 라우로글리콜 90)를 포함한다.
[0051] 특정 구현예에서, 국소 약학적 에멀젼 조성물은 약 1%의 타피나로프, 약 10%의 이소프로필 미리스테이트, 약 4%의 디메티콘과 디메티코놀의 혼합물(예를 들어, 디메티코놀 블렌드 20), 약 5%의 폴리디메틸실록산(예를 들어, TI-1050 유체 350cps), 약 5%의 사이클로펜타실록산/사이클로헥사실록산/알루미늄/마그네슘 하이드록사이드 스테아레이트(예를 들어, Gilugel SIL 5), 약 2.5%의 소르비탄 세스퀴올레에이트(예를 들어, Span 83), 약 55%의 물, 약 15%의 글리세롤, 약 1%의 페녹시에탄올, 및 약 1%의 소듐 클로라이드를 포함한다.
[0052] 특정 구현예에서, 국소 약학적 에멀젼 조성물은 약 1%의 타피나로프, 약 10%의 이소프로필 미리스테이트, 약 4%의 디메티콘과 디메티코놀의 혼합물(예를 들어, 디메티코놀 블렌드 20), 약 5%의 폴리디메틸실록산(예를 들어, TI-1050 유체 350cps), 약 2.5%의 소르비탄 세스퀴올레에이트(예를 들어, Span 83), 약 1.5%의 하이드록시에틸 아크릴레이트/소듐 아크릴로일디메틸 타우레이트 공중합체(예를 들어, Sepineo D.E.R.M.), 약 60%의 물, 약 15%의 글리세롤, 및 약 1%의 페녹시에탄올을 포함한다.
[0053] 겔
[0054] 수성 겔/하이드로겔
[0055] 본원에 기재된 구현예는 약 1% 내지 약 4%의 타피나로프, 약 10% 내지 약 65%의 물, 약 10% 내지 약 50%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(DEGEE), 약 5% 내지 약 65%의 글리콜, 약 2% 내지 약 55%의 용매, 약 0.5% 내지 약 5%의 겔화제, 및 중화제를 포함하는 국소 약학적 수성 겔 조성물에 관한 것이다. 본원에 기재된 구현예에서, 국소 약학적 수성 겔 조성물은 약 6 내지 약 6.5의 pH를 갖는다.
[0056] 본원에 기재된 구현예에서, 국소 약학적 수성 겔 조성물은 타피나로프를 가용화시키는 용매(들)를 함유한다. 특정 구현예에서, 용매는 N-메틸-2-피롤리돈(NMP), 디메틸 설폭사이드(DMSO), 디메틸 이소소르비드(DMI), 벤질 알코올, 페녹시에탄올, 에탄올, 세토스테아릴 알코올, 이소프로판올, 글리세롤, 중쇄 트리글리세리드, D-판테놀, 이소스테아르산(예를 들어, Prisorine 3505), 액체 라놀린(예를 들어, 액체 메딜란 울트라), 올레산, PEG 10 디메티콘, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.
[0057] 특정 구현예에서, 글리콜은 저분자량 PEG, PEG 200, PEG 300, PEG 400, 프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 헥실렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.
[0058] 특정 구현예에서, 겔화제는 카보머, 아크릴레이트-기반 중합체, 셀룰로스-기반 중합체, 폴록사머, 고분자량 PEG, 폴리아미드, 실리겔, 알루미늄 전분 옥테닐숙시네이트, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다. 카보머는 가교된 폴리아크릴산(예를 들어, Carbopol® 980), 카르복시폴리메틸렌 및 카보머(예를 들어, Carbopol® 974), 가교된 폴리아크릴산(예를 들어, Carbomer Ultrez 10), 화학적 백본에 친유성 변형이 있는 장쇄 알킬 아크릴레이트(예를 들어, Carbomer Ultrez 1342), 또는 이들의 조합으로부터 선택된다. 아크릴레이트-기반 중합체는 아크릴산과 소수성 C10-30 알킬 아크릴레이트 공단량체의 가교된 공중합체(예를 들어, Pemulen TR-1 또는 Pemulen TR-2), 하이드록시에틸 아크릴레이트/소듐 아크릴로일디메틸 타우레이트 공중합체(예를 들어, Sepineo D.E.R.M.), 아크릴아미드/소듐 아크릴로일디메틸 타우레이트 공중합체/이소헥사데칸 & 폴리소르베이트 80(예를 들어, Sepineo P 600), 폴리아크릴레이트 크로스폴리머-6(예를 들어, Sepineo PHD 100), 또는 이들의 조합으로부터 선택된다. 셀룰로스-기반 중합체는 하이드록시프로필셀룰로스(HPC, 예를 들어, HPC-HF, HPC-JF, HPC-MF), 하이드록시에틸셀룰로스(HEC, 예를 들어, Natrosol 250 HHX), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC, 예를 들어, Benecel E4M pharm), 또는 이들의 조합으로부터 선택된다. 폴록사머는 에틸렌 옥사이드/프로필렌 옥사이드 공중합체(예를 들어, 폴록사머 188), 폴리에틸렌 글리콜(PEG)의 2개의 친수성 블록 옆에 폴리프로필렌 글리콜의 중심 소수성 블록으로 구성된 트리블록 공중합체(예를 들어, 폴록사머 407), 또는 이들의 조합으로부터 선택된다. 고분자량 PEG는 PEG 1500, PEG 3350, PEG 4000, 또는 이들의 조합으로부터 선택된다. 폴리아미드는 폴리아미드-3(예를 들어, OleoCraft 폴리아미드 HP-31 또는 OleoCraft 폴리아미드 MP-30), 폴리아미드-8(예를 들어, OleoCraft 폴리아미드 LP-20), 또는 이들의 조합으로부터 선택된다. 실리겔은 크산탄 검, 레시티힌, 스클레로티움 검, 풀루란, 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
[0059] 특정 구현예에서, 중화제는 조성물의 pH를 약 6 내지 약 6.5로 조정하는 양으로 사용된다. 특정 구현예에서, 중화제는 소듐 하이드록사이드, 암모늄 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 아르기닌, 아미노메틸 프로판올, 테트라하이드록시프로필 에틸렌디아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, PEG-15 코카민, 디이소프로판올아민, 트리이소프로판올아민, 트롤아민, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.
[0060] 특정 구현예에서, 국소 약학적 수성 겔 조성물은 폴리소르베이트 80, 폴리옥시에틸렌(2) 스테아릴 에테르(예를 들어, Brij S2), 폴리옥시에틸렌(20) 스테아릴 에테르(예를 들어, Brij S20), Polawax NF, 글리세릴 모노스테아레이트, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 유화제를 추가로 포함한다.
[0061] 특정 구현예에서, 국소 약학적 수성 겔 조성물은 약 2.4%의 타피나로프, 약 27.6%의 물, 약 21%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(DEGEE), 약 10%의 PEG400, 약 23%의 프로필렌 글리콜, 약 1%의 페녹시에탄올, 및 약 1%의 가교된 폴리아크릴산(예를 들어, Carboppol 980)을 포함한다. 특정 구현예에서, 국소 약학적 수성 겔 조성물은 약 6 내지 약 6.5의 pH를 갖는다.
[0062] 특정 구현예에서, 국소 약학적 수성 겔 조성물은 약 2.4%의 타피나로프, 약 27.6%의 물, 약 21%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(DEGEE), 약 10%의 PEG400, 약 23%의 프로필렌 글리콜, 약 1%의 페녹시에탄올, 및 약 1%의 가교된 공중합체 아크릴산 및 소수성 C10-30 알킬 아크릴레이트 공단량체(예를 들어, Pemulen TR-1 또는 Pemulen TR-2)를 포함한다. 특정 구현예에서, 국소 약학적 수성 겔 조성물은 약 6 내지 약 6.5의 pH를 갖는다.
[0063] 특정 구현예에서, 국소 약학적 수성 겔 조성물은 약 2.4%의 타피나로프, 약 41.1%의 물, 약 20%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(DEGEE), 약 10%의 PEG400, 약 23%의 프로필렌 글리콜, 약 2%의 벤질 알코올, 및 약 1.5%의 하이드록시에틸 아크릴레이트/소듐 아크릴로일디메틸 타우레이트 공중합체(예를 들어, Sepineo D.E.R.M.)를 포함한다.
[0064] 특정 구현예에서, 국소 약학적 수성 겔 조성물은 약 1%의 타피나로프, 약 25%의 물, 약 20%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(DEGEE), 약 10%의 PEG400, 약 23%의 N-메틸-2-피롤리돈(NMP), 약 1%의 페녹시에탄올, 및 약 1%의 가교된 폴리아크릴산(예를 들어, Carboppol 980)을 포함한다. 특정 구현예에서, 국소 약학적 수성 겔 조성물은 약 6 내지 약 6.5의 pH를 갖는다.
[0065] 특정 구현예에서, 국소 약학적 수성 겔 조성물은 약 1.8%의 타피나로프, 약 25%의 물, 약 20%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(DEGEE), 약 10%의 PEG400, 약 23%의 디메틸 설폭사이드(DMSO), 약 1%의 페녹시에탄올, 및 약 1%의 가교된 폴리아크릴산(예를 들어, Carboppol 980)을 포함한다. 특정 구현예에서, 국소 약학적 수성 겔 조성물은 약 6 내지 약 6.5의 pH를 갖는다.
[0066] 특정 구현예에서, 국소 약학적 수성 겔 조성물은 약 4%의 타피나로프, 약 5%의 물, 약 20%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(DEGEE), 약 40%의 PEG400, 약 23%의 프로필렌 글리콜, 약 2%의 벤질 알코올, 및 약 1%의 가교된 폴리아크릴산(예를 들어, Carboppol 980)을 포함한다. 특정 구현예에서, 국소 약학적 수성 겔 조성물은 약 6 내지 약 6.5의 pH를 갖는다.
[0067] 특정 구현예에서, 국소 약학적 수성 겔 조성물은 약 1%의 타피나로프, 약 30%의 물, 약 20%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(DEGEE), 약 10%의 PEG400, 약 23%의 디메틸 이소소르비드(DMI), 약 1%의 페녹시에탄올, 및 약 1%의 가교된 폴리아크릴산(예를 들어, Carboppol 980)을 포함한다. 특정 구현예에서, 국소 약학적 수성 겔 조성물은 약 6 내지 약 6.5의 pH를 갖는다.
[0068] 특정 구현예에서, 국소 약학적 수성 겔 조성물은 약 1%의 타피나로프, 약 30%의 물, 약 20%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(DEGEE), 약 23%의 PEG400, 약 10%의 디메틸 설폭사이드(DMSO), 약 1%의 페녹시에탄올, 및 약 1%의 가교된 폴리아크릴산(예를 들어, Carboppol 980)을 포함한다. 특정 구현예에서, 국소 약학적 수성 겔 조성물은 약 6 내지 약 6.5의 pH를 갖는다.
[0069] 특정 구현예에서, 국소 약학적 수성 겔 조성물은 약 1%의 타피나로프, 약 20%의 물, 약 12.8%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(DEGEE), 약 6.4%의 PEG400, 약 50%의 디메틸 설폭사이드(DMSO), 약 1%의 페녹시에탄올, 및 약 1%의 가교된 폴리아크릴산(예를 들어, Carboppol 980)을 포함한다. 특정 구현예에서, 국소 약학적 수성 겔 조성물은 약 6 내지 약 6.5의 pH를 갖는다.
[0070] 특정 구현예에서, 국소 약학적 수성 겔 조성물은 약 2%의 타피나로프, 약 40%의 물, 약 49.1%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(DEGEE), 약 1%의 페녹시에탄올, 및 약 1%의 가교된 폴리아크릴산(예를 들어, Carboppol 980)을 포함한다. 특정 구현예에서, 국소 약학적 수성 겔 조성물은 약 6 내지 약 6.5의 pH를 갖는다.
[0071] 특정 구현예에서, 국소 약학적 수성 겔 조성물은 약 4%의 타피나로프, 약 30%의 물, 약 20%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(DEGEE), 약 10%의 PEG400, 약 23%의 디프로필렌 글리콜, 약 2%의 벤질 알코올, 및 약 1%의 가교된 폴리아크릴산(예를 들어, Carboppol 980)을 포함한다. 특정 구현예에서, 국소 약학적 수성 겔 조성물은 약 6 내지 약 6.5의 pH를 갖는다.
[0072] 특정 구현예에서, 국소 약학적 수성 겔 조성물은 약 0.1%의 타피나로프, 약 58.9%의 물, 약 15%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(DEGEE), 약 10%의 PEG400, 약 13%의 프로필렌 글리콜, 약 2%의 벤질 알코올, 및 약 1%의 Natrosol 250 HHX(HEC)를 포함한다. 특정 구현예에서, 국소 약학적 수성 겔 조성물은 약 6 내지 약 6.5의 pH를 갖는다.
