CN116723864A - Tapinarof的凝胶、软膏和泡沫配制剂及使用方法 - Google Patents

Abstract

本文所述的实施方案涉及包含tapinarof的局部药物组合物，其中将局部药物组合物配制成水性凝胶、无水凝胶、软膏或泡沫。实施方案还涉及通过将本发明的组合物施用于患者的皮肤来治疗患者中皮肤病学状况或病症的方法。

Description

TAPINAROF的凝胶、软膏和泡沫配制剂及使用方法

对相关申请的交叉引用

本申请要求2020年11月23日提交的美国临时申请号63/117,235的优先权和权益，其全部内容通过引用并入本文。

发明概述：

对于配制剂化学家的挑战是制备物理稳定的局部药物组合物，该局部药物组合物中也发现活性成分是化学稳定的，并且该配制剂提供对于tapinarof和感兴趣的适应证的期望释放概况。此类药物组合物应该：(i)不刺激皮肤，(ii)特别适合于将活性成分递送到皮肤上或皮肤中，以治疗特定的皮肤病学状况或病症，(iii)在外观上精美，以确保患者遵守处方的治疗方案，(iv)提供活性成分到皮肤适当层的渗透并接合期望靶标，和(v)使全身暴露最小化同时实现局部真皮/表皮递送。

在物理和化学稳定的局部组合物中配制的一种感兴趣的活性成分是3,5-二羟基-4-异丙基-反式-二苯乙烯(3,5-Dihydroxy-4-isopropyl-trans-stilbene)，其具有下式：

该化合物也称为5-[(E)-2-苯基乙烯基]-2-(丙-2-基)苯-1,3-二醇或2-(1-甲基乙基)-5-[(1E)-2-苯基乙烯基]-1,3-苯二酚(5-[(E)-2-phenylethenyl]-2-(propan-2-yl)benzene-1,3-diol or2-(1-Methyethyl)-5-[(1E)-2-phenylethenyl]-1,3-benzenediol)，或tapinarof。

已知3,5-二羟基-4-异丙基-反式-二苯乙烯对氧化和光降解敏感(参见例如Gaoet al.,Journal of Polymer Research 2011 18:1501-1508)。因此，本领域仍然需要包含3,5-二羟基-4-异丙基-反式-二苯乙烯的化学和物理稳定的局部组合物，其将活性成分递送至表皮和/或真皮中的期望作用部位，并且其在使用中不刺激皮肤。物理稳定性通过可见的外观、配制剂一致性的维持、一致的粘度和一致的pH来证明。化学稳定性通过药物浓度的分析和降解的缺乏，以及杂质分析来证明。研究作为在40℃、75％RH下达2周的加速稳定性研究执行。

本文所述的实施方案涉及局部药物水性凝胶组合物、无水凝胶组合物、油质(oleaginous)凝胶、其中溶解tapinarof的软膏、其中悬浮tapinaro的软膏、基于聚硅氧烷(silicone)的软膏、泡沫、基于PEG的泡沫、基于乳膏的泡沫和混合乳液，并且不涉及配制为水包油乳液、微乳液或纳米乳液的乳膏或洗剂。

本文所述的实施方案涉及局部药物水性凝胶组合物，其包含：约1％至约4％tapinarof或其药学上可接受的盐、约10％至约65％水、约10％至约50％二甘醇单乙醚(diethylene glycol monoethyl ether，DEGEE)、约5％至65％的二醇、约2％至55％的溶剂、约0.5％至5％的胶凝剂和中和剂。在本文所述的实施方案中，局部药物水性凝胶组合物具有约6至约6.5的pH。

本文所述的实施方案涉及局部药物无水凝胶组合物，其包含：约1％至约4％tapinarof、约10％至约70％的溶剂、约10％至约30％二甘醇单乙醚(DEGEE)、约15％至50％的二醇和约0.5％至5％的胶凝剂。

本文所述的实施方案涉及局部药物油质凝胶组合物，其包含：约1％至约4％tapinarof、约15％的二醇、约35％至约40％油、约35％至约40％的润肤剂(emollient)和约10％的胶凝剂。

本文所述的实施方案涉及局部药物软膏组合物，其包含：约1％至约4％tapinarof、约10％至约70％的低分子量PEG、约50％至约75％的溶剂和约25％至35％的高分子量PEG。

本文所述的实施方案涉及局部药物软膏组合物，其包含：约1％至约4％tapinarof、约5％至约50％矿物油和约49％至约94％白矿脂(white petrolatum)(白软石蜡)。

本文所述的实施方案涉及局部药物软膏组合物，其包含：约1％至约4％tapinarof、约50％至约60％矿脂和约10％至约40％的基于聚硅氧烷的溶剂。在某些实施方案中，局部药物软膏组合物进一步包含约10％肉豆蔻酸异丙酯(isopropyl myristate，IPM)、棕榈酸异丙酯(isopropyl palmitate，IPP)或其组合。

本文所述的实施方案涉及局部药物泡沫组合物，其包含：约1％至约4％tapinarof、约20％至约80％的溶剂、约0.5％至约10％的乳化剂、约5％至15％的增稠剂和约20％至50％的推进剂(propellant)。

本文所述的实施方案涉及局部药物泡沫组合物，其包含约1％至约4％tapinarof、约6％至约15％二甘醇单乙醚(DEGEE)、约10％至约40％PEG 400、约4％至10％丙二醇、约0.5％至2％苯甲醇、约3％至15％PEG 4000、约0.5％至2％的乳化剂和约20％至约50％推进剂。

本文所述的实施方案涉及局部药物泡沫组合物，其包含约1％至约4％tapinarof、约30％至约60％水、约5％至约20％丙二醇、约1％至15％的溶剂、约1至10％的乳化剂和约20％的推进剂。

本文所述的实施方案涉及局部药物泡沫组合物，其包含约0.5％至约2％tapinarof、约85％至约95％的溶剂和约3％至约10％的乳化剂的基础组合物，以及该基础组合物的总重量的约5％至10％的推进剂。

本文所述的实施方案涉及局部药物泡沫组合物，其包含约1％至约2％tapinarof、约80％至约90％的溶剂和约8％至约15％的乳化剂的基础组合物，以及该基础组合物的总重量的约5％至10％的推进剂。

本文所述的实施方案涉及局部药物乳液组合物，其包含：约1％至约4％tapinarof、约15％甘油、约55％至约60％水、约10％肉豆蔻酸异丙酯、约4％二甲聚硅氧烷(dimethicone)和聚二甲基硅氧烷醇(dimethiconol)的混合物(诸如聚二甲基硅氧烷醇共混物20)、约5％聚二甲基硅氧烷(polydimethylsiloxane)(诸如TI-1050流体350cps)、和约1.5％至约10％的选自十甲基环五硅氧烷(cyclopentasiloxane)(和)十二甲基环六硅氧烷(Cyclohexasiloxane)(和)硬脂酸氢氧化铝/镁(Aluminum/Magnesium HydroxideStearate)(诸如Gilugel Sil 5)、失水山梨醇倍半油酸酯(Sorbitan Sesquioleate)(诸如Span83)、丙烯酸羟乙酯/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物(Hydroxyethyl Acrylate/SodiumAcryloyldimethyl Taurate Copolymer)(诸如Sepineo D.E.R.M.)的凝胶剂，或其组合。

本文所述的实施方案涉及局部药物乳液组合物，其包含：约1％至约4％tapinarof、约5％甘油、约20％二甘醇单乙醚(DEGEE)或丙二醇、约20％三鲸蜡硬脂醇聚醚-4磷酸酯(Triceteareth-4phosphate)和硬脂酸棕榈酸乙二醇酯(ethylene glycolpalmitostearate)和硬脂酸棕榈酸二甘醇酯(diethylene glycol palmitostearate)的混合物(诸如Sedefos 75)、约5％Labrafil M 2125CS(亚油酰聚氧乙烯-6甘油酯NF/亚油酰聚乙二醇-6甘油酯EP(Linoleoyl polyoxyl-6glycerides NF/Linoleoyl macrogol-6glycerides EP))、约10％矿物油、约5％Compritol 888(山嵛酸甘油酯(GlycerylBehenate))和约35％Lauroglycol 90(丙二醇单月桂酸酯(propylene glycolmonolaurate)(II型)EP/NF)。