[0073] 특정 구현예에서, 국소 약학적 수성 겔 조성물은 약 2.4%의 타피나로프, 약 41.6%의 물, 약 20%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(DEGEE), 약 10%의 PEG400, 약 23%의 프로필렌 글리콜, 약 2%의 벤질 알코올, 및 약 1%의 Natrosol 250 HHX(HEC)를 포함한다. 특정 구현예에서, 국소 약학적 수성 겔 조성물은 약 6 내지 약 6.5의 pH를 갖는다.
[0074] 특정 구현예에서, 국소 약학적 수성 겔 조성물은 약 2.4%의 타피나로프, 약 10%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(DEGEE), 약 62.9%의 물, 약 1%의 페녹시에탄올, 약 5%의 글리세롤, 약 4%의 아크릴아미드/소듐 아크릴로일디메틸 타우레이트 공중합체/이소헥사데칸/폴리소르베이트 80(예를 들어, Sepineo P600), 약 0.1%의 BHT, 약 10%의 중쇄 트리글리세리드, 약 1%의 디메티콘, 및 약 5%의 이소프로필 미리스테이트를 포함한다.
[0075] 특정 구현예에서, 국소 약학적 수성 겔 조성물은 약 4%의 타피나로프, 약 45.45%의 PEG400, 약 5%의 프로필렌 글리콜, 약 10%의 에탄올, 약 15%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(DEGEE), 약 10%의 물, 약 1%의 페녹시에탄올, 약 1%의 폴리에틸렌 글리콜의 2개의 친수성 블록 옆에 폴리프로필렌 글리콜의 중심 소수성 블록으로 구성된 트리블록 공중합체(예를 들어, Poloxamer 407), 약 1%의 가교된 폴리아크릴산(예를 들어, Carbomer Ultrez 10), 약 0.05%의 프로필 갈레이트, 및 약 7.5%의 사이클로메티콘을 포함한다. 특정 구현예에서, 국소 약학적 수성 겔 조성물은 약 6 내지 약 6.5의 pH를 갖는다.
[0076] 특정 구현예에서, 국소 약학적 수성 겔 조성물은 약 1%의 타피나로프, 약 28.45%의 PEG400, 약 5%의 프로필렌 글리콜, 약 10%의 에탄올, 약 15%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(DEGEE), 약 30%의 물, 약 1%의 페녹시에탄올, 약 1%의 폴리에틸렌 글리콜의 2개의 친수성 블록 옆에 폴리프로필렌 글리콜의 중심 소수성 블록으로 구성된 트리블록 공중합체(예를 들어, Poloxamer 407), 약 1%의 가교된 폴리아크릴산(예를 들어, Carbomer Ultrez 10), 약 0.05%의 프로필 갈레이트, 및 약 7.5%의 사이클로메티콘을 포함한다. 특정 구현예에서, 국소 약학적 수성 겔 조성물은 약 6 내지 약 6.5의 pH를 갖는다.
[0077] 무수 겔
[0078] 본원에 기재된 구현예는 약 1% 내지 약 4%의 타피나로프, 약 10% 내지 약 70%의 용매, 약 10% 내지 약 30%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(DEGEE), 약 15% 내지 약 50%의 글리콜, 및 약 0.5% 내지 약 5%의 겔화제를 포함하는 국소 약학적 무수 겔 조성물에 관한 것이다.
[0079] 본원에 기재된 구현예에서, 국소 약학적 무수 겔 조성물은 타피나로프를 가용화시키는 용매(들)를 함유한다. 특정 구현예에서, 용매는 N-메틸-2-피롤리돈(NMP), 디메틸 설폭사이드(DMSO), 디메틸 이소소르비드(DMI), 벤질 알코올, 페녹시에탄올, 에탄올, 세토스테아릴 알코올, 이소프로판올, 글리세롤, 중쇄 트리글리세리드, D-판테놀, 이소스테아르산(예를 들어, Prisorine 3505), 액체 라놀린(예를 들어, 액체 메딜란 울트라), 올레산, PEG 10 디메티콘, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.
[0080] 특정 구현예에서, 글리콜은 저분자량 PEG, PEG 200, PEG 300, PEG 400, 프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 헥실렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.
[0081] 특정 구현예에서, 겔화제는 카보머, 아크릴레이트-기반 중합체, 셀룰로스-기반 중합체, 폴록사머, 고분자량 PEG, 폴리아미드, 실리겔, 알루미늄 전분 옥테닐숙시네이트, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다. 카보머는 가교된 폴리아크릴산(예를 들어, Carbopol® 980), 카르복시폴리메틸렌 및 카보머(예를 들어, Carbopol® 974), 가교된 폴리아크릴산(예를 들어, Carbomer Ultrez 10), 화학적 백본에 친유성 변형이 있는 장쇄 알킬 아크릴레이트(예를 들어, Carbomer Ultrez 1342), 또는 이들의 조합으로부터 선택된다. 아크릴레이트-기반 중합체는 아크릴산과 소수성 C10-30 알킬 아크릴레이트 공단량체의 가교된 공중합체(예를 들어, Pemulen TR-1 또는 Pemulen TR-2), 하이드록시에틸 아크릴레이트/소듐 아크릴로일디메틸 타우레이트 공중합체(예를 들어, Sepineo D.E.R.M.), 아크릴아미드/소듐 아크릴로일디메틸 타우레이트 공중합체/이소헥사데칸 & 폴리소르베이트 80(예를 들어, Sepineo P 600), 폴리아크릴레이트 크로스폴리머-6(예를 들어, Sepineo PHD 100), 또는 이들의 조합으로부터 선택된다. 셀룰로스-기반 중합체는 하이드록시프로필셀룰로스(HPC, 예를 들어, HPC-HF, HPC-JF, HPC-MF), 하이드록시에틸셀룰로스(HEC, 예를 들어, Natrosol 250 HHX), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC, 예를 들어, Benecel E4M pharm), 또는 이들의 조합으로부터 선택된다. 폴록사머는 에틸렌 옥사이드/프로필렌 옥사이드 공중합체(예를 들어, 폴록사머 188), 폴리에틸렌 글리콜(PEG)의 2개의 친수성 블록 옆에 폴리프로필렌 글리콜의 중심 소수성 블록으로 구성된 트리블록 공중합체(예를 들어, 폴록사머 407), 또는 이들의 조합으로부터 선택된다. 고분자량 PEG는 PEG 1500, PEG 3350, PEG 4000, 또는 이들의 조합으로부터 선택된다. 폴리아미드는 폴리아미드-3(예를 들어, OleoCraft 폴리아미드 HP-31 또는 OleoCraft 폴리아미드 MP-30), 폴리아미드-8(예를 들어, OleoCraft 폴리아미드 LP-20), 또는 이들의 조합으로부터 선택된다. 실리겔은 크산탄 검, 레시티힌, 스클레로티움 검, 풀루란, 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
[0082] 특정 구현예에서, 국소 약학적 무수 겔 조성물은 폴리소르베이트 80, 폴리옥시에틸렌(2) 스테아릴 에테르(예를 들어, Brij S2), 폴리옥시에틸렌(20) 스테아릴 에테르(예를 들어, Brij S20), Polawax NF, 글리세릴 모노스테아레이트, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 유화제를 추가로 포함한다.
[0083] 특정 구현예에서, 국소 약학적 무수 겔 조성물은 약 1%의 타피나로프, 약 20%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(DEGEE), 약 20%의 글리세롤, 약 33%의 PEG200, 약 15%의 프로필렌 글리콜, 약 10%의 에탄올, 및 약 1%의 HPC-HF를 포함한다.
[0084] 특정 구현예에서, 국소 약학적 무수 겔 조성물은 약 4%의 타피나로프, 약 20%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(DEGEE), 약 20%의 글리세롤, 약 28%의 PEG200, 약 15%의 프로필렌 글리콜, 약 10%의 에탄올, 및 약 1%의 HPC-HF를 포함한다.
[0085] 특정 구현예에서, 국소 약학적 무수 겔 조성물은 약 1%의 타피나로프, 약 20%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(DEGEE), 약 20%의 글리세롤, 약 32%의 PEG200, 약 15%의 프로필렌 글리콜, 약 10%의 에탄올, 및 약 2%의 HPC-MF를 포함한다.
[0086] 특정 구현예에서, 국소 약학적 무수 겔 조성물은 약 1%의 타피나로프, 약 25%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(DEGEE), 약 20%의 글리세롤, 약 42%의 PEG400, 약 10%의 N-메틸-2-피롤리딘(NMP), 및 약 2%의 HPC-MF를 포함한다.
[0087] 특정 구현예에서, 국소 약학적 무수 겔 조성물은 약 1%의 타피나로프, 약 25%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(DEGEE), 약 20%의 글리세롤, 약 42%의 PEG400, 약 10%의 디메틸 설폭사이드(DMSO), 및 약 2%의 HPC-MF를 포함한다.
[0088] 특정 구현예에서, 국소 약학적 무수 겔 조성물은 약 1%의 타피나로프, 약 20.84%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(DEGEE), 약 40.68%의 글리세롤, 약 10.42%의 PEG200, 약 15.63%의 프로필렌 글리콜, 약 10.42%의 에탄올, 및 약 1%의 카르복시메틸렌 및 카보머(예를 들어, Carbopol 974)를 포함한다. 특정 구현예에서, 국소 약학적 수성 겔 조성물은 약 6 내지 약 6.5의 pH를 갖는다.
[0089] 특정 구현예에서, 국소 약학적 무수 겔 조성물은 약 1%의 타피나로프, 약 13.63%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(DEGEE), 약 10.91%의 글리세롤, 약 23.45%의 PEG400, 약 50%의 디메틸 설폭사이드(DMSO), 및 약 2%의 HPC-MF를 포함한다.
[0090] 특정 구현예에서, 국소 약학적 무수 겔 조성물은 약 1%의 타피나로프, 약 20%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(DEGEE), 약 20%의 글리세롤, 약 32%의 PEG200, 약 15%의 헥실렌 글리콜, 약 10%의 에탄올, 및 약 2%의 HPC-MF를 포함한다.
[0091] 특정 구현예에서, 국소 약학적 무수 겔 조성물은 약 1%의 타피나로프, 약 20%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(DEGEE), 약 20%의 글리세롤, 약 32%의 PEG400, 약 15%의 프로필렌 글리콜, 약 10%의 에탄올, 및 약 2%의 HPC-MF를 포함한다.
[0092] 특정 구현예에서, 국소 약학적 무수 겔 조성물은 약 1%의 타피나로프, 약 30.5%의 글리세롤, 약 20%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(DEGEE), 약 31.5%의 프로필렌 글리콜, 약 0.05%의 BHT, 약 1.5%의 하이드록시에틸 아릴레이트/소듐 아크릴로일디메틸 타우레이트 공중합체(예를 들어, Sepineo D.E.R.M.), 및 약 15.45%의 사이클로메티콘 5NF를 포함한다.
[0093] 유지성 겔
[0094] 본원에 기재된 구현예는 약 1% 내지 약 4%의 타피나로프, 약 15%의 글리콜, 약 35% 내지 약 40%의 오일, 약 35% 내지 약 40%의 연화제, 및 약 10%의 겔화제를 포함하는 국소 약학적 유지성 겔 조성물에 관한 것이다.
[0095] 특정 구현예에서, 글리콜은 PPG(폴리프로필렌 글리콜)-15 스테아릴 에테르, 저분자량 PEG, PEG 200, PEG 300, PEG 400, 프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 헥실렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.
[0096] 특정 구현예에서, 오일은 지방산, 에스테르, 글리세린의 에스테르, 지방 알코올, 왁스, 스테롤, 불검화물, 실록산, 실란, 라놀린, 탄화수소, 에센셜 오일, 식물성 오일, 미네랄 오일, 피마자유, 동물성 오일, 식용 오일, 및 이들의 조합을 포함하는 오일 및 지방으로 구성된 군으로부터 선택된다.
[0097] 일 구현예에서, 지방산은 이소스테아르산, 올레산, 스테아르산, 리놀레산, 리놀렌산, 미리스트산, 팔미트산, 리시놀레산, 아라키드산, 및 이들의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
[0098] 일 구현예에서, 에스테르는 코코-카프릴레이트/카프레이트, 디에틸 세바케이트, 디이소프로필 아디페이트, 디이소프로필 디리놀레에이트, 에틸 올레에이트, 에틸헥실 하이드록시스테아레이트, 글리콜 디스테아레이트, 글리콜 스테아레이트, 하이드록시옥타코사닐 하이드록시스테아레이트, 이소프로필 이소스테아레이트(Crodamol IPIS), 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 스테아레이트, 메틸 글루코스 세스퀴스테아레이트, 메틸 라우레이트, 메틸 살리실레이트, 메틸 스테아레이트, 미리스틸 락테이트, 옥틸 살리실레이트, 올레일 올레에이트, PPG-20 메틸 글루코스 에테르 디스테아레이트, 프로필렌 글리콜 디아세테이트, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 프로필렌 글리콜 모노팔미토스테아레이트, 프로필렌 글리콜 리시놀레에이트, 트리아세틴, 수크로스 디스테아레이트, 코코일 카프릴로카프레이트(Kollicream 3C), 이소스테아릴 이소스테아레이트(Crodamol ISIS), 옥틸도데칸올(Kollicream OD), 및 이들의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
[0099] 일 구현예에서, 글리세린의 에스테르는 카프릴/카프르 글리세리드, 카프릴/카프르 트리글리세리드, 카프릴/카프르/숙신 트리글리세리드, 카프릴 글루코시드, 세테아릴 글루코시드, 코코글리세리드, 데실 글루코시드, 라우릴 글루코시드, 글리세릴 시트레이트, 글리세릴 이소스테아레이트, 글리세릴 라우레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 올레에이트, 글리세릴 팔미테이트, 글리세릴 리시놀레에이트, 글리세릴 스테아레이트, 모노 및 디글리세리드, PEG-12 글리세릴 라우레이트, PEG-120 글리세릴 스테아레이트, 폴리글리세릴-3 올레에이트, 폴리옥실 글리세릴 스테아레이트, 탈로우 글리세리드, 중쇄 트리글리세리드(MCT), 및 이들의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 일 구현예에서, 중쇄 트리글리세리드 탄소 길이는 C6 내지 C12이다. 또 다른 구현예에서, 중쇄 트리글리세리드 탄소 길이는 C6 내지 C14이다.
[0100] 일 구현예에서, 지방 알코올은 카프릴 알코올, 데실 알코올, 라우릴 알코올, 미리스틸 알코올, 베헤닐 알코올, 라놀린 알코올, 아라키딜 알코올, 올레일 알코올(Kollicream OA), 팜 알코올, 이소세틸 알코올, 세틸 알코올, 스테아릴 알코올, 및 이들의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
[0101] 일 구현예에서, 왁스는 밀랍, 카마우바 왁스, 디메티콘 PEG-1 밀랍, 디메티코놀 밀랍, 라놀린 왁스, 미세결정질 왁스, 백랍, 칸데릴라 왁스, 파라핀 왁스, 유화 왁스, PEG-8 밀랍, 황랍, 세틸 에스테르 왁스, 셸락 왁스, 합성 밀랍, 및 이들의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
[0102] 일 구현예에서, 스테롤은 브라시카 캄페스트리스(Brassica Campestris) 스테롤, C10-C30 콜레스테롤/라노스테롤 에스테르, 카놀라 스테롤, 콜레스테롤, 라놀린 콜레스테롤, 글리신 소자 스테롤, PEG-20 피토스테롤, 피토스테롤, 및 이들의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
[0103] 일 구현예에서, 실록산 및 실란은 디메티콘, 사이클로메티콘, 시메티콘, 페닐 디메티콘, 사이클로펜타실록산, 사이클로테트라실록산, 디메틸 실록산, 디메티콘 크로스 폴리머, 및 이들의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
[0104] 일 구현예에서, 탄화수소는 도데칸, 페트롤라툼, 스쿠알란, 스쿠알렌, 파라핀, 및 이들의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
[0105] 일 구현예에서, 에센셜 오일은 앵초 오일, 장미 오일, 유칼립투스 오일, 보리지 오일, 베르가못 오일, 카모마일 오일, 시트로넬라 오일, 라벤더 오일, 페퍼민트 오일, 소나무 오일, 솔잎 오일, 스피어민트 오일, 티트리 오일, 윈터그린 오일, 자호바 오일, 및 이들의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
[0106] 일 구현예에서, 식물성 오일은 아몬드 오일, 아니시드 오일, 카놀라 오일, 피마자유, 코코넛 오일, 옥수수 오일, 아보카도 오일, 면실유, 올리브 오일, 팜 커널 오일, 땅콩 오일, 해바라기 오일, 홍화유, 대두유, 참기름, 호두 오일, 및 이들의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
[0107] 일 구현예에서, 식용 오일은 계피 오일, 정향 오일, 레몬 오일 및 페퍼민트 오일, 및 이들의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
[0108] 특정 구현예에서, 연화제는 이소프로필 미리스테이트(IPM), 옥틸도데칸올(예를 들어, Kollicream® OD), 미리스틸 락테이트, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.
[0109] 특정 구현예에서, 겔화제는 카보머, 아크릴레이트-기반 중합체, 셀룰로스-기반 중합체, 폴록사머, 고분자량 PEG, 폴리아미드, 실리겔, 알루미늄 전분 옥테닐숙시네이트, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다. 카보머는 가교된 폴리아크릴산(예를 들어, Carbopol® 980), 카르복시폴리메틸렌 및 카보머(예를 들어, Carbopol® 974), 가교된 폴리아크릴산(예를 들어, Carbomer Ultrez 10), 화학적 백본에 친유성 변형이 있는 장쇄 알킬 아크릴레이트(예를 들어, Carbomer Ultrez 1342), 또는 이들의 조합으로부터 선택된다. 아크릴레이트-기반 중합체는 아크릴산과 소수성 C10-30 알킬 아크릴레이트 공단량체의 가교된 공중합체(예를 들어, Pemulen TR-1 또는 Pemulen TR-2), 하이드록시에틸 아크릴레이트/소듐 아크릴로일디메틸 타우레이트 공중합체(예를 들어, Sepineo D.E.R.M.), 아크릴아미드/소듐 아크릴로일디메틸 타우레이트 공중합체/이소헥사데칸 & 폴리소르베이트 80(예를 들어, Sepineo P 600), 폴리아크릴레이트 크로스폴리머-6(예를 들어, Sepineo PHD 100), 또는 이들의 조합으로부터 선택된다. 셀룰로스-기반 중합체는 하이드록시프로필셀룰로스(HPC, 예를 들어, HPC-HF, HPC-JF, HPC-MF), 하이드록시에틸셀룰로스(HEC, 예를 들어, Natrosol 250 HHX), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC, 예를 들어, Benecel E4M pharm), 또는 이들의 조합으로부터 선택된다. 폴록사머는 에틸렌 옥사이드/프로필렌 옥사이드 공중합체(예를 들어, 폴록사머 188), 폴리에틸렌 글리콜(PEG)의 2개의 친수성 블록 옆에 폴리프로필렌 글리콜의 중심 소수성 블록으로 구성된 트리블록 공중합체(예를 들어, 폴록사머 407), 또는 이들의 조합으로부터 선택된다. 고분자량 PEG는 PEG 1500, PEG 3350, PEG 4000, 또는 이들의 조합으로부터 선택된다. 폴리아미드는 폴리아미드-3(예를 들어, OleoCraft 폴리아미드 HP-31 또는 OleoCraft 폴리아미드 MP-30), 폴리아미드-8(예를 들어, OleoCraft 폴리아미드 LP-20), 또는 이들의 조합으로부터 선택된다. 실리겔은 크산탄 검, 레시티힌, 스클레로티움 검, 풀루란, 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
[0110] 특정 구현예에서, 국소 약학적 유지성 겔 조성물은 약 1%의 타피나로프, 약 15%의 PPG-15 스테아릴 에테르, 약 24%의 미네랄 오일, 약 15%의 피마자유, 약 15%의 이소프로필 미리스테이트, 약 15%의 옥틸도데칸올(Kollicream OD), 약 10% 미리스틸 락테이트, 및 약 10%의 폴리아미드-8(예를 들어, OleoCraft 폴리아미드 LP-20)을 포함한다.
[0111] 연고
[0112] 타피나로프가 가용화된 연고
[0113] 본원에 기재된 구현예는 약 1% 내지 약 4%의 타피나로프, 약 10% 내지 약 70%의 저분자량 PEG, 약 50% 내지 약 75%의 용매, 및 약 25% 내지 약 35%의 고분자량 PEG를 포함하는 국소 약학적 연고 조성물에 관한 것이다.
[0114] 특정 구현예에서, 저분자량 PEG는 PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 500, PEG 600, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.
[0115] 본원에 기재된 구현예에서, 국소 약학적 연고 조성물은 타피나로프를 가용화시키는 용매(들)를 함유한다. 특정 구현예에서, 용매는 글리콜, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(DEGEE), 알코올, 물, 글리세롤, 디메틸 설폭사이드(DMSO), N-메틸-2-피롤리돈(NMP), 디메틸 이소소르비드(DMI), 중쇄 트리글리세리드, D-판테놀, 이소스테아르산(예를 들어, Prisorine 3505), 액체 라놀린(예를 들어, 액체 메딜란 울트라), 올레산, PEG 10 디메티콘, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 글리콜은 프로필렌 글리콜, 헥실렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 알코올은 에탄올, 이소프로판올, 벤질 알코올, 페녹시에탄올, 세토스테아릴 알코올, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.
[0116] 특정 구현예에서, 글리콜은 약 10% 내지 약 40%의 양으로 존재한다.
[0117] 특정 구현예에서, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(DEGEE)는 약 10% 내지 약 40%의 양으로 존재한다.
[0118] 특정 구현예에서, 알코올은 약 1% 내지 약 10%의 양으로 존재한다.
[0119] 특정 구현예에서, 물은 약 1% 내지 약 25%의 양으로 존재한다.
[0120] 특정 구현예에서, 글리세롤은 약 1% 내지 약 25%의 양으로 존재한다.
[0121] 특정 구현예에서, 디메틸 설폭사이드(DMSO)는 약 1% 내지 약 50%의 양으로 존재한다.
[0122] 특정 구현예에서, 고분자량 PEG는 PEG 1500, PEG 3350, PEG 4000, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.
[0123] 특정 구현예에서, 국소 약학적 연고 조성물은 약 10%의 실리콘-기반 용매를 추가로 포함한다. 특정 구현예에서, 실리콘-기반 용매는 사이클로메티콘 D5, 사이클로메티콘 D56, 디메티콘 CST 100, 디메티콘 CST 1000, 디메티코놀 40, 디메티콘과 디메티코놀의 혼합물(예를 들어, 디메티코놀 블렌드 20), 사이클로펜타실록산과 디메티콘의 크로스폴리머(예를 들어, 엘라스토머 10), 디실록산(0.65 cSt)과 트리실록산(1 cSt)의 혼합물(예를 들어, 실리콘 유체 Q7-9180), 스테아록시트리메틸실란과 스테아릴 알코올의 혼합물(예를 들어, 실키 왁스 10), 디메티콘과 디메티코놀의 혼합물(예를 들어, TI-3011 검 블렌드), 저점도(5 cSt) 디메티콘과 블렌딩된 실리콘 엘라스토머(예를 들어, TI-3021 실리콘 엘라스토머 블렌드), 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
[0124] 특정 구현예에서, 국소 약학적 연고 조성물은 약 1%의 타피나로프, 약 68.9%의 PEG400, 약 5%의 에탄올, 약 0.1%의 BHT, 및 약 25%의 PEG3350을 포함한다.
[0125] 특정 구현예에서, 국소 약학적 연고 조성물은 약 4%의 타피나로프, 약 64.9%의 PEG400, 약 5%의 에탄올, 약 0.1%의 BHT, 및 약 25%의 PEG3350을 포함한다.
[0126] 특정 구현예에서, 국소 약학적 연고 조성물은 약 1%의 타피나로프, 약 48.9%의 PEG400, 약 25%의 글리세롤, 약 0.1%의 BHT, 및 약 25%의 PEG3350을 포함한다.
[0127] 특정 구현예에서, 국소 약학적 연고 조성물은 약 1%의 타피나로프, 약 43.9%의 PEG400, 약 15%의 프로필렌 글리콜, 약 10%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(DEGEE), 약 0.1%의 BHT, 및 약 30%의 PEG3350을 포함한다.
[0128] 특정 구현예에서, 국소 약학적 연고 조성물은 약 1%의 타피나로프, 약 33.95%의 PEG400, 약 20%의 물, 약 20%의 글리세롤, 약 0.05%의 프로필 갈레이트, 및 약 25%의 PEG3350을 포함한다.
[0129] 특정 구현예에서, 국소 약학적 연고 조성물은 약 1%의 타피나로프, 약 33.9%의 PEG400, 약 40%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(DEGEE), 약 0.1%의 BHT, 및 약 25%의 PEG3350을 포함한다.
[0130] 특정 구현예에서, 국소 약학적 연고 조성물은 약 1%의 타피나로프, 약 53.9%의 PEG400, 약 10%의 디메티콘 CST 100, 약 0.1%의 BHT, 및 약 35%의 PEG3350을 포함한다.
[0131] 특정 구현예에서, 국소 약학적 연고 조성물은 약 1%의 타피나로프, 약 68.9%의 PEG400, 약 5%의 에탄올, 약 0.1%의 BHT, 및 약 25%의 PEG1500을 포함한다.