本文所述的实施方案涉及治疗有此需要的患者中的皮肤病学状况或病症的方法，该方法包括向所述患者施用本文所述的局部药物组合物。

本文所述的实施方案还涉及本文所述的局部药物组合物在制备用于治疗患者中的皮肤病学状况或病症的药物中的用途。

附图说明

图1提供代表配制剂F1、F2和F3的起泡性和泡沫结构的图像。

图2提供代表配制剂F5的起泡性和泡沫结构的图像。

详细说明

除了创造物理和化学稳定的药物配制剂外，本发明还提供在应用和使用时对皮肤无刺激性的药物配制剂，或是比迄今为止在活性成分的开发中使用的任何先前配制剂刺激性更小的药物配制剂。本发明的另一个方面是不仅具有优越的皮肤渗透性和合适受体的靶向接合，而且在应用和使用时具有显著的活性成分对患者的非全身性暴露的配制剂。

单数形式“一个”和“该”包含复数指示物，除非上下文另有明确规定。因此，例如，对“赋形剂”的提及包含单一赋形剂以及两种或更多相同或不同的赋形剂等。

当紧接在数值之前时，词语“约”意为该值的加或减10％的范围，例如，“约50”意为45至55，“约25,000”意为22,500至27,500等，除非本公开的上下文另有说明，或与此类解释不一致。此外，短语“小于约”值或“大于约”值应考虑到本文提供的术语“约”的定义来理解。

本文所用的术语“施用”是指在合理的医疗实践中以提供期望治疗效果的方式将药物组合物递送给患者的任何方法。

与“包含”、“含有”或“特征在于”同义的过渡术语“包括”是包容性的或开放式的，并且不排除附加的、未叙述的元件或方法步骤。相反，过渡短语“由……组成”排除权利要求中未指定的任何元件、步骤或成分。过渡短语“基本上由……组成”将权利要求的范围限制到指定的材料或步骤和实质上不影响所要求的主题的“基本和新颖特征”的那些。在术语包括用作过渡短语的一些实施方案或权利要求中，也可以预期将术语“包括”替换为术语“由……组成”或“基本上由……组成”。

短语“药学上可接受的”和“皮肤病学上可接受的”在本文中用于指那些感兴趣的剂/化合物、盐、组合物、剂型等，其在合理的医学判断范围内，适合用于与人和/或其它哺乳动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，与合理的益处/风险比相称。在一些方面，药学上可接受的或皮肤病学上可接受的是指由联邦或州政府的管理机构批准，或列在美国药典或其它公认的药典中用于哺乳动物(诸如动物)，并且更具体地，用于人。

术语“其药学上可接受的盐”是指对于患者中局部使用安全有效并拥有期望药物活性的盐。此类盐包含当酸性质子被金属离子(诸如，碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)替换时形成的盐。

术语“患者”和“受试者”是可互换的，并且可以理解为可以用本文提供的化合物或组合物治疗的任何活的有机体。因此，术语“患者”和“受试者”可以包括但不限于任何非人哺乳动物、灵长类动物或人。在一些实施方案中，患者或受试者是成人、青少年、儿童或婴儿。在一些实施方案中，患者或受试者是人。

如本文所用，术语“组合物”是指两种或更多不同成分、组分或物质的组合或混合物；例如抗氧化剂的组合。

术语皮肤病学状况或病症的“治疗”涵盖其至少一种症状的减轻，其严重性中的减少，或其进展的延迟、预防或抑制。治疗并不需要意味着状况或病症被完全治愈。本文有用的药物组合物仅需要减少状况或病症的严重性，减少与其相关的症状的严重性，对患者的生活质量提供改善，或延迟、预防或抑制状况或病症的发作。治疗不需要在群体(诸如具有特应性皮炎患者群体)的每个成员中都有效，以具有临床实用，正如医学和药学领域所认识到的。

短语“治疗有效量”或“有效量”在本文中使用以指足以在施用时具有治疗效果的活性成分的量，例如，当在一段时间内重复应用于受影响区域时，将造成其应用针对的状况的改善或改变的量。有效量将随所治疗的特定状况、状况的严重性、治疗的持续时间、状况的进展阶段、受临床状况影响的体表面积和组合物的特定组分而变化。用于治疗状况或病症的活性成分的有效量可以通过标准临床技术确定。在任何给定的情况下，合适的量对于本领域技术人员来说是显而易见的，或者能够通过常规实验来确定。组合物通常以局部方式应用于受影响区域，即局部应用于临床异常明显的皮肤区域。

浓度、量、溶解度和其它数值数据可以在本文中以范围格式呈现。应当理解，此类范围格式的使用仅仅是为了方便和简洁，并且应当灵活地解释为不仅包含作为范围的界限明确叙述的数值，而且进一步包含该范围内涵盖的所有单个数值或子范围，就像明确叙述每个数值和子范围一样。说明书中使用的表示数量、百分比或比例的所有数字和其它数值应理解为在所有情况下由术语“约”修饰。例如，0.1至5ng/ml的浓度范围应解释为不仅包含明确叙述的0.1ng/ml和5ng/ml的浓度界限，而且包含单个浓度诸如0.2ng/ml，0.8ng/ml、1.0ng/ml、2.2ng/ml、3.6ng/ml，以及子范围诸如0.3-2.5ng/ml、1.8-3.2ng/ml等。无论范围的宽度或所描述的特征如何，该解释都应适用。本文所叙述的任何浓度范围、百分比范围或比率范围应理解为包含该范围内的任何整数及其分数(诸如整数的十分之一和百分之一)的浓度、百分比或比率，除非另有说明。

如本文所用，药物乳液组合物的“局部”施用是指应用于角质层并通过角质层扩散，包括应用于受影响区域、病变和破损皮肤。

如本文所用，用以500微米(+/-100微米)厚度取皮(dermatomed)的离体人腹部皮肤进行的体外皮肤穿透研究中；术语“表皮”是顶层/表层，并且包含角质层和通过热分离程序获得的直到基底膜的组织或层，术语“真皮”是下层(在清洗/胶带剥离程序之后)。

如本文所用，术语“皮肤穿透”是指3,5-二羟基-4-异丙基-反式-二苯乙烯或其药学上可接受的盐通过角质层并进入皮肤的表皮和/或真皮的扩散。

如本文所用，“溶解”是指基于制备的最终组合物的以重量计百分比，以≥50％w/w，或≥60％w/w，或≥70％w/w，或≥80％w/w，或≥90％w/w或≥95％w/w的量溶解在特定相中。

提及低分子量PEG是指具有多达且包括600的分子量的聚乙二醇。

提及高分子量PEG是指具有大于600多达8000的分子量的聚乙二醇。

除非另有说明，所有百分比均基于制备的最终组合物的以重量计百分比，并且所有总和以重量计等于100％。

本文使用的其它术语旨在由它们在本领域中公知的含义来定义。

虽然描述了本发明的特定实施方案，但是本领域技术人员将理解，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以进行各种改变和修改。

通过在此保留限制条件或排除任何此类组(包含该组内的任何子范围或子范围的组合)的任何单个成员的权利，其可以根据范围或以任何类似的方式进行要求，可以出于任何理由要求少于本公开的全部措施。在整个公开中，参考了各种专利、专利申请和出版物。这些专利、专利申请和出版物的公开内容通过引用以其整体并入本公开，以便更全面地描述本领域技术人员截至本公开日期已知的最先进技术。在引用的专利、专利申请和出版物与本公开之间存在任何不一致的情况下，本公开将适用。

Tapinarof(3,5-二羟基-4-异丙基-反式-二苯乙烯)

在整个公开内容中，使用tapinarof或DMVT-505是指3,5-二羟基-4-异丙基-反式-二苯乙烯或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，基于组合物的总重量，3,5-二羟基-4-异丙基-反式-二苯乙烯或其药学上可接受的盐以以重量计约1％至约4％，例如以重量计约1.5％至约3.5％，或以重量计约2％至约3％的量存在于局部药物组合物中。在另一个实施方案中，基于组合物的总重量，3,5-二羟基-4-异丙基-反式-二苯乙烯或其药学上可接受的盐以以重量计约1％至约2％的量存在。在一个实施方案中，3,5-二羟基-4-异丙基-反式-二苯乙烯或其药学上可接受的盐以以重量计约2％至约3％的量存在。在一个实施方案中，3,5-二羟基-4-异丙基-反式-二苯乙烯或其药学上可接受的盐以以重量计约3％至约4％的量存在。在实施方案中，基于组合物的总重量，3,5-二羟基-4-异丙基-反式-二苯乙烯或其药学上可接受的盐以以重量计约1％、1.25％、1.5％、1.75％、2％、2.25％、2.5％、2.75％、3％、3.25％、3.5％、3.75％或4％的量存在。