[0132] 특정 구현예에서, 국소 약학적 연고 조성물은 약 1%의 타피나로프, 약 68.9%의 PEG400, 약 5%의 에탄올, 약 0.1%의 BHT, 및 약 25%의 PEG4000을 포함한다.
[0133] 특정 구현예에서, 국소 약학적 연고 조성물은 약 1%의 타피나로프, 약 13.9%의 PEG400, 약 50%의 디메틸 설폭사이드(DMSO), 약 0.1%의 BHT, 및 약 35%의 PEG3350을 포함한다.
[0134] 특정 구현예에서, 국소 약학적 연고 조성물은 약 1%의 타피나로프, 약 5%의 미네랄 오일, 및 약 94%의 백색 바셀린을 포함한다.
[0135] 타피나로프가 현탁된 연고(유지성 연고)
[0136] 본원에 기재된 구현예는 약 1% 내지 약 4%의 타피나로프, 약 5% 내지 약 50%의 미네랄 오일, 및 약 49% 내지 약 94%의 백색 바셀린(백색 연질 파라핀)을 포함하는 국소 약학적 연고 조성물에 관한 것이다.
[0137] 실리콘-기반 연고
[0138] 본원에 기재된 구현예는 약 1% 내지 약 4%의 타피나로프, 약 50% 내지 약 60%의 페트롤라툼, 및 약 10% 내지 약 40%의 실리콘-기반 용매를 포함하는 국소 약학적 연고 조성물에 관한 것이다. 특정 구현예에서, 국소 약학적 연고 조성물은 약 10%의 이소프로필 미리스테이트(IPM), 이소프로필 팔미테이트(IPP), 또는 이들의 조합을 추가로 포함한다.
[0139] 특정 구현예에서, 실리콘-기반 용매는 사이클로메티콘 D5, 사이클로메티콘 D56, 디메티콘 CST 100, 디메티콘 CST 1000, 디메티코놀 40, 디메티콘과 디메티코놀의 혼합물(예를 들어, 디메티코놀 블렌드 20), 사이클로펜타실록산과 디메티콘의 크로스폴리머(예를 들어, 엘라스토머 10), 디실록산(0.65 cSt)과 트리실록산(1 cSt)의 혼합물(예를 들어, 실리콘 유체 Q7-9180), 스테아록시트리메틸실란과 스테아릴 알코올의 혼합물(예를 들어, 실키 왁스 10), 디메티콘과 디메티코놀의 혼합물(예를 들어, TI-3011 검 블렌드), 저점도(5 cSt) 디메티콘과 블렌딩된 실리콘 엘라스토머(예를 들어, TI-3021 실리콘 엘라스토머 블렌드), 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.
[0140] 특정 구현예에서, 국소 약학적 연고 조성물은 약 1%의 타피나로프, 약 59%의 페트롤라툼, 약 20%의 실리콘 엘라스토머 블렌드(예를 들어, Dow Corning TI-3021), 약 10%의 디메티콘 100cps, 및 약 10%의 IPP를 포함한다.
[0141] 특정 구현예에서, 국소 약학적 연고 조성물은 약 1%의 타피나로프, 약 59%의 페트롤라툼, 약 20%의 실리콘 엘라스토머 블렌드(예를 들어, Dow Corning TI-3021), 약 10%의 사이클로메티콘 5NF, 및 약 10%의 IPP를 포함한다.
[0142] 특정 구현예에서, 국소 약학적 연고 조성물은 약 1%의 타피나로프, 약 59%의 페트롤라툼, 약 20%의 엘라스토머 10, 약 10%의 사이클로메티콘 5NF, 및 약 10%의 IPP를 포함한다.
[0143] 폼
[0144] 본원에 기재된 구현예는 약 1% 내지 약 4%의 타피나로프, 약 20% 내지 약 80%의 용매, 약 0.5% 내지 약 10%의 유화제, 약 5% 내지 약 15%의 증점제, 및 약 20% 내지 약 50%의 추진제를 포함하는 국소 약학적 폼 조성물에 관한 것이다.
[0145] 본원에 기재된 구현예는 약 1% 내지 약 2%의 타피나로프, 약 80% 내지 약 90%의 용매, 및 약 8% 내지 약 15%의 유화제의 베이스 조성물, 및 상기 베이스 조성물의 총 중량의 약 5% 내지 약 10%의 추진제를 포함하는 국소 약학적 폼 조성물에 관한 것이다.
[0146] 본원에 기재된 구현예에서, 국소 약학적 폼 조성물은 타피나로프를 가용화시키는 용매(들)를 함유한다. 특정 구현예에서, 용매는 글리콜, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(DEGEE, Transcutol P로도 알려져 있음), 알코올, 물, 글리세롤, 디메틸 설폭사이드(DMSO), N-메틸-2-피롤리돈(NMP), 디메틸 이소소르비드(DMI), 중쇄 트리글리세리드(예를 들어, Migyol 812N), D-판테놀, 이소스테아르산(예를 들어, Prisorine 3505), 액체 라놀린(예를 들어, 액체 메딜란 울트라), 올레산, PEG 10 디메티콘, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 글리콜은 저분자량 PEG, PEG 200, PEG 300, PEG 400, 프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 헥실렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 알코올은 에탄올, 이소프로판올, 벤질 알코올, 페녹시에탄올, 세토스테아릴 알코올, 세틸 알코올, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.
[0147] 특정 구현예에서, 글리콜은 약 1% 내지 약 15%의 양으로 존재한다.
[0148] 특정 구현예에서, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(DEGEE)는 약 1% 내지 약 15%의 양으로 존재한다.
[0149] 특정 구현예에서, 저분자량 PEG는 약 10% 내지 약 40%의 양으로 존재한다.
[0150] 특정 구현예에서, 물은 약 1% 내지 약 52%의 양으로 존재한다. 특정 구현예에서, 물은 약 65% 내지 약 75%의 양으로 존재한다.
[0151] 특정 구현예에서, 글리세롤은 약 1% 내지 약 30%의 양으로 존재한다.
[0152] 본원에 기재된 구현예에서, 국소 약학적 폼 조성물은 폼을 안정화시키기 위해 사용되는 유화제를 함유한다. 특정 구현예에서, 유화제는 스테아레스 2, 스테아레스 20, 폴리소르베이트 80, 폴리옥시에틸렌(2) 스테아릴 에테르(예를 들어, Brij S2), 폴리옥시에틸렌(20) 스테아릴 에테르(예를 들어, Brij S20), Polawax NF, 글리세릴 모노스테아레이트, Kolliwax CSA50, Kolliphor CS20, 코코일 카프릴로카프레이트, 이소프로필 팔미테이트, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.
[0153] 본원에 기재된 구현예에서, 국소 약학적 폼 조성물은 폼을 안정화시키기 위해 사용되는 증점제를 함유한다. 특정 구현예에서, 증점제는 카보머, 아크릴레이트-기반 중합체, 셀룰로스-기반 중합체, 폴록사머, 고분자량 PEG, 폴리아미드, 실리겔, 알루미늄 전분 옥테닐숙시네이트, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다. 카보머는 가교된 폴리아크릴산(예를 들어, Carbopol® 980), 카르복시폴리메틸렌 및 카보머(예를 들어, Carbopol® 974), 가교된 폴리아크릴산(예를 들어, Carbomer Ultrez 10), 화학적 백본에 친유성 변형이 있는 장쇄 알킬 아크릴레이트(예를 들어, Carbomer Ultrez 1342), 또는 이들의 조합으로부터 선택된다. 아크릴레이트-기반 중합체는 아크릴산과 소수성 C10-30 알킬 아크릴레이트 공단량체의 가교된 공중합체(예를 들어, Pemulen TR-1 또는 Pemulen TR-2), 하이드록시에틸 아크릴레이트/소듐 아크릴로일디메틸 타우레이트 공중합체(예를 들어, Sepineo D.E.R.M.), 아크릴아미드/소듐 아크릴로일디메틸 타우레이트 공중합체/이소헥사데칸 & 폴리소르베이트 80(예를 들어, Sepineo P 600), 폴리아크릴레이트 크로스폴리머-6(예를 들어, Sepineo PHD 100), 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.셀룰로스-기반 중합체는 하이드록시프로필셀룰로스(HPC, 예를 들어, HPC-HF, HPC-JF, HPC-MF), 하이드록시에틸셀룰로스(HEC, 예를 들어, Natrosol 250 HHX), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC, 예를 들어, Benecel E4M pharm), 또는 이들의 조합으로부터 선택된다. 폴록사머는 에틸렌 옥사이드/프로필렌 옥사이드 공중합체(예를 들어, 폴록사머 188), 폴리에틸렌 글리콜(PEG)의 2개의 친수성 블록 옆에 폴리프로필렌 글리콜의 중심 소수성 블록으로 구성된 트리블록 공중합체(예를 들어, 폴록사머 407), 또는 이들의 조합으로부터 선택된다. 고분자량 PEG는 PEG 1500, PEG 3350, PEG 4000, 또는 이들의 조합으로부터 선택된다. 폴리아미드는 폴리아미드-3(예를 들어, OleoCraft 폴리아미드 HP-31 또는 OleoCraft 폴리아미드 MP-30), 폴리아미드-8(예를 들어, OleoCraft 폴리아미드 LP-20), 또는 이들의 조합으로부터 선택된다. 실리겔은 크산탄 검, 레시티힌, 스클레로티움 검, 풀루란, 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
[0154] 본원에 기재된 구현예에서, 국소 약학적 폼 조성물은 액체 추진제 또는 가스 추진제를 함유한다. 특정 구현예에서, 액체 추진제는 하이드로 플루오로 알칸(HFA, 예를 들어, HFA134a), 하이드로 플루오로 에탄(HFE), 하이드로 플루오로 올레핀(HFO, 예를 들어, HFO1234ze), 프로판, 이소부탄, 부탄, 펜탄, 이소펜탄, 디메틸 에테르, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 가스 추진제는 질소, 아산화질소, 이산화탄소, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.
[0155] 본원에 기재된 구현예에서, 국소 약학적 폼 조성물은 연화제를 추가로 포함한다. 특정 구현예에서, 연화제는 미네랄 오일, 백색 연질 파라핀, 이소프로필 팔미테이트, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.
[0156] 특정 구현예에서, 국소 약학적 폼 조성물은 약 1%의 타피나로프, 약 71.87%의 물, 약 2%의 글리세린, 약 10%의 프로필렌 글리콜, 약 4%의 Kolliwax CSA50, 약 5.5%의 Kolliphor CS20, 및 약 5%의 중쇄 트리글리세리드의 베이스 조성물, 및 추진제로서 상기 베이스 조성물의 총 중량의 약 5%의 프로판 및 약 5%의 부탄을 포함한다.
[0157] 특정 구현예에서, 국소 약학적 폼 조성물은 약 1%의 타피나로프, 약 67.44%의 물, 약 2%의 글리세린, 약 10%의 프로필렌 글리콜, 약 3.76%의 Kolliwax CSA50, 약 5.17%의 Kolliphor CS20, 약 5%의 중쇄 트리글리세리드, 및 약 5%의 이소프로필 팔미테이트의 베이스 조성물, 및 추진제로서 상기 베이스 조성물의 총 중량의 약 10%의 프로판을 포함한다.
[0158] 특정 구현예에서, 국소 약학적 폼 조성물은 약 1%의 타피나로프, 약 69.37%의 물, 약 2%의 글리세린, 약 10%의 프로필렌 글리콜, 약 4%의 Kolliwax CSA50, 약 5.5%의 Kolliphor CS20, 및 약 5%의 중쇄 트리글리세리드의 베이스 조성물, 및 추진제로서 상기 베이스 조성물의 총 중량의 약 10%의 부탄을 포함한다.
[0159] 특정 구현예에서, 국소 약학적 폼 조성물은 약 1%의 타피나로프, 약 69.87%의 물, 약 2%의 글리세린, 약 10%의 프로필렌 글리콜, 약 4%의 Kolliwax CSA50, 약 5.5%의 Kolliphor CS20, 약 5%의 중쇄 트리글리세리드, 및 약 2%의 비이온성 유화 왁스(Polawax NF)의 베이스 조성물, 및 추진제로서 상기 베이스 조성물의 총 중량의 약 5%의 프로판 및 약 5%의 부탄을 포함한다.
[0160] PEG-기반 폼
[0161] 특정 구현예에서, 국소 약학적 폼 조성물은 약 1% 내지 약 4%의 타피나로프, 약 6% 내지 약 15%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(DEGEE), 약 10% 내지 약 40%의 PEG 400, 약 4% 내지 약 10%의 프로필렌 글리콜, 약 0.5% 내지 약 2%의 벤질 알코올, 약 3% 내지 약 15%의 PEG 4000, 약 0.5% 내지 약 2%의 유화제, 및 약 20% 내지 약 50%의 추진제를 포함한다.