混合乳液(Hybrid emulsion)

在某些实施方案中，局部药物乳液组合物包含约1％tapinarof、约5％甘油、约20％二甘醇单乙醚(DEGEE)、约20％三鲸蜡硬脂醇聚醚-4磷酸酯和硬脂酸棕榈酸乙二醇酯和硬脂酸棕榈酸二甘醇酯的混合物(诸如Sedefos 75)、约5％亚油酰聚氧乙烯-6甘油酯NF/亚油酰聚乙二醇-6甘油酯EP(诸如Labrafil M 2125CS)、约10％矿物油、5％山嵛酸甘油酯(诸如Compritol 888)和约35％丙二醇单月桂酸酯II型EP/NF(诸如Lauroglycol 90)。

在某些实施方案中，局部药物乳液组合物包含约1％tapinarof、约5％甘油、约20％丙二醇、约20％三鲸蜡硬脂醇聚醚-4磷酸酯和硬脂酸棕榈酸乙二醇酯和硬脂酸棕榈酸二甘醇酯的混合物(诸如Sedefos 75)、约5％亚油酰聚氧乙烯-6甘油酯NF/亚油酰聚乙二醇-6甘油酯EP(诸如Labrafil M 2125CS)、约10％矿物油、5％山嵛酸甘油酯(诸如Compritol 888)和约35％丙二醇单月桂酸酯II型EP/NF(诸如Lauroglycol 90)。

在某些实施方案中，局部药物乳液组合物包含约1％tapinarof、约10％肉豆蔻酸异丙酯、约4％二甲聚硅氧烷和聚二甲基硅氧烷醇的混合物(诸如聚二甲基硅氧烷醇共混物20)、约5％聚二甲基硅氧烷(诸如TI-1050流体350cps)、约5％十甲基环五硅氧烷/十二甲基环六硅氧烷/硬脂酸氢氧化铝/镁(诸如Gilugel SIL 5)、约2.5％失水山梨醇倍半油酸酯(诸如Span83)、约55％水、约15％甘油、约1％苯氧乙醇，和约1％氯化钠。

在某些实施方案中，局部药物乳液组合物包含约1％tapinarof、约10％肉豆蔻酸异丙酯、约4％二甲聚硅氧烷和聚二甲基硅氧烷醇的混合物(诸如聚二甲基硅氧烷醇共混物20)、约5％聚二甲基硅氧烷(诸如TI-1050流体350cps)、约2.5％失水山梨醇倍半油酸酯(诸如Span 83)、约1.5％丙烯酸羟乙酯/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物(诸如SepineoD.E.R.M.)、约60％水、约15％甘油，和约1％苯氧乙醇。

凝胶

水性凝胶/水凝胶

本文所述的实施方案涉及局部药物水性凝胶组合物，其包含：约1％至约4％tapinarof、约10％至约65％水、约10％至约50％二甘醇单乙醚(DEGEE)、约5％至65％的二醇、约2％至55％的溶剂、约0.5％至5％的胶凝剂和中和剂。在本文所述的实施方案中，局部药物水性凝胶组合物具有约6至约6.5的pH。

在本文所述的实施方案中，局部药物水性凝胶组合物含有使tapinarof溶解的溶剂。在某些实施方案中，溶剂选自N-甲基-2-吡咯烷酮(N-methyl-2-pyrrolidone，NMP)、二甲基亚砜(dimethyl sulfoxide，DMSO)、二甲基异山梨醇(dimethyl isosorbide，DMI)、苯甲醇、苯氧乙醇、乙醇、十六十八醇(cetostearyl alcohol)、异丙醇、甘油、中链甘油三酯、D-泛醇、异硬脂酸(诸如Prisorine 3505)、液体羊毛脂(诸如液体medilan ultra)、油酸、PEG 10二甲聚硅氧烷及其组合。

在某些实施方案中，二醇选自低分子量PEG、PEG 200、PEG 300、PEG 400、丙二醇、二丙二醇、己二醇、丁二醇及其组合。

在某些实施方案中，胶凝剂选自卡波姆(carbomer)、基于丙烯酸酯的聚合物、基于纤维素的聚合物、泊洛沙姆(poloxamer)、高分子量PEG、聚酰胺、硅胶、淀粉辛烯基琥珀酸铝(aluminum starch octenylsuccinate)及其组合。卡波姆选自交联聚丙烯酸(诸如980)、羧基聚亚甲基(carboxypolymethylene)和卡波姆(诸如974)、交联聚丙烯酸(诸如Carbomer Ultrez 10)、具有对其化学主链的亲脂性修饰的长链丙烯酸烷基酯(诸如Carbomer Ultrez 1342)或其组合。基于丙烯酸酯的聚合物选自丙烯酸和疏水性C10-30烷基丙烯酸酯共聚单体的交联共聚物(诸如Pemulen TR-1或Pemulen TR-2)、丙烯酸羟乙酯/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物(诸如Sepineo D.E.R.M.)、丙烯酰胺/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物/异十六烷(Isohexadecane)和聚山梨酯80(诸如Sepineo P600)、聚丙烯酸酯交联聚合物-6(诸如Speneo PHD 100)或其组合。基于纤维素的聚合物选自羟丙基纤维素(hydroxypropylcellulose，HPC，诸如HPC-HF、HPC-JF、HPC-MF)、羟乙基纤维素(hydroxyethylcellulose，HEC，诸如Natrosol 250HHX)、羟丙基甲基纤维素(HPMC，诸如Benecel E4M Pharm)或其组合。泊洛沙姆选自环氧乙烷/环氧丙烷共聚物(诸如Poloxamer 188)、由两侧为聚乙二醇(PEG)的两个亲水嵌段的聚丙二醇的中央疏水嵌段组成的三嵌段共聚物(诸如Poloxamer 407)，或其组合。高分子量PEG选自PEG 1500、PEG3350、PEG 4000或其组合。聚酰胺选自聚酰胺-3(诸如OleoCraft聚酰胺HP-31或OleoCraft聚酰胺MP-30)、聚酰胺-8(诸如OleoCraft聚酰胺LP-20)或其组合。所述硅胶选自黄原胶、卵磷脂(lecitihin)、菌核胶(sclerotium gum)、普鲁兰多糖(pullulan)或其组合。

在某些实施方案中，中和剂以将组合物的pH调节至约6至约6.5的量使用。在某些实施方案中，中和剂选自氢氧化钠、氢氧化铵、氢氧化钾、精氨酸、氨甲基丙醇、四羟丙基乙二胺(tetrahydroxypropyl ethylenediamine)、三乙醇胺(triethanolamine)、氨丁三醇(tromethamine)、PEG-15椰油胺、二异丙醇胺、三异丙醇胺、三乙醇胺(trolamine)及其组合。

在某些实施方案中，局部药物水性凝胶组合物进一步包含选自聚山梨酯80、聚氧乙烯(2)硬脂醇醚(polyoxyethylene(2)stearyl ether)(诸如BrijS2)、聚氧乙烯(20)硬脂醇醚(诸如Brij S20)、Polawax NF、单硬脂酸甘油酯(glyceryl monostearate)及其组合的乳化剂。

在某些实施方案中，局部药物水性凝胶组合物包含约2.4％tapinarof、约27.6％水、约21％二甘醇单乙醚(DEGEE)、约10％PEG400、约23％丙二醇、约1％苯氧乙醇和约1％交联聚丙烯酸(诸如Carboppol 980)。在某些实施方案中，局部药物水性凝胶组合物具有约6至约6.5的pH。

在某些实施方案中，局部药物水性凝胶组合物包含约2.4％tapinarof、约27.6％水、约21％二甘醇单乙醚(DEGEE)、约10％PEG400、约23％丙二醇、约1％苯氧乙醇和约1％交联共聚物丙烯酸和疏水性C10-30烷基丙烯酸酯共聚单体(诸如Pemulen TR-1或PemulenTR-2)。在某些实施方案中，局部药物水性凝胶组合物具有约6至约6.5的pH。