[0162] 특정 구현예에서, 유화제는 폴리옥시에틸렌(2) 스테아릴 에테르(예를 들어, Brij S2), 폴리옥시에틸렌(20) 스테아릴 에테르(예를 들어, Brij S20), 스테아레스 2, 스테아레스 20, 폴리소르베이트 80, Polawax NF, 글리세릴 모노스테아레이트, 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
[0163] 특정 구현예에서, 추진제는 하이드로 플루오로 알칸(HFA, 예를 들어, HFA134a), 하이드로 플루오로 에탄(HFE), 하이드로 플루오로 올레핀(HFO, 예를 들어, HFO1234ze), 프로판, 이소부탄, 부탄, 펜탄, 이소펜탄, 디메틸 에테르, 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 가스 추진제는 질소, 아산화질소, 이산화탄소, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.
[0164] 특정 구현예에서, 국소 약학적 폼 조성물은 약 4% 내지 약 10%의 물을 추가로 포함한다. 특정 구현예에서, 국소 약학적 폼 조성물은 약 8% 내지 약 30%의 글리세롤을 추가로 포함한다. 특정 구현예에서, 국소 약학적 폼 조성물은 약 5% 내지 약 10%의 알루미늄 전분 옥테닐숙시네이트를 추가로 포함한다.
[0165] 특정 구현예에서, 국소 약학적 폼 조성물은 약 1%의 타피나로프, 약 7%의 물, 약 11%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(DEGEE), 약 38.5%의 PEG400, 약 7.4%의 프로필렌 글리콜, 약 1.5%의 벤질 알코올, 약 12.6%의 PEG4000, 약 1%의 Brij S2, 및 추진제로서 약 20%의 HFA134A를 포함한다.
[0166] 특정 구현예에서, 국소 약학적 폼 조성물은 약 1%의 타피나로프, 약 4.38%의 물, 약 6.88%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(DEGEE), 약 23.69%의 PEG400, 약 4.63%의 프로필렌 글리콜, 약 0.94%의 벤질 알코올, 약 7.88%의 PEG4000, 약 0.63%의 Brij S2, 및 추진제로서 약 50%의 HFA134A를 포함한다.
[0167] 특정 구현예에서, 국소 약학적 폼 조성물은 약 1%의 타피나로프, 약 10%의 글리세롤, 약 15%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(DEGEE), 약 29%의 PEG400, 약 10%의 프로필렌 글리콜, 약 1.5%의 벤질 알코올, 약 7.5%의 PEG4000, 약 1%의 Brij S2, 약 5%의 알루미늄 전분 옥테닐숙시네이트, 및 추진제로서 약 20%의 HFA134A를 포함한다.
[0168] 특정 구현예에서, 국소 약학적 폼 조성물은 약 1%의 타피나로프, 약 10%의 글리세롤, 약 11%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(DEGEE), 약 29.88%의 PEG400, 약 6.62%의 프로필렌 글리콜, 약 1.5%의 벤질 알코올, 약 9%의 PEG4000, 약 1%의 Brij S2, 및 추진제로서 약 30%의 HFA134A를 포함한다.
[0169] 특정 구현예에서, 국소 약학적 폼 조성물은 약 1%의 타피나로프, 약 26.5%의 글리세롤, 약 12.5%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(DEGEE), 약 21.5%의 PEG400, 약 8%의 프로필렌 글리콜, 약 1.5%의 벤질 알코올, 약 8%의 PEG4000, 약 1%의 Brij S2, 약 10%의 알루미늄 전분 옥테닐숙시네이트, 및 추진제로서 약 20%의 HFA134A를 포함한다.
[0170] 특정 구현예에서, 국소 약학적 폼 조성물은 약 1%의 타피나로프, 약 8.5%의 글리세롤, 약 15%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(DEGEE), 약 29%의 PEG400, 약 10%의 프로필렌 글리콜, 약 1.5%의 벤질 알코올, 약 4%의 PEG4000, 약 1%의 Brij S2, 및 추진제로서 약 20%의 HFA134A를 포함한다.
[0171] 특정 구현예에서, 국소 약학적 폼 조성물은 약 1%의 타피나로프, 약 7%의 물, 약 11%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(DEGEE), 약 38.5%의 PEG400, 약 7.4%의 프로필렌 글리콜, 약 1.5%의 벤질 알코올, 약 12.6%의 PEG4000, 약 1%의 Brij S20, 및 추진제로서 약 20%의 HFA134A를 포함한다.
[0172] 특정 구현예에서, 국소 약학적 폼 조성물은 약 1%의 타피나로프, 약 8.5%의 글리세롤, 약 15%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(DEGEE), 약 29%의 PEG400, 약 10%의 프로필렌 글리콜, 약 1.5%의 벤질 알코올, 약 4%의 PEG4000, 약 1%의 Brij S2, 약 10%의 알루미늄 전분 옥테닐숙시네이트, 및 추진제로서 약 20%의 HFO1234ze를 포함한다.
[0173] 특정 구현예에서, 국소 약학적 폼 조성물은 약 1%의 타피나로프, 약 8.5%의 글리세롤, 약 15%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(DEGEE), 약 29%의 PEG400, 약 10%의 프로필렌 글리콜, 약 1.5%의 벤질 알코올, 약 4%의 PEG4000, 약 1%의 Brij S2, 약 10%의 알루미늄 전분 옥테닐숙시네이트, 및 추진제로서 약 20%의 DME를 포함한다.
[0174] 크림-기반 폼
[0175] 특정 구현예에서, 국소 약학적 폼 조성물은 약 1% 내지 약 4%의 타피나로프, 약 30% 내지 약 60%의 물, 약 5% 내지 약 20%의 프로필렌 글리콜, 약 1% 내지 약 15%의 용매, 약 1% 내지 약 10%의 유화제, 및 약 20%의 추진제를 포함한다.
[0176] 본원에 기재된 구현예는 약 0.5% 내지 약 2%의 타피나로프, 약 85% 내지 약 95%의 용매, 및 약 3% 내지 약 10%의 유화제의 베이스 조성물, 및 상기 베이스 조성물의 총 중량의 약 5% 내지 약 10%의 추진제를 포함하는 국소 약학적 폼 조성물에 관한 것이다.
[0177] 특정 구현예에서, 용매는 물, 에탄올, 이소프로판올, 벤질 알코올, 페녹시에탄올, 세토스테아릴 알코올, 세틸 알코올, 헥실렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 글리콜, 프로필렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(DEGEE, Transcutol P로도 알려져 있음), 글리세롤, 디메틸 설폭사이드(DMSO), N-메틸-2-피롤리돈(NMP), 디메틸 이소소르비드(DMI), 중쇄 트리글리세리드(예를 들어, Miglyol 812N), D-판테놀, 이소스테아르산(예를 들어, Prisorine 3505), 액체 라놀린(예를 들어, 액체 메딜란 울트라), 올레산, PEG 10 디메티콘, 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
[0178] 특정 구현예에서, 유화제는 스테아레스 2, 스테아레스 20, 폴리소르베이트 80, 폴리옥시에틸렌(2) 스테아릴 에테르(예를 들어, Brij S2), 폴리옥시에틸렌(20) 스테아릴 에테르(예를 들어, Brij S20), Polawax NF(비이온성 유화 왁스), 글리세릴 모노스테아레이트, 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
[0179] 특정 구현예에서, 추진제는 하이드로 플루오로 알칸(HFA, 예를 들어, HFA134a), 하이드로 플루오로 에탄(HFE), 하이드로 플루오로 올레핀(HFO, 예를 들어, HFO1234ze), 프로판, 이소부탄, 부탄, 펜탄, 이소펜탄, 디메틸 에테르, 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 가스 추진제는 질소, 아산화질소, 이산화탄소, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.
[0180] 특정 구현예에서, 국소 약학적 폼 조성물은 미네랄 오일, 백색 연질 파라핀, 이소프로필 팔미테이트, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 연화제를 추가로 포함한다.
[0181] 특정 구현예에서, 국소 약학적 폼 조성물은 약 1%의 타피나로프, 약 31.5%의 물, 약 15%의 프로필렌 글리콜, 약 1%의 벤질 알코올, 약 3%의 Brij S20, 약 4%의 글리세릴 모노스테아레이트, 약 1.5%의 세토스테아릴 알코올, 약 11%의 미네랄 오일, 약 4.5%의 백색 연질 파라핀, 약 7.5%의 이소프로필 팔미테이트, 및 추진제로서 약 20%의 HFA134A를 포함한다.
[0182] 특정 구현예에서, 국소 약학적 폼 조성물은 약 1%의 타피나로프, 약 51.85%의 물, 약 0.15%의 소듐 시트레이트 탈수화물, 약 0.07%의 시트르산 일수화물, 약 0.08%의 EDTA, 약 1.62%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(DEGEE), 약 8.08%의 프로필렌 글리콜, 약 1.21%의 폴리소르베이트 80, 약 0.08%의 BHT, 약 0.53%의 Brij S20, 약 0.87%의 Brij S2, 약 3.5%의 Polawax NF, 약 10.75%의 Miglyol 810, 및 추진제로서 약 20%의 HFA134A를 포함한다.
[0183] 특정 구현예에서, 국소 약학적 폼 조성물은 약 1%의 타피나로프, 약 67.87%의 물, 약 10%의 Miglyol 812N, 약 1.8%의 스테아레스-2, 약 1.1%의 스테아레스-20, 약 1.5%의 폴리소르베이트 80, 약 4%의 Polawax NF, 약 2%의 Transccutol P, 및 약 10%의 프로필렌 글리콜의 베이스 조성물, 및 추진제로서 상기 베이스 조성물의 총 중량의 약 5%의 프로판 및 5%의 부탄을 포함한다.
[0184] 특정 구현예에서, 국소 약학적 폼 조성물은 약 1%의 타피나로프, 약 66.37%의 물, 약 10%의 Miglyol 812N, 약 1.8%의 스테아레스-2, 약 1.1%의 스테아레스-20, 약 1.5%의 폴리소르베이트 80, 약 4%의 Polawax NF, 약 2%의 Transccutol P, 및 약 10%의 프로필렌 글리콜의 베이스 조성물, 및 추진제로서 상기 베이스 조성물의 총 중량의 약 10%의 프로판을 포함한다.
[0185] 특정 구현예에서, 국소 약학적 폼 조성물은 약 1%의 타피나로프, 약 67.87%의 물, 약 10%의 Miglyol 812N, 약 1.8%의 스테아레스-2, 약 1.1%의 스테아레스-20, 약 1.5%의 폴리소르베이트 80, 약 4%의 Polawax NF, 약 2%의 Transccutol P, 및 약 10%의 프로필렌 글리콜의 베이스 조성물, 및 추진제로서 상기 베이스 조성물의 총 중량의 약 10%의 HFA-134A를 포함한다.
[0186] 특정 구현예에서, 국소 약학적 폼 조성물은 약 1%의 타피나로프, 약 69.87%의 물, 약 10%의 Miglyol 812N, 약 1.8%의 스테아레스-2, 약 1.1%의 스테아레스-20, 약 1.5%의 폴리소르베이트 80, 약 2%의 Polawax NF, 약 2%의 Transccutol P, 및 약 10%의 프로필렌 글리콜의 베이스 조성물, 및 추진제로서 상기 베이스 조성물의 총 중량의 약 5%의 프로판을 포함한다.
[0187] 특정 구현예에서, 국소 약학적 폼 조성물은 약 1%의 타피나로프, 약 66.87%의 물, 약 10%의 Miglyol 812N, 약 1.8%의 스테아레스-2, 약 1.1%의 스테아레스-20, 약 1.5%의 폴리소르베이트 80, 약 4%의 세틸 알코올, 약 2%의 Transccutol P, 및 약 10%의 프로필렌 글리콜의 베이스 조성물, 및 추진제로서 상기 베이스 조성물의 총 중량의 약 10%의 프로판을 포함한다.
[0188] 특정 구현예에서, 국소 약학적 폼 조성물은 약 1%의 타피나로프, 약 69.87%의 물, 약 10%의 Miglyol 812N, 약 1.8%의 스테아레스-2, 약 1.1%의 스테아레스-20, 약 1.5%의 폴리소르베이트 80, 약 2%의 Polawax NF, 약 2%의 Transccutol P, 및 약 10%의 프로필렌 글리콜의 베이스 조성물, 및 추진제로서 상기 베이스 조성물의 총 중량의 약 7.5%의 부탄을 포함한다.