在某些实施方案中，局部药物水性凝胶组合物包含约2.4％tapinarof、约41.1％水、约20％二甘醇单乙醚(DEGEE)、约10％PEG400、约23％丙二醇、约2％苯甲醇和约1.5％丙烯酸羟乙酯/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物(诸如Sepineo D.E.R.M.)。

在某些实施方案中，局部药物水性凝胶组合物包含约1％tapinarof、约25％水、约20％二甘醇单乙醚(DEGEE)、约10％PEG400、约23％N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、约1％苯氧乙醇和约1％交联聚丙烯酸(诸如Carboppol 980)。在某些实施方案中，局部药物水性凝胶组合物具有约6至约6.5的pH。

在某些实施方案中，局部药物水性凝胶组合物包含约1.8％tapinarof、约25％水、约20％二甘醇单乙醚(DEGEE)、约10％PEG400、约23％二甲基亚砜(DMSO)、约1％苯氧乙醇和约1％交联聚丙烯酸(诸如Carboppol 980)。在某些实施方案中，局部药物水性凝胶组合物具有约6至约6.5的pH。

在某些实施方案中，局部药物水性凝胶组合物包含约4％tapinarof、约5％水、约20％二甘醇单乙醚(DEGEE)、约40％PEG 400、约23％丙二醇、约2％苯甲醇和约1％的交联聚丙烯酸(诸如Carboppol 980)。在某些实施方案中，局部药物水性凝胶组合物具有约6至约6.5的pH。

在某些实施方案中，局部药物水性凝胶组合物包含约1％tapinarof、约30％水、约20％二甘醇单乙醚(DEGEE)、约10％PEG 400、约23％二甲基异山梨醇(DMI)、约1％苯氧乙醇和约1％交联聚丙烯酸(诸如Carboppol 980)。在某些实施方案中，局部药物水性凝胶组合物具有约6至约6.5的pH。

在某些实施方案中，局部药物水性凝胶组合物包含约1％tapinarof、约30％水、约20％二甘醇单乙醚(DEGEE)、约23％PEG400、约10％二甲基亚砜(DMSO)、约1％苯氧乙醇和约1％交联聚丙烯酸(诸如Carboppol 980)。在某些实施方案中，局部药物水性凝胶组合物具有约6至约6.5的pH。

在某些实施方案中，局部药物水性凝胶组合物包含约1％tapinarof、约20％水、约12.8％二甘醇单乙醚(DEGEE)、约6.4％PEG400、约50％二甲基亚砜(DMSO)、约1％苯氧乙醇和约1％交联聚丙烯酸(诸如Carboppol 980)。在某些实施方案中，局部药物水性凝胶组合物具有约6至约6.5的pH。

在某些实施方案中，局部药物水性凝胶组合物包含约2％tapinarof、约40％水、约49.1％二甘醇单乙醚(DEGEE)、约1％苯氧乙醇和约1％交联聚丙烯酸(诸如Carboppol980)。在某些实施方案中，局部药物水性凝胶组合物具有约6至约6.5的pH。

在某些实施方案中，局部药物水性凝胶组合物包含约4％tapinarof、约30％水、约20％二甘醇单乙醚(DEGEE)、约10％PEG400、约23％二丙二醇、约2％苯甲醇和约1％交联聚丙烯酸(诸如Carboppol 980)。在某些实施方案中，局部药物水性凝胶组合物具有约6至约6.5的pH。

在某些实施方案中，局部药物水性凝胶组合物包含约0.1％tapinarof、约58.9％水、约15％二甘醇单乙醚(DEGEE)、约10％PEG400、约13％丙二醇、约2％苯甲醇和约1％Natrosol 250HHX(HEC)。在某些实施方案中，局部药物水性凝胶组合物具有约6至约6.5的pH。

在某些实施方案中，局部药物水性凝胶组合物包含约2.4％tapinarof、约41.6％水、约20％二甘醇单乙醚(DEGEE)、约10％PEG400、约23％丙二醇、约2％苯甲醇和约1％Natrosol 250HHX(HEC)。在某些实施方案中，局部药物水性凝胶组合物具有约6至约6.5的pH。

在某些实施方案中，局部药物水性凝胶组合物包含约2.4％tapinarof、约10％二甘醇单乙醚(DEGEE)、约62.9％水、约1％苯氧乙醇、约5％甘油、约4％丙烯酰胺/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物/异十六烷/聚山梨酯80(诸如Sepineo P600)、约0.1％BHT、约10％中链甘油三酯、约1％二甲聚硅氧烷和约5％肉豆蔻酸异丙酯。

在某些实施方案中，局部药物水性凝胶组合物包含约4％tapinarof、约45.45％PEG400、约5％丙二醇、约10％乙醇、约15％二甘醇单乙醚(DEGEE)、约10％水、约1％苯氧乙醇、约1％由两侧为两个聚乙二醇亲水嵌段的聚丙二醇的中央疏水嵌段组成的三嵌段共聚物(诸如Poloxamer 407)、约1％交联聚丙烯酸(诸如Carbomer Ultrez 10)、约0.05％没食子酸丙酯和约7.5％环聚二甲基硅氧烷(cyclomethicone)。在某些实施方案中，局部药物水性凝胶组合物具有约6至约6.5的pH。

在某些实施方案中，局部药物水性凝胶组合物包含约1％tapinarof、约28.45％PEG400、约5％丙二醇、约10％乙醇、约15％二甘醇单乙醚(DEGEE)、约30％水、约1％苯氧乙醇、约1％由两侧为两个聚乙二醇亲水嵌段的聚丙二醇的中央疏水嵌段组成的三嵌段共聚物(诸如Poloxamer 407)、约1％交联聚丙烯酸(诸如Carbomer Ultrez 10)、约0.05％的没食子酸丙酯和约7.5％的环聚二甲基硅氧烷。在某些实施方案中，局部药物水性凝胶组合物具有约6至约6.5的pH。

无水凝胶

本文所述的实施方案涉及局部药物无水凝胶组合物，其包含：约1％至约4％tapinarof、约10％至约70％的溶剂、约10％至约30％二甘醇单乙醚(DEGEE)、约15％至50％的二醇和约0.5％至5％的胶凝剂。

在本文所述的实施方案中，局部药物无水凝胶组合物含有溶解tapinarof的溶剂。在某些实施方案中，溶剂选自N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基异山梨醇(DMI)、苯甲醇、苯氧乙醇、乙醇、十六十八醇、异丙醇、甘油、中链甘油三酯、D-泛醇、异硬脂酸(诸如Prisorine 3505)、液体羊毛脂(诸如液体Medilan Ultra)、油酸、PEG 10二甲聚硅氧烷及其组合。

在某些实施方案中，二醇选自低分子量PEG、PEG 200、PEG 300、PEG 400、丙二醇、二丙二醇、己二醇、丁二醇及其组合。

在某些实施方案中，胶凝剂选自卡波姆、基于丙烯酸酯的聚合物、基于纤维素的聚合物、泊洛沙姆、高分子量PEG、聚酰胺、硅胶、淀粉辛烯基琥珀酸铝及其组合。卡波姆选自交联聚丙烯酸(诸如980)、羧基聚亚甲基和卡波姆(诸如974)、交联聚丙烯酸(诸如Carbomer Ultrez 10)、具有对其化学主链的亲脂性修饰的长链丙烯酸烷基酯(诸如Carbomer Ultrez1342)或其组合。基于丙烯酸酯的聚合物选自丙烯酸和疏水性C10-30烷基丙烯酸酯共聚单体的交联共聚物(诸如Pemulen TR-1或Pemulen TR-2)、丙烯酸羟乙酯/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物(诸如Sepineo D.E.R.M.)、丙烯酰胺/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物/异十六烷和聚山梨酯80(诸如Sepineo P 600)、聚丙烯酸酯交联聚合物-6(诸如Speneo PHD 100)或其组合。基于纤维素的聚合物选自羟丙基纤维素(HPC，诸如HPC-HF、HPC-JF、HPC-MF)、羟乙基纤维素(HEC，诸如Natrosol 250HHX)、羟丙基甲基纤维素(HPMC，诸如Benecel E4MPharm)或其组合。泊洛沙姆选自环氧乙烷/环氧丙烷共聚物(诸如Poloxamer188)、由两侧为聚乙二醇(PEG)的两个亲水嵌段的聚丙二醇的中央疏水嵌段组成的三嵌段共聚物(诸如Poloxamer 407)，或其组合。高分子量PEG选自PEG 1500、PEG 3350、PEG 4000或其组合。聚酰胺选自聚酰胺-3(诸如OleoCraft聚酰胺HP-31或OleoCraft聚酰胺MP-30)、聚酰胺-8(诸如OleoCraft聚酰胺LP-20)或其组合。硅胶选自黄原胶、卵磷脂、菌核胶、普鲁兰多糖或其组合。