[0189] 하이브리드 에멀젼
[0190] 본원에 기재된 구현예는 약 1% 내지 약 4%의 타피나로프, 약 15%의 글리세롤, 약 55% 내지 약 60%의 물, 약 10%의 이소프로필 미리스테이트, 약 4%의 디메티콘 및 디메티코놀의 혼합물(예를 들어, 디메티코놀 블렌드 20), 약 5%의 폴리디메틸실록산(예를 들어, TI-1050 유체 350Csp), 및 약 1.5% 내지 약 10%의 사이클로펜타실록산 (및) 사이클로헥사실록산 (및) 알루미늄/마그네슘 하이드록사이드 스테아레이트(예를 들어, Gilugel Sil 5), 소르비탄 세스퀴올레에이트(예를 들어, Span83), 하이드록시에틸 아크릴레이트/소듐 아크릴로일디메틸 타우레이트 공중합체(예를 들어, Sepineo D.E.R.M.), 또는 이들의 조합으로부터 선택된 겔화제를 포함하는 국소 약학적 에멀젼 조성물에 관한 것이다.
[0191] 본원에 기재된 구현예는 약 1% 내지 약 4%의 타피나로프, 약 5%의 글리세롤, 약 20%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(DEGEE) 또는 프로필렌 글리콜, 약 20%의 트리세테아레스-4 포스페이트 및 에틸렌 글리콜 팔미토스테아레이트 및 디에틸렌 글리콜 팔미토스테아레이트의 혼합물(예를 들어, Sedefos 75), 약 5%의 리놀레오일 폴리옥실-6 글리세리드 NF/리놀레오일 마크로골-6 글리세리드 EP(예를 들어, Labrafil M 2125 CS), 약 10%의 미네랄 오일, 약 5%의 글리세릴 베헤네이트(예를 들어, Compritol 888), 및 약 35%의 프로필렌 글리콜 모노라우레이트(타입 II) EP/NF(예를 들어, 라우로글리콜 90)을 포함하는 국소 약학적 에멀젼 조성물에 관한 것이다.
[0192] 피부학적으로 허용되는 부형제
[0193] 본원에 기재된 국소 약학적 조성물은 하나 이상의 추가의 피부학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 예시적인 추가의 피부학적으로 허용되는 부형제는 항산화제, pH 조정제, 킬레이트제, 보존제, 공용매, 침투 증진제, 습윤제, 증점제 또는 겔화제 또는 점도 증강제, 방향제, 착색제, 및 이들의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
[0194] 항산화제
[0195] 본원에 기재된 국소 약학적 조성물은 항산화제를 추가로 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 항산화제는 2개 이상의 항산화제의 혼합물이다.
[0196] 예시적인 항산화제는 부틸화된 하이드록시톨루엔(BHT), 부틸화된 하이드록시아니솔(BHA), 토코페롤, 프로필 갈레이트, 비타민 E TPGS 및 3차-부틸하이드로퀴논(TBHQ), 및 이들의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 일 구현예에서, 항산화제는 부틸화된 하이드록시톨루엔, 프로필 갈레이트 및 토코페롤, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다.
[0197] 일 구현예에서, 항산화제는 부틸화된 하이드록시톨루엔이다. 또 다른 구현예에서, 항산화제는 프로필 갈레이트이다. 또 다른 구현예에서, 항산화제는 부틸화된 하이드록시톨루엔 및 프로필 갈레이트의 혼합물이다.
[0198] 일 구현예에서, 항산화제는 철, 니켈, 구리, 마그네슘, 칼슘, 아연 또는 알루미늄 이온에 의해 촉매되는 반응과 같은 금속-촉매되는 반응을 방지하거나 최소화하기 위해 킬레이트제와 함께 사용된다.
[0199] 적합하게는, 항산화제는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.001 중량% 내지 약 5 중량%의 양으로 조성물에 존재한다. 일 구현예에서, 항산화제는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.01 중량% 내지 1 중량%, 예를 들어, 약 0.05 중량% 또는 약 0.1 중량%의 양으로 존재한다.
[0200] 일 구현예에서, 추가의 피부학적으로 허용되는 부형제는 보존제이다. 일 구현예에서, 추가의 피부학적으로 허용되는 부형제는 적어도 하나의 공용매이다. 일 구현예에서, 추가의 피부학적으로 허용되는 부형제는 pH 조정제, 킬레이트제, 보존제 및 공용매, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 추가의 피부학적으로 허용되는 부형제는 pH 조정제, 킬레이트제, 보존제 및 공용매의 혼합물을 포함한다.
[0201] pH 조정제
[0202] 본 발명의 국소 약학적 조성물은 pH 조정제를 추가로 포함할 수 있다.
[0203] 일 구현예에서, pH 조정제는 산, 산 염, 또는 이들의 혼합물이다. 적합하게는, 산은 락트산, 아세트산, 말레산, 숙신산, 시트르산, 벤조산, 붕산, 소르브산, 타르타르산, 에데트산, 인산, 질산, 황산 및 염산, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다.
[0204] 또 다른 구현예에서, pH 조정제는 완충제이다. 적합하게는, 완충제는 시트레이트/시트르산, 아세테이트/아세트산, 포스페이트/인산, 프로피오네이트/프로피온산, 락테이트/락트산, 암모늄/암모니아 및 에데테이트/에데트산으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일 구현예에서, pH 조정제는 시트레이트/시트르산인 완충제이다.
[0205] 적합하게는, pH 조정제는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.01 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 조성물에 존재한다. 일 구현예에서, 조성물의 pH는 pH 조정제를 사용하여 약 4 내지 약 7, 예를 들어, 약 4.5 내지 약 6.5의 pH로 조정된다.
[0206] 킬레이트제
[0207] 본 발명의 국소 약학적 조성물은 킬레이트제를 추가로 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 킬레이트제는 2개 이상의 킬레이트제의 혼합물이다. 본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 조성물은 킬레이트제 및 항산화제의 혼합물을 포함할 수 있고, 여기서 둘 모두의 부형제는 조성물에서 산화적 분해 반응을 방지하거나 최소화하도록 작용한다.
[0208] 예시적인 킬레이트제는 시트르산, 글루쿠론산, 소듐 헥사메타포스페이트, 아연 헥사메타포스페이트, 에틸렌 디아민 테트라아세트산(EDTA), 포스포네이트, 이들의 염, 및 이들의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 에틸렌 디아민 테트라아세트산은 에데트산으로도 알려져 있다.
[0209] 일 구현예에서, 킬레이트제는 EDTA 또는 이의 염, 예를 들어, EDTA의 포타슘, 소듐 또는 칼슘 염이다. 일 구현예에서, EDTA 또는 이의 염은 디소듐 EDTA이다. 또 다른 구현예에서, 킬레이트제는 시트르산이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 EDTA 또는 이의 염 및 프로필 갈레이트의 혼합물인 킬레이트제 및 항산화제의 혼합물을 포함한다. 추가 구현예에서, 본 발명의 조성물은 EDTA 또는 이의 염 및 BHT의 혼합물인 킬레이트제 및 항산화제의 혼합물을 포함한다. 일 구현예에서, 본 발명의 조성물은 디소듐 EDTA 및 BHT의 혼합물인 킬레이트제 및 항산화제의 혼합물을 포함한다.
[0210] 또한 추가 구현예에서, 조성물은 시트르산 및 프로필 갈레이트의 혼합물인 킬레이트제 및 항산화제의 혼합물을 포함한다. 일 구현예에서, 본 발명의 조성물은 시트르산 및 BHT의 혼합물인 킬레이트제 및 항산화제의 혼합물을 포함한다.
[0211] 적합하게는, 킬레이트제는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.01 중량% 내지 약 1 중량%의 양으로 조성물에 존재한다. 일 구현예에서, 킬레이트제는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.1 중량%의 양으로 조성물에 존재한다.
[0212] 보존제
[0213] 본 발명의 국소 약학적 조성물은 보존제를 추가로 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 보존제는 2개 이상의 보존제의 혼합물이다.
[0214] 예시적인 보존제는 벤질 알코올, 이미다졸리디닐 우레아, 디아졸리디닐 우레아, 디클로로벤질 알코올, 클로록실레놀, 메틸 파라벤, 에틸 파라벤, 프로필 파라벤, 부틸 파라벤, 페녹시에탄올, 소르브산, 벤조산, 이들의 염, 및 이들의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
[0215] 일 구현예에서, 보존제는 벤질 알코올, 페녹시에탄올 및 벤조산, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다.
[0216] 일 구현예에서, 보존제는 벤질 알코올이다. 또 다른 구현예에서, 보존제는 페녹시에탄올이다. 또 다른 구현예에서, 보존제는 벤조산이다.
[0217] 적합하게는, 보존제는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.01 중량% 내지 약 2 중량%의 양으로 조성물에 존재한다. 일 구현예에서, 보존제는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.25 중량%의 양으로 조성물에 존재한다.
[0218] 침투 증진제
[0219] 본 발명의 국소 약학적 조성물은 침투 증진제를 추가로 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 침투 증진제는 2개 이상의 침투 증진제의 혼합물이다.
[0220] 예시적인 침투 증진제는 지방산, 지방산 에스테르, 지방 알코올, 피롤리돈, 설폭사이드, 알코올, 디올 및 폴리올, 및 이들의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
[0221] 예시적인 지방산은 올레산, 카프르산, 헥산산, 라우르산, 리놀레산, 리놀렌산, 프로피온산 및 박센산, 및 이들의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
[0222] 예시적인 지방산 에스테르는 글리세롤 모노라우레이트, 글리세롤 모노올레에이트, 글리세롤 모노리놀레에이트, 이소프로필 이소스테아레이트, 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트, 디에틸세바케이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 올레에이트, 소르비탄 디라우레이트, 소르비탄 트리올레에이트, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 및 수크로스 모노라우레이트, 및 이들의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
[0223] 예시적인 지방 알코올은 세틸 알코올, 스테아릴 알코올, 데칸올, 트리데칸올, 라우릴 알코올, 리놀레닐 알코올 및 올레일 알코올, 및 이들의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
[0224] 예시적인 피롤리돈은 N-메틸 피롤리돈, 2-피롤리돈 및 N-사이클로헥실-2-피롤리돈, 및 이들의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
[0225] 예시적인 설폭사이드는 디메틸 설폭사이드 및 데실메틸 설폭사이드, 및 이들의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
[0226] 예시적인 알코올은 저급 (C1-C6) 알코올 및 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 및 이들의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
[0227] 예시적인 디올은 1,2-헥산디올, 부틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 에틸 헥산디올, 에틸렌 글리콜, 헥실렌 글리콜, 펜틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 테트라에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 트리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜, 및 이들의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
[0228] 예시적인 폴리올은 부탄트리올, 글리세롤 및 1,2,6-헥산트리올, 및 이들의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
[0229] 적합하게는, 침투 증진제는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.5 중량% 내지 약 40 중량%, 예를 들어, 약 1 중량% 내지 약 20 중량% 또는 약 5 중량% 내지 약 15 중량%의 양으로 조성물에 존재한다.
[0230] 다른 API와의 조합
[0231] 본 발명은 또한 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 투여가 지시된 질환의 치료에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 치료제의 조합을 포함하는 약학적 생성물을 제공한다.
[0232] 본 명세서의 맥락에서, 관련 약물의 동시 투여를 지칭할 때 용어 "동시에"는, 예를 들어, 약물이 단일 제조물로 조합된 구현예에서와 같이, 정확히 같은 시간을 의미한다. 다른 구현예에서, "동시에"는 하나의 약물이 다른 약물에 이어 짧은 기간 후에 투여됨을 의미할 수 있고, 여기서 "짧은 기간"은 약물이 이들의 의도된 상승 효과를 갖도록 허용하는 기간을 의미한다.
[0233] 전술한 내용에 비추어, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 약학적 조성물과 다른 활성 약물 또는 치료제의 조합의 동시 또는 공동-투여, 또는 연속 투여를 포함할 수 있고, 이러한 투여가 또한 당업자에 의해 결정되는 조합 요법에 관한 것이다.
[0234] 본 발명의 투여 형태인 이러한 전술한 조합 조성물에서, 각각의 활성 약물 성분은 유효 투여량으로 함유된다.
[0235] 또 다른 양태에서, 본 발명은 조합 요법에 관한 것이고, 여기서 제2 치료제는 동일한 제형인지 별도의 제형인지 여부 및 제2 치료제가 동일한 국소 경로로 투여되는지에 상관없이(예를 들어, 제2 치료제는 경구, 정맥내, 근육내, 안과적, 질, 직장 등으로 제공될 수 있음) 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 투여 전, 투여와 동시에 또는 투여 후에 투여될 수 있다.
[0236] 다시 말해서, 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 투여 부위 또는 원하는 작용 부위에 함께, 동시에 또는 어느 순서로든 순차적으로 투여될 수 있다. 국소적으로 투여되는 경우 투여 부위 또는 원하는 작용 부위의 어떤 지점에서 함께 접촉하는 경우, 투여 순서는 불필요한 것으로 간주된다. 둘 모두가 동일한 비히클에 존재하는 경우, 이들은 환자에게 투여 용이성 및 아마도 증가된 순응도를 제공하지만, 본원의 본 발명의 경우 요구되는 것은 아니다.