在某些实施方案中，局部药物无水凝胶组合物进一步包含选自聚山梨酯80、聚氧乙烯(2)硬脂醇醚(诸如Brij S2)、聚氧乙烯(20)硬脂醇醚(诸如Brij S20)、Polawax NF、单硬脂酸甘油酯及其组合的乳化剂。

在某些实施方案中，局部药物无水凝胶组合物包含约1％tapinarof、约20％二甘醇单乙醚(DEGEE)、约20％甘油、约33％PEG200、约15％丙二醇、约10％乙醇和约1％HPC-HF。

在某些实施方案中，局部药物无水凝胶组合物包含约4％tapinarof、约20％二甘醇单乙醚(DEGEE)、约20％甘油、约28％PEG200、约15％丙二醇、约10％乙醇和约1％HPC-HF。

在某些实施方案中，局部药物无水凝胶组合物包含约1％tapinarof、约20％二甘醇单乙醚(DEGEE)、约20％甘油、约32％PEG200、约15％丙二醇、约10％乙醇和约2％HPC-MF。

在某些实施方案中，局部药物无水凝胶组合物包含约1％tapinarof、约25％二甘醇单乙醚(DEGEE)、约20％甘油、约42％PEG400、约10％N-甲基-2-吡咯烷(NMP)和约2％HPC-MF。

在某些实施方案中，局部药物无水凝胶组合物包含约1％tapinarof、约25％二甘醇单乙醚(DEGEE)、约20％甘油、约42％PEG400、约10％二甲基亚砜(DMSO)和约2％HPC-MF。

在某些实施方案中，局部药物无水凝胶组合物包含约1％tapinarof、约20.84％二甘醇单乙醚(DEGEE)、约40.68％甘油、约10.42％PEG200、约15.63％丙二醇、约10.42％乙醇和约1％的羧基亚甲基(carboxymethylene)和卡波姆(诸如Carbopol 974)。在某些实施方案中，局部药物水性凝胶组合物具有约6至约6.5的pH。

在某些实施方案中，局部药物无水凝胶组合物包含约1％tapinarof、约13.63％二甘醇单乙醚(DEGEE)、约10.91％甘油、约23.45％PEG400、约50％的二甲基亚砜(DMSO)和约2％的HPC-MF。

在某些实施方案中，局部药物无水凝胶组合物包含约1％tapinarof、约20％二甘醇单乙醚(DEGEE)、约20％甘油、约32％PEG200、约15％己二醇、约10％乙醇和约2％HPC-MF。

在某些实施方案中，局部药物无水凝胶组合物包含约1％tapinarof、约20％的二甘醇单乙醚(DEGEE)、约20％甘油、约32％PEG400、约15％丙二醇、约10％乙醇和约2％HPC-MF。

在某些实施方案中，局部药物无水凝胶组合物包含约1％tapinarof、约30.5％甘油、约20％二甘醇单乙醚(DEGEE)、约31.5％丙二醇、约0.05％的BHT、约1.5％丙烯酸羟乙酯/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物(诸如Sepineo D.E.R.M.)和约15.45％环聚二甲基硅氧烷(cyclomethicone)5NF。

油质凝胶

本文所述的实施方案涉及局部药物油质凝胶组合物，其包含：约1％至约4％tapinarof、约15％的二醇、约35％至约40％油、约35％至约40％的润肤剂和约10％的胶凝剂。

在某些实施方案中，二醇选自PPG(聚丙二醇)-15硬脂醇醚、低分子量PEG、PEG200、PEG 300、PEG 400、丙二醇、二丙二醇、己二醇、丁二醇及其组合。

在某些实施方案中，油选自油和脂肪，包括脂肪酸、酯、甘油酯、脂肪醇、蜡、甾醇、不皂化物、硅氧烷、硅烷、羊毛脂、烃、精油、植物油、矿物油、蓖麻油、动物油、食用油及其组合。

在一个实施方案中，脂肪酸包括但不限于异硬脂酸、油酸、硬脂酸、亚油酸、亚麻酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、蓖麻油酸、花生酸及其组合。

在一个实施方案中，酯包括但不限于椰油醇-辛酸酯/癸酸酯(coco-caprylate/caprate)、癸二酸二乙酯(diethyl sebacate)、己二酸二异丙酯(diisopropyl adipate)、二亚油酸二异丙酯(diisopropyl dilinoleate)、油酸乙酯(ethyl oleate)、羟基硬脂酸乙基己酯(ethylhexyl hydroxystearate)、乙二醇二硬脂酸酯(glycol distearate)、乙二醇硬脂酸酯(glycol stearate)、羟基二十八醇羟基硬脂酸酯(hydroxyoctacosanylhydroxystearate)、异硬脂酸异丙酯(isopropyl isostearate)(Crodamol IPIS)、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸异丙酯(isopropyl stearate)、甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯(methyl glucose sesquistearate)、月桂酸甲酯(methyl laurate)、水杨酸甲酯(methylsalicylate)、硬脂酸甲酯(methyl stearate)、乳酸肉豆蔻酯(myristyl lactate)、水杨酸辛酯(octyl salicylate)、油醇油酸酯(oleyl oleate)、PPG-20甲基葡萄糖醚二硬脂酸酯(methyl glucose ether distearate)、丙二醇二乙酸酯(propylene glycol diacetate)、丙二醇二辛酸酯(propylene glycol dicaprylate)、丙二醇单月桂酸酯、丙二醇单棕榈酰硬脂酸酯(propylene glycol monopalmitostearate)、丙二醇蓖麻醇酸酯(propyleneglycol ricinoleate)、三醋精(triacetin)、蔗糖二硬脂酸酯(sucrose distearate)、椰油酰辛基癸酸酯(cocoyl caprylocaprate)(Kollicream 3C)、异硬脂酰异硬脂酸酯(isostearyl isostearate)(Crodamol ISIS)、辛基十二烷醇(octyldodecanol)(Kollicream OD)及其组合。

在一个实施方案中，甘油的酯包括但不限于辛酸/癸酸甘油酯(caprylic/capricglyceride)、辛酸/癸酸甘油三酯(caprylic/capric triglyceride)、辛酸/癸酸/琥珀酸甘油三酯(caprylic/capric/succinic triglyceride)、辛基葡萄糖苷(capryl glucoside)、鲸蜡硬脂基葡萄糖苷(cetearyl glucoside)、椰油基甘油酯(cocoglyceride)、癸基葡萄糖苷(decyl glucoside)、月桂基葡萄糖苷(lauryl glucoside)、甘油柠檬酸酯(glycerylcitrate)、甘油异硬脂酸酯(glyceryl isostearate)、甘油月桂酸酯(glyceryl laurate)、甘油单硬脂酸酯(glyceryl monostearate)、甘油油酸酯(glyceryl oleate)、甘油棕榈酸酯(glyceryl palmitate)、甘油蓖麻醇酸酯(glyceryl ricinoleate)、甘油硬脂酸酯(glyceryl stearate)、甘油单酯和甘油二酯、PEG-12甘油月桂酸脂、PEG-120甘油硬脂酸酯、聚甘油-3油酸酯、聚氧乙烯甘油硬脂酸酯(polyoxyl glyceryl stearate)、牛油甘油酯(tallow glyceride)、中链甘油三酯(MCT)及其组合。在一个实施方案中，中链甘油三酯碳长度为C₆至C₁₂。在另一个实施方案中，中链甘油三酯碳长度为C₆至C₁₄。

在一个实施方案中，脂肪醇包括但不限于辛醇、癸醇、月桂醇、肉豆蔻醇、二十二醇、羊毛脂醇、花生醇、油醇(Kollicream OA)、棕榈醇(palm alcohol)、异鲸蜡醇、鲸蜡醇、硬脂醇及其组合。

在一个实施方案中，蜡包括但不限于蜂蜡、巴西棕榈蜡、二甲聚硅氧烷PEG-1蜂蜡、聚二甲基硅氧烷醇蜂蜡、羊毛脂蜡、微晶蜡、白蜡、小烛树蜡、石蜡、乳化蜡、PEG-8蜂蜡、黄蜡、鲸蜡酯蜡、虫胶蜡、合成蜂蜡及其组合。

在一个实施方案中，所述甾醇包括但不限于油菜甾醇、C₁₀-C₃₀胆固醇/羊毛甾醇酯(lanosterol ester)、低芥酸菜子甾醇(canola sterol)、胆固醇、羊毛脂胆固醇(lanolincholesterol)、野大豆甾醇(glycine soja sterol)、PEG-20植物甾醇、植物甾醇及其组合。

在一个实施方案中，硅氧烷和硅烷包括但不限于二甲聚硅氧烷、环聚二甲基硅氧烷、二甲基硅油、苯基二甲聚硅氧烷(phenyl dimethicone)、十甲基环五硅氧烷、八甲基环四硅氧烷(cyclotetrasiloxane)、二甲基硅氧烷、二甲聚硅氧烷交联聚合物及其组合。

在一个实施方案中，烃包括但不限于十二烷、矿脂、角鲨烷、角鲨烯、石蜡及其组合。

在一个实施方案中，精油包括但不限于月见草油、玫瑰油、桉树油、琉璃苣油、香柠檬油、春黄菊油、香茅油、薰衣草油、薄荷油、松油、松针油、留兰香油、茶树油、冬青油、荷荷巴油(jajoba oil)及其组合。

在一个实施方案中，植物油包括但不限于杏仁油、茴香油、芥花油(canola oil)、蓖麻油、椰子油、玉米油、鳄梨油、棉籽油、橄榄油、棕榈仁油、花生油、葵花油、红花油、大豆油、芝麻油、核桃油及其组合。

在一个实施方案中，食用油包括但不限于肉桂油、丁香油、柠檬油和薄荷油及其组合。

在某些实施方案中，润肤剂选自肉豆蔻酸异丙酯(IPM)、辛基十二烷醇(诸如OD)、乳酸肉豆蔻酯及其组合。

在某些实施方案中，胶凝剂选自卡波姆、基于丙烯酸酯的聚合物、基于纤维素的聚合物、泊洛沙姆、高分子量PEG、聚酰胺、硅胶、淀粉辛烯基琥珀酸铝及其组合。卡波姆选自交联聚丙烯酸(诸如980)、羧基聚亚甲基和卡波姆(诸如974)、交联聚丙烯酸(诸如Carbomer Ultrez 10)、具有对其化学主链的亲脂性修饰的长链丙烯酸烷基酯(诸如Carbomer Ultrez1342)或其组合。基于丙烯酸酯的聚合物选自丙烯酸和疏水性C10-30烷基丙烯酸酯共聚单体的交联共聚物(诸如Pemulen TR-1或Pemulen TR-2)、丙烯酸羟乙酯/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物(诸如Sepineo D.E.R.M.)、丙烯酰胺/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物/异十六烷和聚山梨酯80(诸如Sepineo P 600)、聚丙烯酸酯交联聚合物-6(诸如Speneo PHD 100)或其组合。基于纤维素的聚合物选自羟丙基纤维素(HPC，诸如HPC-HF、HPC-JF、HPC-MF)、羟乙基纤维素(HEC，诸如Natrosol 250HHX)、羟丙基甲基纤维素(HPMC，诸如Benecel E4MPharm)或其组合。泊洛沙姆选自环氧乙烷/环氧丙烷共聚物(诸如Poloxamer188)、由两侧为聚乙二醇(PEG)的两个亲水嵌段的聚丙二醇的中央疏水嵌段组成的三嵌段共聚物(诸如Poloxamer 407)，或其组合。高分子量PEG选自PEG 1500、PEG 3350、PEG 4000或其组合。聚酰胺选自聚酰胺-3(诸如OleoCraft聚酰胺HP-31或OleoCraft聚酰胺MP-30)、聚酰胺-8(诸如OleoCraft聚酰胺LP-20)或其组合。硅胶选自黄原胶、卵磷脂、菌核胶、普鲁兰多糖或其组合。

在某些实施方案中，局部药物油质凝胶组合物包含约1％tapinarof、约15％PPG-15硬脂醇醚、约24％矿物油、约15％蓖麻油、约15％肉豆蔻酸异丙酯、约15％辛基十二烷醇(Kollicream OD)、约10％的乳酸肉豆蔻酯和约10％聚酰胺-8(诸如OleoCraft聚酰胺LP-20)。

软膏

其中溶解Tapinarof的软膏

本文所述的实施方案涉及局部药物软膏组合物，其包含：约1％至约4％tapinarof、约10％至约70％的低分子量PEG、约50％至约75％的溶剂和约25％至35％的高分子量PEG。

在某些实施方案中，低分子量PEG选自PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 500、PEG600及其组合。

在本文所述的实施方案中，局部药物软膏组合物含有溶解tapinarof的溶剂。在某些实施方案中，溶剂选自二醇、二甘醇单乙醚(DEGEE)、醇、水、甘油、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二甲基异山梨醇(DMI)、中链甘油三酯、D-泛醇、异硬脂酸(诸如Prisorine 3505)、液体羊毛脂(诸如液体Medilan Ultra)、油酸、PEG 10二甲聚硅氧烷及其组合。在某些实施方案中，二醇选自丙二醇、己二醇、二丙二醇、丁二醇及其组合。在某些实施方案中，醇选自乙醇、异丙醇、苯甲醇、苯氧乙醇、十六十八醇及其组合。

在某些实施方案中，二醇以约10％至约40％的量存在。

在某些实施方案中，二甘醇单乙醚(DEGEE)以约10％至约40％的量存在。

在某些实施方案中，醇以约1％至约10％的量存在。

在某些实施方案中，水以约1％至约25％的量存在。

在某些实施方案中，甘油以约1％至约25％的量存在。

在某些实施方案中，二甲基亚砜(DMSO)以约1％至约50％的量存在。

在某些实施方案中，高分子量PEG选自PEG 1500、PEG 3350、PEG 4000及其组合。

在某些实施方案中，局部药物软膏组合物进一步包含约10％的基于聚硅氧烷的溶剂。在某些实施方案中，基于聚硅氧烷的溶剂选自环聚二甲基硅氧烷D5、环聚二甲基硅氧烷D56、二甲聚硅氧烷CST 100、二甲聚硅氧烷CST 1000、聚二甲基硅氧烷醇40、二甲聚硅氧烷和聚二甲基硅氧烷醇的混合物(诸如聚二甲基硅氧烷醇共混物20)、十甲基环五硅氧烷和二甲聚硅氧烷的交联聚合物(例诸如弹性体10)、二硅氧烷(0.65cSt)和三硅氧烷(1cSt)的混合物(诸如聚硅氧烷液体Q7-9180)、硬脂氧基三甲基硅烷(Stearoxytrimethylsilane)和硬脂醇的混合物(诸如silky wax 10)、二甲聚硅氧烷和聚二甲基硅氧烷醇的混合物(诸如Ti-3011胶共混物)、与低粘度(5cSt)二甲聚硅氧烷掺合的硅氧烷弹性体(诸如Ti-3021硅氧烷弹性体共混物)或其组合。

在某些实施方案中，局部药物软膏组合物包含约1％tapinarof、约68.9％的PEG400、约5％乙醇、约0.1％BHT和约25％PEG3350。

在某些实施方案中，局部药物软膏组合物包含约4％tapinarof、约64.9％PEG400、约5％乙醇、约0.1％BHT和约25％PEG3350。

在某些实施方案中，局部药物软膏组合物包含约1％tapinarof、约48.9％PEG400、约25％甘油、约0.1％BHT和约25％PEG3350。

在某些实施方案中，局部药物软膏组合物包含约1％tapinarof、约43.9％PEG400、约15％丙二醇、约10％二甘醇单乙醚(DEGEE)、约0.1％BHT和约30％PEG3350。

在某些实施方案中，局部药物软膏组合物包含约1％tapinarof、约33.95％PEG400、约20％水、约20％甘油、约0.05％没食子酸丙酯和约25％PEG3350。

在某些实施方案中，局部药物软膏组合物包含约1％tapinarof、约33.9％PEG400、约40％二甘醇单乙醚(DEGEE)、约0.1％的BHT和约25％PEG3350。