[0237] 또 다른 구현예에서, 국소 약학적 조성물은 40℃에서 3개월 동안 조성물의 저장 후에 원래 농도의 90% 초과의 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 잔존한다.
[0238] 적용 용량
[0239] 생물학적 기능에서 논의될 때, 적용 용량이라는 용어가 사용될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 적용 용량은 mg/cm2 단위로 표시되는, 체표면적 당 적용된 약물 제품의 양으로 정의된다. 피부 층(표피 또는 진피)에 전달되는 활성 성분의 양은 피부 단면 당 또는 cm2 당 나노그램(ng) 또는 마이크로그램(μg)으로 표시될 수 있다. 대안적으로, 표피 또는 진피로 전달되는 활성 성분의 양은 적용 용량의 %로 표시될 수 있다. 수용 유체로 전달되는 활성 성분의 양은 ng 또는 ng/cm2의 누적량으로 표시될 수 있다.
[0240] 본원에 기재된 구현예에서, 국소 조성물은 약 10 ng/cm2 내지 약 65 ng/cm2의 시험관 내 피부 침투 프로파일을 갖는다.
[0241] 본원에 기재된 구현예에서, 국소 조성물은 약 500 ng 내지 약 5,200 ng의 표피로의 시험관 내 침투 프로파일을 갖는다.
[0242] 본원에 기재된 구현예에서, 국소 조성물은 약 1,800 ng 내지 약 12,000 ng의 진피로의 시험관 내 침투 프로파일을 갖는다.
[0243] 일 구현예에서, 조성물은 시험관 내 측정된 인간 피부 침투가 약 1 내지 약 72시간의 기간에 걸쳐 표피로의 활성 성분의 적용 용량의 적어도 0.01-10%인 조성물에 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 기간은 약 2 내지 약 24시간이다. 또 다른 구현예에서, 기간은 약 1 내지 약 15시간이다. 활성 성분의 적용 용량의 %는 0.01-10%, 0.01-5%, 0.01-3%, 0.4-2.3% w/w일 수 있다.
[0244] 일 구현예에서, 조성물은 시험관 내 측정된 인간 피부 침투가 약 1 내지 약 72시간의 기간에 걸쳐 진피로의 활성 성분의 적용 용량의 적어도 0.01-10%인 조성물에 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 기간은 약 2 내지 약 24시간이다. 또 다른 구현예에서, 기간은 약 6 내지 약 15시간이다. 활성 성분의 적용 용량의 %는 0.01-7.5%, 0.01-5%, 0.01-3%, 0.3-1.7%일 수 있다. 대안적인 구현예에서, 적용 용량은 1-2 μg/cm2, 예를 들어, 0.5% w/v의 양으로 측정된다.
[0245] 본 발명의 일 구현예는 시험관 내 시스템으로 투여된 조성물이 갓 절제된 인간 복부 피부를 사용하여, 1000 내지 5000의 정상 상태에서 측정된 진피량(ng) 대 정규화된(활성 강도에 의해) 피부 플럭스(ng*cm2/hr)의 비율을 초래하는 본원에 기재된 국소 약학적 조성물이다. 일 구현예에서, 3,5-디하이드록시-4-이소프로필-트랜스-스틸벤 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 에멀젼 조성물의 오일 상에 가용화된다.
[0246] 본 발명의 또 다른 구현예에서, 본원에 기재된 국소 약학적 조성물은 피부에 투여시 인간에서 곡선하 면적(AUC) AUC(0-tau)을 35% 체표면적(BSA)을 초과하지 않는 양으로 최소화한다. 또 다른 구현예에서, 상기 양은 30% BSA를 초과하지 않는다.
[0247] 일 구현예에서, AUC는 정상 상태이다. 또 다른 구현예에서, 약물이 적용되는 체표면적(BSA)의 양은 50% 미만이고, 또 다른 구현예에서, 상기 양은 35% 미만이고, 또 다른 구현예에서, 상기 양은 30% 미만이다. BSA가 > 10%인 경우, AUC는 이에 따라 증가할 수 있는 것으로 인식된다.
[0248] 본원에서 사용되는 용어 "AUC(0-tau)"는 로그-선형 사다리꼴 방법에 의해 계산시, 시간 0부터 투여 간격의 종료까지의 혈장 농도 대 시간 곡선하 면적을 의미한다.
[0249] 사용 방법
[0250] 구현예는 이를 필요로 하는 환자에서 피부과 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 본원에 기재된 바와 같은 국소 약학적 조성물을 상기 환자의 환부에 국소적으로 투여하는 것을 포함한다.
[0251] 본 발명의 또 다른 양태는 환자에서 피부과 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 국소 약학적 조성물의 용도이다.
[0252] 일 구현예에서, 피부과 질환 또는 장애는 아토피 피부염, 건선 또는 여드름이다.
[0253] 본 발명의 조성물은 수의학적 환경 또는 의학적 환경에서 국소적으로 사용될 수 있다. 환자 또는 대상체는 동물, 가축, 예를 들어, 말, 소, 돼지, 양, 가금류, 어류, 고양이, 개 및 동물원 동물을 포함하는 포유동물일 수 있는 것으로 인식된다. 일 구현예에서, 환자는 동물이다. 또 다른 구현예에서, 환자는 포유동물이다. 또 다른 구현예에서, 포유동물은 인간이다. 또 다른 구현예에서, 인간은 성인 또는 소아 환자이다. 일 구현예에서, 소아 환자는 어린이이다. 또 다른 구현예에서, 소아 환자는 3개월 내지 2세 이상이다.
[0254] 일 구현예에서, 치료하고자 하는 피부과 질환 또는 장애는 염증성 피부 질환(예를 들어, 만성 염증성 피부 질환, 예를 들어, 피부염(예를 들어, 아토피 피부염, 접촉 피부염, 습진 피부염, 또는 지루성 피부염), 여드름, 건선, 장미증, 또는 노화 피부이다.
[0255] 일부 양태에서, 피부과 질환 또는 장애는 피부 질환의 치료를 위한 군으로부터 선택되고, 여기서 피부 질환은 지속적인 염증, 세포 동역학, 및 분화의 피부 장애(예를 들어, 건선, 건선성 관절염, 박리성 피부염, 장미색 잔비늘증, 편평태선, 광택태선, 또는 땀구멍각화증); 표피 응집, 소수포 및 수포성 장애의 피부 장애(예를 들어, 천포창, 수포성 천포창, 후천성 수포성 표피박리증, 또는 손바닥 또는 발바닥의 농포진); 표피 부속기의 피부 장애 및 관련 장애(예를 들어, 모발 장애, 손발톱, 장미증, 입주위 피부염, 또는 소포 증후군); 피부 장애, 예를 들어, 표피 및 부속기 종양(예를 들어, 편평 세포 암종, 기저 세포 암종, 각화극세포종, 양성 상피 종양, 또는 메르켈 세포 암종); 멜라닌세포의 장애(예를 들어, 색소 장애, 백색증, 멜라닌저하증 및 멜라닌과다증, 멜라닌세포 모반, 또는 흑색종); 진피의 염증성 및 신생물성 장애의 피부 장애(예를 들어, 지속 융기성 홍반, 호산구, 안면 육아종, 괴저성 농피증, 악성 위축성 구진증, 진피 및 연조직의 섬유성 병변, 또는 카포시 육종); 피하 조직의 장애(예를 들어, 지방층염 또는 지방이영양증); 변경된 반응성의 피부 변화를 수반하는 피부 장애(예를 들어, 두드러기, 두부종(angiodererma), 이식편 대 숙주, 알레르기성 접촉 피부염, 자가감작성 피부염, 아토피 피부염, 방사선 피부염, 또는 지루성 피부염); 기계적 및 물리적 요인으로 인한 피부 변화(예를 들어, 열 손상, 방사선 피부염, 티눈 또는 굳은살); 광손상(예를 들어, 급성 및 만성 UV 방사선, 또는 광감작); 또는 미생물 제제(예를 들어, 나병, 라임병, 손발톱진균증, 소아 백선, 풍진, 홍역, 단순 포진, EBY(엡스타인-바 바이러스), HPV(인간 유두종바이러스, 예를 들어, HPV6 & 7), 사마귀 또는 프리온)로 인한 피부 장애를 포함한다.
[0256] 일 구현예에서, 염증성 장애는 건선, 및 아토피 피부염 및 여드름으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 피부과 질환 또는 장애는 건선이다. 또 다른 구현예에서, 피부과 질환 또는 장애는 아토피 피부염이다. 또 다른 구현예에서, 피부과 질환 또는 장애는 여드름이다. 또 다른 구현예에서, 피부과 질환 또는 장애는 방사선 피부염이다. 또 다른 구현예에서, 피부과 질환 또는 장애는 부위바뀜 건선이다. 또 다른 구현예에서, 피부과 질환 또는 장애는 손 습진이다. 또 다른 구현예에서, 피부과 질환 또는 장애는 화농성 한선염 또는 역성 여드름이다.
[0257] 하기에 기재된 실시예는 본 발명을 예시하는 것이며, 본 발명의 범위를 어떤 식으로든 제한하려는 것이 아니다. 하기 실시예는 본 발명을 예시한다. 이러한 실시예는 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니라, 오히려 본 발명의 화합물, 조성물, 및 방법을 제조하고 사용하기 위한 지침을 당업자에게 제공하기 위한 것이다.
실시예
[0258] 실시예 1: 부형제 연구
[0259] 다양한 부형제에서 타피나로프의 용해도가 시험되었고 표 1 및 2에 제시되어 있다.
표 1: 타피나로프 포화 용해도 결과
표 2: 타피나로프 검정 HPLC에 의해 또는 시각적으로 결정된, 개별 부형제에서 타피나로프의 포화 용해도
[0260] 각 부형제에서 타피나로프의 안정성을 또한 시험하였고, 표 3 및 4에 제시되어 있다.
표 3: 타피나로프 검정 HPLC 방법에 의해 결정된, 개별 부형제에서 타피나로프의 부형제 안정성
표 4: 타피나로프 관련 물질 HPLC 방법에 의해 결정된, 개별 부형제에서 타피나로프의 순도(% 면적으로서)
[0261] 실시예 2: 수성 겔(하이드로겔) 제형 개발
[0262] 표 5A 및 5B는 HPLC를 사용하여 약물 농도, 하기 시험을 활용하여 안정성: 25℃/65%RH 및 40℃/75%RH에서 육안적 외관, 현미경적 외관, 물리적 안정성 및 화학적 안정성, 및 Brookfield 점도계를 사용하여 점도에 대해 시험된 수성 겔 제형을 제공한다.
표 5A: 수성 겔 제형의 세트 1
표 5B: 수성 겔 제형의 세트 2
[0263] 제형 안정성 후, 개발된 모든 수성 겔 제형은 유사한 물리적 및 화학적 안정성을 나타내었다. 하기 파라미터(상기 *로 표시됨)는 시험관 내 피부 침투에 대한 영향을 평가하기 위해 IVPT에서 평가에 권장된다: AG02(23% PG), AG15(23% NMP), AG18(23% DMSO), AG33(23% DMI), AG40(10% DMSO), AG41(50% DMSO) 및 AG43(49% 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(DEGEE).
[0264] API(타피나로프)는 겔에 1-2.4% w/w의 범위로 포함되었다. 상이한 침투 증진제를 갖는 제형에서의 약물 부하량은 용매 시스템에서 약물의 상이한 용해도로 인해 약간 다르다는 점에 유의해야 한다. 그러나, 이들은 적용 용량의 %를 기준으로 여전히 비교할 수 있다.
[0265] 실시예 3: 무수(비수성) 겔 제형 개발
[0266] 표 6A 및 6B는 HPLC를 사용하여 약물 농도, 하기 시험을 활용하여 안정성: 25℃/65%RH 및 40℃/75%RH에서 육안적 외관, 현미경적 외관, 물리적 안정성 및 화학적 안정성, 및 Brookfield 점도계를 사용하여 점도에 대해 시험된 무수 겔 제형을 제공한다.
표 6A: 무수 겔 제형의 세트 1
표 6B: 무수 겔 제형의 세트 2
[0267] 제형 안정성 후, 개발된 모든 비수성 겔 제형은 유사한 물리적 및 화학적 안정성을 나타내었다. 하기 파라미터(상기 *로 표시됨)는 시험관 내 피부 침투에 대한 영향을 평가하기 위해 IVPT에서 평가에 권장된다: NA01 1%API, NA01 4%API, NA06(10% NMP), NA07(10% DMSO), NA11(50% DMSO), NA09(Carbopol 974 및 글리세롤 포함), 및 OG04(유지성 겔).