在某些实施方案中，局部药物软膏组合物包含约1％tapinarof、约53.9％PEG400、约10％二甲聚硅氧烷CST 100、约0.1％的BHT和约35％PEG3350。

在某些实施方案中，局部药物软膏组合物包含约1％tapinarof、约68.9％PEG400、约5％乙醇、约0.1％BHT和约25％PEG1500。

在某些实施方案中，局部药物软膏组合物包含约1％tapinarof、约68.9％PEG400、约5％乙醇、约0.1％BHT和约25％PEG4000。

在某些实施方案中，局部药物软膏组合物包含约1％tapinarof、约13.9％PEG400、约50％二甲基亚砜(DMSO)、约0.1％BHT和约35％PEG3350。

在某些实施方案中，局部药物软膏组合物包含约1％tapinarof、约5％矿物油和约94％白矿脂。

其中悬浮Tapinarof的软膏(油质软膏)

本文所述的实施方案涉及局部药物软膏组合物，其包含：约1％至约4％tapinarof、约5％至约50％矿物油和约49％至约94％白矿脂(白软石蜡)。

基于聚硅氧烷的软膏

本文所述的实施方案涉及局部药物软膏组合物，其包含：约1％至约4％tapinarof、约50％至约60％矿脂和约10％至约40％的基于聚硅氧烷的溶剂。在某些实施方案中，局部药物软膏组合物进一步包含约10％的肉豆蔻酸异丙酯(IPM)、棕榈酸异丙酯(IPP)或其组合。

在某些实施方案中，基于聚硅氧烷的溶剂选自环聚二甲基硅氧烷D5、环聚二甲基硅氧烷D56、二甲聚硅氧烷CST 100、二甲聚硅氧烷CST 1000、聚二甲基硅氧烷醇40、二甲聚硅氧烷和聚二甲基硅氧烷醇的混合物(诸如聚二甲基硅氧烷醇共混物20)、十甲基环五硅氧烷和二甲聚硅氧烷的交联聚合物(例诸如弹性体10)、二硅氧烷(0.65cSt)和三硅氧烷(1cSt)的混合物(诸如聚硅氧烷液体Q7-9180)、硬脂氧基三甲基硅烷和硬脂醇的混合物(诸如silky wax 10)、二甲聚硅氧烷和聚二甲基硅氧烷醇的混合物(诸如Ti-3011胶共混物)、与低粘度(5cSt)二甲聚硅氧烷掺合的硅氧烷弹性体(诸如Ti-3021硅氧烷弹性体共混物)或其组合。

在某些实施方案中，局部药物软膏组合物包含约1％tapinarof、约59％矿脂、约20％聚硅氧烷弹性体共混物(诸如Dow Corning Ti-3021)、约10％二甲聚硅氧烷100cps和约10％IPP。

在某些实施方案中，局部药物软膏组合物包含约1％tapinarof、约59％矿脂、约20％硅氧烷弹性体共混物(诸如Dow Corning Ti-3021)、约10％环聚二甲基硅氧烷5NF和约10％的IPP。

在某些实施方案中，局部药物软膏组合物包含约1％tapinarof、约59％矿脂、约20％弹性体10、约10％环聚二甲基硅氧烷5NF和约10％的IPP。

泡沫

本文所述的实施方案涉及局部药物泡沫组合物，其包含：约1％至约4％tapinarof、约20％至约80％的溶剂、约0.5％至约10％的乳化剂、约5％至15％的增稠剂和约20％至50％的推进剂。

本文所述的实施方案涉及局部药物泡沫组合物，其包含约1％至约2％tapinarof、约80％至约90％的溶剂和约8％至约15％的乳化剂的基础组合物，以及基础组合物的总重量的约5％至10％的推进剂。

在本文所述的实施方案中，局部药物泡沫组合物含有溶解tapinarof的溶剂。在某些实施方案中，溶剂选自二醇、二甘醇单乙醚(DEGEE，也称为Transcutol P)、醇、水、甘油、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二甲基异山梨醇(DMI)、中链甘油三酯(诸如Migyol 812N)、D-泛醇、异硬脂酸(诸如Prisorine 3505)、液体羊毛脂(诸如液体medilanultra)、油酸、PEG 10二甲聚硅氧烷及其组合。在某些实施方案中，二醇选自低分子量PEG、PEG 200、PEG 300、PEG 400、丙二醇、二丙二醇、己二醇、丁二醇及其组合。在某些实施方案中，醇选自乙醇、异丙醇、苯甲醇、苯氧乙醇、十六十八醇、鲸蜡醇及其组合。

在某些实施方案中，二醇以约1％至约15％的量存在。

在某些实施方案中，二甘醇单乙醚(DEGEE)以约1％至约15％的量存在。

在某些实施方案中，低分子量PEG以约10％至约40％的量存在。

在某些实施方案中，水以约1％至约52％的量存在。在某些实施方案中，水以约65％至约75％的量存在。

在某些实施方案中，甘油以约1％至约30％的量存在。

在本文所述的实施方案中，局部药物泡沫组合物含有用于使泡沫稳定的乳化剂。在某些实施方案中，乳化剂选自硬脂醇聚醚(steareth)2、硬脂醇聚醚20、聚山梨酯80、聚氧乙烯(2)硬脂醇醚(诸如Brij S2)、聚氧乙烯(20)硬脂醇醚(诸如Brij S20)、Polawax NF、单硬脂酸甘油酯、Kolliwax CSA50、Kolliphor CS20、椰油酰辛基癸酸酯、棕榈酸异丙酯及其组合。

在本文所述的实施方案中，局部药物泡沫组合物含有用于使泡沫稳定的增稠剂。在某些实施方案中，增稠剂选自卡波姆、基于丙烯酸酯的聚合物、基于纤维素的聚合物、泊洛沙姆、高分子量PEG、聚酰胺、硅胶、淀粉辛烯基琥珀酸铝及其组合。卡波姆选自交联聚丙烯酸(诸如980)、羧基聚亚甲基和卡波姆(诸如974)、交联聚丙烯酸(诸如Carbomer Ultrez10)、具有对其化学主链的亲脂性修饰的长链丙烯酸烷基酯(诸如Carbomer Ultrez 1342)或其组合。基于丙烯酸酯的聚合物选自丙烯酸和疏水性C10-30烷基丙烯酸酯共聚单体的交联共聚物(诸如Pemulen TR-1或Pemulen TR-2)、丙烯酸羟乙酯/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物(诸如Sepineo D.E.R.M.)、丙烯酰胺/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物/异十六烷和聚山梨酯80(诸如Sepineo P 600)、聚丙烯酸酯交联聚合物-6(诸如Speneo PHD 100)或其组合。基于纤维素的聚合物选自羟丙基纤维素(HPC，诸如HPC-HF、HPC-JF、HPC-MF)、羟乙基纤维素(HEC，诸如Natrosol 250HHX)、羟丙基甲基纤维素(HPMC，诸如Benecel E4M Pharm)或其组合。泊洛沙姆选自环氧乙烷/环氧丙烷共聚物(诸如Poloxamer 188)、由两侧为聚乙二醇(PEG)的两个亲水嵌段的聚丙二醇的中央疏水嵌段组成的三嵌段共聚物(诸如Poloxamer 407)，或其组合。高分子量PEG选自PEG 1500、PEG3350、PEG 4000或其组合。聚酰胺选自聚酰胺-3(诸如OleoCraft聚酰胺HP-31或OleoCraft聚酰胺MP-30)、聚酰胺-8(诸如OleoCraft聚酰胺LP-20)或其组合。硅胶选自黄原胶、卵磷脂、菌核胶、普鲁兰多糖或其组合。

在本文所述的实施方案中，局部药物泡沫组合物含有液体推进剂或气体推进剂。在某些实施方案中，液体推进剂选自氢氟烷烃(HFA，诸如HFA134a)、氢氟乙烷(HFE)、氢氟乙烷(hydro fluoro ethane，HFE)、氢氟烯烃(HFO，诸如HFO1234ze)、丙烷、异丁烷、丁烷、戊烷、异戊烷、二甲醚及其组合。在某些实施方案中，气体推进剂选自氮气、一氧化二氮、二氧化碳及其组合。