[0268] 실시예 4: 연고 제형 개발
[0269] 표 7A 및 7B는 HPLC를 사용하여 약물 농도, 하기 시험을 활용하여 안정성: 25℃/65%RH 및 40℃/75%RH에서 육안적 외관, 현미경적 외관, 물리적 안정성 및 화학적 안정성, 및 Brookfield 점도계를 사용하여 점도에 대해 시험된 연고 제형을 제공한다.
표 7A: 연고 제형의 세트 1
표 7B: 연고 제형의 세트 2
[0270] 제형 안정성 후, 개발된 모든 연고 제형은 PO35의 순도에서 매우 약간의 감소를 제외하고는 대체로 유사한 물리적 및 화학적 안정성을 나타내었다. 하기 파라미터는 시험관 내 피부 침투에 대한 영향을 평가하기 위해 IVPT에서 평가에 권장된다: PO05b 1%, PO05b 4%, PO10(15% 프로필렌 글리콜 및 10% 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(DEGEE)), PO25b(40% 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(DEGEE)), PO35(50% DMSO), PO29(35% PEG 3350 포함), 및 OO02(탄화수소 연고).
[0271] 실시예 5: 하이브리드 제형 개발
[0272] 표 8A, 8B, 8C, 및 8D는 HPLC를 사용하여 약물 농도, 하기 시험을 활용하여 안정성: 25℃/65%RH 및 40℃/75%RH에서 육안적 외관, 현미경적 외관, 물리적 안정성 및 화학적 안정성, 및 Brookfield 점도계를 사용하여 점도에 대해 시험된 하이브리드 제형을 제공한다.
표 8A: 수성 유화 겔
표 8B: 무수 유화 겔
표 8C: 실리콘-기반 연고
표 8D: 하이브리드 에멀젼
[0273] 제형 안정성 후, 대부분의 개발된 '하이브리드' 제형은 약물 회수의 가변성 및 실리콘-기반 연고의 경우 결정의 존재, 및 LUMiSizer에 의한 가속 물리적 안정성의 차이를 제외하고는 대체로 유사한 물리적 및 화학적 안정성을 나타내었다. 하기 파라미터(상기 *로 표시됨)는 시험관 내 피부 침투에 대한 영향을 평가하기 위해 IVPT에서 평가에 권장된다: EG03(4% API), EG01(10% 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(DEGEE) 및 5% 이소프로필 미리스테이트), AEG04 ACT, ACR01(20% 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(DEGEE)), ACR02(20% 프로필렌 글리콜), SCR04(5% Gilugel SIL 5(사이클로펜타실록산 (및) 사이클로헥사실록산 (및) 알루미늄/마그네슘 하이드록사이드 스테아레이트)), SCR05(no Gilugel SIL 5), 및 SO04(20% TI-3021 실리콘 엘라스토머 블렌드 및 10% 사이클로메티콘 5NF).
[0274] 실시예 6: 폼 제형 개발
[0275] 표 9A, 9B, 및 9C는 HPLC를 사용하여 약물 농도, 하기 시험을 활용하여 안정성: 25℃/65%RH 및 40℃/75%RH에서 육안적 외관, 현미경적 외관, 물리적 안정성 및 화학적 안정성, 및 Brookfield 점도계를 사용하여 점도에 대해 시험된 폼 제형을 제공한다.
표 9A: PEG-기반 폼의 세트 1
표 9B: PEG-기반 폼의 세트 2
표 9C: 크림-기반 폼
[0276] 제형 안정성 후, 약물 화학적 안정성은 HFA(FO23)에 비해 HFO 또는 DME(FO30 및 FO35)를 갖고 추진제 수준이 더 낮은(30%에 비해 20%) 제형에서 더 높았다. 제형에서 PEG 4000 > 9%의 수준은 물리적 안정성을 개선시켰다. 하기 파라미터(상기 *로 표시됨)는 시험관 내 피부 침투에 대한 영향을 평가하기 위해 IVPT에서 평가에 권장된다: FO17(7.5% PEG 4000), FO25(12.6% PEG 4000), FO01(20% HFA 134), FO30(20% HFO), FO20(15% 프로필렌 글리콜), FO27(1.62% 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(DEGEE) 및 8.08% 프로필렌 글리콜), FO21(1% Brij S2), FO25(1% Brij S20), 및 FO17(5%).
[0277] 실시예 7: 크림으로부터 개발된 추가적인 폼 제형
[0278] 폼 제형의 개발은 안정한 폼을 생성하는데 초점을 두었다. 표 10은 추진제로서 프로판, 부탄 및/또는 HFA-134A(1,1,1,2-테트라플루오로에탄)를 사용하여 효과적인 크림 제형으로부터 폼으로 개발된 6개의 제형을 제공한다. 거기에 기재된 타피나로프 크림 제형은 유화 왁스(Polawax)의 환원으로 폼 제형으로 전환되며, 7.2%를 사용하는 것은 효과적이지 않았고, 4%가 이상적이었으며(제형 F1, F2, 및 F3), 2%가 적합하였다(제형 F4 및 F6). 도 1은 0 및 2분에 다양한 양의 추진제를 갖는 제형 F1, F2, F3의 포말성 및 폼 구조의 이미지를 제공한다. Polawax를 5% 세틸 알코올로 대체함으로써 작동시 세련된 폼을 생성하였다(제형 F5). 도 2는 0 및 2분에 다양한 양의 추진제를 갖는 제형 F5의 포말성 및 폼 구조의 이미지를 제공한다. 모든 제형은 주변 및 가속 조건에서 안정성 평가 동안 상 분리되었다; 그러나, 일단 흔들면 제형은 적어도 1시간 동안 안정하게 유지되었고, 이는 작동에 충분한 것으로 간주된다.
표 10
[0279] 실시예 8: 신규한 폼 제형
[0280] 탄화수소 및/또는 HFA-134A 추진제와 조합하여 상이한 유화 시스템 및 증점제로 추가의 신규한 폼 제형을 생성하였다. 표 11은 4개의 안정한 폼 제형을 제공한다.
표 11

Claims (31)

  1. 하기를 포함하는 수성 겔 조성물:
    약 1% 내지 약 4%의 타피나로프,
    약 10% 내지 약 65%의 물,
    약 10% 내지 약 50%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(DEGEE),
    약 5% 내지 약 65%의 글리콜,
    약 2% 내지 약 55%의 용매,
    약 0.5% 내지 약 5%의 겔화제, 및
    중화제.
  2. 하기를 포함하는 무수 겔 조성물:
    약 1% 내지 약 4%의 타피나로프,
    약 10% 내지 약 70%의 용매,
    약 10% 내지 약 30%의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(DEGEE),
    약 15% 내지 약 50%의 글리콜, 및
    약 0.5% 내지 약 5%의 겔화제.
  3. 제1항에 있어서, 조성물의 pH가 약 6 내지 약 6.5인 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 용매가 N-메틸-2-피롤리돈(NMP), 디메틸 설폭사이드(DMSO), 디메틸 이소소르비드(DMI), 벤질 알코올, 페녹시에탄올, 에탄올, 세토스테아릴 알코올, 글리세롤, 중쇄 트리글리세리드, D-판테놀, 이소스테아르산(예를 들어, Prisorine 3505), 액체 메딜란 울트라, 올레산, PEG 10 디메티콘, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 조성물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 글리콜이 저분자량 PEG, PEG 200, PEG 300, PEG 400, 프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 헥실렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 조성물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 겔화제가 카보머, 아크릴레이트-기반 중합체, 셀룰로스-기반 중합체, 폴록사머, 고분자량 PEG, 폴리아미드, 실리겔, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 중화제가 소듐 하이드록사이드, 암모늄 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 아르기닌, 아미노메틸 프로판올, 테트라하이드록시프로필 에틸렌디아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, PEG-15 코카민, 디이소프로판올아민, 트리이소프로판올아민, 트롤아민, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 조성물.
  8. 하기를 포함하는 연고 조성물:
    약 1% 내지 약 4%의 타피나로프,
    약 10% 내지 약 70%의 저분자량 PEG,
    약 50% 내지 약 75%의 용매, 및
    약 25% 내지 약 35%의 고분자량 PEG.
  9. 제8항에 있어서, 저분자량 PEG가 PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 500, PEG 600, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 연고 조성물.
  10. 제8항에 있어서, 용매가 글리콜, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(DEGEE), 알코올, 물, 글리세롤, 디메틸 설폭사이드(DMSO), N-메틸-2-피롤리돈(NMP), 디메틸 이소소르비드(DMI), 중쇄 트리글리세리드, D-판테놀, 이소스테아르산(예를 들어, Prisorine 3505), 액체 라놀린(예를 들어, 액체 메딜란 울트라), 올레산, PEG 10 디메티콘, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 연고 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 글리콜이 프로필렌 글리콜, 헥실렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 연고 조성물.
  12. 제10항에 있어서, 알코올이 에탄올, 이소프로판올, 벤질 알코올, 페녹시에탄올, 세토스테아릴 알코올, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 연고 조성물.
  13. 제10항에 있어서, 글리콜이 약 10% 내지 약 40%의 양으로 존재하는 연고 조성물.
  14. 제10항에 있어서, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(DEGEE)가 약 10% 내지 약 40%의 양으로 존재하는 연고 조성물.
  15. 제10항에 있어서, 알코올이 약 1% 내지 약 10%의 양으로 존재하는 연고 조성물.
  16. 제10항에 있어서, 물이 약 1% 내지 약 25%의 양으로 존재하는 연고 조성물.
  17. 제10항에 있어서, 글리세롤이 약 1% 내지 약 25%의 양으로 존재하는 연고 조성물.
  18. 제10항에 있어서, 디메틸 설폭사이드(DMSO)가 약 1% 내지 약 50%의 양으로 존재하는 연고 조성물.
  19. 제8항에 있어서, 고분자량 PEG가 PEG 1500, PEG 3350, PEG 4000, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 연고 조성물.
  20. 제8항에 있어서, 연고 조성물이 약 10%의 실리콘-기반 용매를 추가로 포함하는 연고 조성물.
  21. 하기를 포함하는 폼 조성물:
    약 1% 내지 약 4%의 타피나로프,
    약 20% 내지 약 80%의 용매,
    약 0.5% 내지 약 10%의 유화제,
    약 5% 내지 약 15%의 증점제, 및
    약 20% 내지 약 50%의 추진제.
  22. 제21항에 있어서, 용매가 글리콜, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(DEGEE), 알코올, 물, 글리세롤, 디메틸 설폭사이드(DMSO), N-메틸-2-피롤리돈(NMP), 디메틸 이소소르비드(DMI), 중쇄 트리글리세리드, D-판테놀, 이소스테아르산(예를 들어, Prisorine 3505), 액체 라놀린(예를 들어, 액체 메딜란 울트라), 올레산, PEG 10 디메티콘, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 폼 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 글리콜이 저분자량 PEG, PEG 200, PEG 300, PEG 400, 프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 헥실렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 폼 조성물.
  24. 제22항에 있어서, 알코올이 에탄올, 이소프로판올, 벤질 알코올, 페녹시에탄올, 세토스테아릴 알코올, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 폼 조성물.
  25. 제21항에 있어서, 유화제가 스테아레스 2, 스테아레스 20, 폴리소르베이트 80, 폴리옥시에틸렌(2) 스테아릴 에테르(예를 들어, Brij S2), 폴리옥시에틸렌(20) 스테아릴 에테르(예를 들어, Brij S20), Polawax NF, 글리세릴 모노스테아레이트, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 폼 조성물.
  26. 제21항에 있어서, 증점제가 카보머, 아크릴레이트-기반 중합체, 셀룰로스-기반 중합체, 폴록사머, 고분자량 PEG, 폴리아미드, 실리겔, 알루미늄 전분 옥테닐숙시네이트, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 폼 조성물.
  27. 제21항에 있어서, 추진제가 하이드로 플루오로 알칸(HFA), 하이드로 플루오로 에탄(HFE), 하이드로 플루오로 올레핀(HFO), 프로판, 이소부탄, 부탄, 펜탄, 이소펜탄, 디메틸 에테르, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 폼 조성물.
  28. 제21항에 있어서, 미네랄 오일, 백색 연질 파라핀, 이소프로필 팔미테이트, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 연화제를 추가로 포함하는 폼 조성물.
  29. 하기를 포함하는 폼 조성물:
    약 1% 내지 약 2%의 타피나로프,
    약 80% 내지 약 90%의 용매, 및
    약 8% 내지 약 15%의 유화제의 베이스 조성물, 및
    상기 베이스 조성물의 총 중량의 약 5% 내지 약 10%의 추진제.
  30. 하기를 포함하는 폼 조성물:
    약 0.5% 내지 약 2%의 타피나로프,
    약 85% 내지 약 95%의 용매, 및
    약 3% 내지 약 10%의 유화제의 베이스 조성물, 및
    상기 베이스 조성물의 총 중량의 약 5% 내지 약 10%의 추진제.
  31. 피부과 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항의 국소 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 피부과 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
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