在本文所述的实施方案中，局部药物泡沫组合物进一步包含润肤剂。在某些实施方案中，润肤剂选自矿物油、白软石蜡、棕榈酸异丙酯、甘油、丙二醇及其组合。

在某些实施方案中，局部药物泡沫组合物包含约1％tapinarof、约71.87％水、约2％甘油、约10％丙二醇、约4％Kolliwax CSA50、约5.5％Kolliphor CS20和约5％中链甘油三酯的基础组合物，和基础组合物的总重量的约5％丙烷和约5％丁烷作为推进剂。

在某些实施方案中，局部药物泡沫组合物包含约1％tapinarof、约67.44％水、约2％甘油、约10％丙二醇、约3.76％Kolliwax CSA50、约5.17％Kolliphor CS20、约5％中链甘油三酯和约5％棕榈酸异丙酯的基础组合物，和基础组合物的总重量的约10％丙烷作为推进剂。

在某些实施方案中，局部药物泡沫组合物包含约1％tapinarof、约69.37％水、约2％甘油、约10％丙二醇、约4％Kolliwax CSA50、约5.5％Kolliphor CS20和约5％中链甘油三酯的基础组合物，和基础组合物的总重量的约10％丁烷作为推进剂。

在某些实施方案中，局部药物泡沫组合物包含约1％tapinarof、约69.87％水、约2％甘油、约10％丙二醇、约4％Kolliwax CSA50、约5.5％Kolliphor CS20、约5％中链甘油三酯和约2％非离子乳化蜡(Polawax NF)的基础组合物，和基础组合物的总重量的约5％丙烷和约5％丁烷作为推进剂。

基于PEG的泡沫

在某些实施方案中，局部药物泡沫组合物包含约1％至约4％tapinarof、约6％至约15％二甘醇单乙醚(DEGEE)、约10％至约40％的PEG 400、约4％至10％丙二醇、约0.5％至2％苯甲醇、约3％至15％PEG4000、约0.5％至2％的乳化剂和约20％至约50％推进剂。

在某些实施方案中，乳化剂选自聚氧乙烯(2)硬脂醇醚(诸如Brij S2)、聚氧乙烯(20)硬脂醇醚(诸如Brij S20)、硬脂醇聚醚2、硬脂醇聚醚20、聚山梨酯80、Polawax NF、单硬脂酸甘油酯或其组合。

在某些实施方案中，推进剂选自氢氟烷烃(HFA，诸如HFA134a)、氢氟乙烷(HFE)、氢氟乙烷(HFE)、氢氟烯烃(HFO，诸如HFO1234ze)、丙烷、异丁烷、丁烷、戊烷、异戊烷、二甲醚及其组合。在某些实施方案中，气体推进剂选自氮气、一氧化二氮、二氧化碳及其组合。

在某些实施方案中，局部药物泡沫组合物进一步包含约4％至约10％水。在某些实施方案中，局部药物泡沫组合物进一步包含约8％至约30％甘油。在某些实施方案中，局部药物泡沫组合物进一步包含约5％至约10％淀粉辛烯基琥珀酸铝。

在某些实施方案中，局部药物泡沫组合物包含约1％tapinarof、约7％水、约11％二甘醇单乙醚(DEGEE)、约38.5％PEG400、约7.4％丙二醇、约1.5％苯甲醇、约12.6％PEG4000、约1％Brij S2和作为推进剂的约20％HFA134A。

在某些实施方案中，局部药物泡沫组合物包含约1％tapinarof、约4.38％水、约6.88％二甘醇单乙醚(DEGEE)、约23.69％PEG400、约4.63％丙二醇、约0.94％苯甲醇、约7.88％PEG4000、约0.63％Brij S2和作为推进剂的约50％HFA134A。

在某些实施方案中，局部药物泡沫组合物包含约1％tapinarof、约10％甘油、约15％二甘醇单乙醚(DEGEE)、约29％PEG400、约10％丙二醇、约1.5％苯甲醇、约7.5％PEG4000、约1％Brij S2、约5％淀粉辛烯基琥珀酸铝和作为推进剂的约20％HFA134A。

在某些实施方案中，局部药物泡沫组合物包含约1％tapinarof、约10％甘油、约11％二甘醇单乙醚(DEGEE)、约29.88％PEG400、约6.62％丙二醇、约1.5％苯甲醇、约9％PEG4000、约1％Brij S2和作为推进剂的约30％HFA134A。

在某些实施方案中，局部药物泡沫组合物包含约1％tapinarof、约26.5％甘油、约12.5％二甘醇单乙醚(DEGEE)、约21.5％PEG400、约8％丙二醇、约1.5wt％苯甲醇、约8％PEG4000、约1％Brij S2、约10％淀粉辛烯基琥珀酸铝和作为推进剂的约20％HFA134A。

在某些实施方案中，局部药物泡沫组合物包含约1％tapinarof、约8.5％甘油、约15％二甘醇单乙醚(DEGEE)、约29％PEG400、约10％丙二醇、约1.5％苯甲醇、约4％PEG4000、约1％Brij S2和作为推进剂的约20％HFA134A。

在某些实施方案中，局部药物泡沫组合物包含约1％tapinarof、约7％水、约11％二甘醇单乙醚(DEGEE)、约38.5％PEG400、约7.4％丙二醇、约1.5％苯甲醇、约12.6％PEG4000、约1％Brij S20和作为推进剂的约20％HFA134A。

在某些实施方案中，局部药物泡沫组合物包含约1％tapinarof、约8.5％甘油、约15％二甘醇单乙醚(DEGEE)、约29％的PEG400、约10％丙二醇、约1.5％苯甲醇、约4％PEG4000、约1％Brij S2、约10％淀粉辛烯基琥珀酸铝和作为推进剂的约20％HFO1234ze。

在某些实施方案中，局部药物泡沫组合物包含约1％tapinarof、约8.5％甘油、约15％二甘醇单乙醚(DEGEE)、约29％PEG400、约10％丙二醇、约1.5％苯甲醇、约4％PEG4000、约1％Brij S2、约10％淀粉辛烯基琥珀酸铝和作为推进剂的约20％DME。

基于乳膏的泡沫

在某些实施方案中，局部药物泡沫组合物包含约1％至约4％tapinarof、约30％至约60％水、约5％至约20％丙二醇、约1％至15％的溶剂、约1至10％的乳化剂和约20％的推进剂。

本文所述的实施方案涉及局部药物泡沫组合物，其包含约0.5％至约2％tapinarof、约85％至约95％的溶剂和约3％至约10％的乳化剂的基础组合物，和基础组合物的总重量的约5％至10％的推进剂。

在某些实施方案中，溶剂选自水、乙醇、异丙醇、苯甲醇、苯氧乙醇、十六十八醇、鲸蜡醇、己二醇、二丙二醇、丁二醇、乙二醇、丙二醇、二甘醇单乙醚(DEGEE，也称为TranscutolP)、甘油、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二甲基异山梨醇(DMI)、中链甘油三酯(诸如Miglyol812N)、D-泛醇、异硬脂酸(诸如Prisorine 3505)、液体羊毛脂(诸如液体medilan ultra)、油酸、PEG 10二甲聚硅氧烷或其组合。

在某些实施方案中，乳化剂选自硬脂醇聚醚2、硬脂醇聚醚20、聚山梨酯80、聚氧乙烯(2)硬脂醇醚(诸如Brij S2)、聚氧乙烯(20)硬脂醇醚(诸如Brij S20)、Polawax NF(非离子乳化蜡)、单硬脂酸甘油酯或其组合。

在某些实施方案中，推进剂选自氢氟烷烃(HFA，诸如HFA134a)、氢氟乙烷(HFE)、氢氟乙烷(HFE)、氢氟烯烃(HFO，诸如HFO1234ze)、丙烷、异丁烷、丁烷、戊烷、异戊烷、二甲醚及其组合。在某些实施方案中，气体推进剂选自氮气、一氧化二氮、二氧化碳及其组合。

在某些实施方案中，局部药物泡沫组合物进一步包含选自矿物油、白软石蜡、棕榈酸异丙酯或其组合的润肤剂。

在某些实施方案中，局部药物泡沫组合物包含约1％tapinarof、约31.5％水、约15％丙二醇、约1％苯甲醇、约3％Brij S20、约4％单硬脂酸甘油酯、约1.5％十六十八醇、约11％矿物油、约4.5％白软石蜡、约7.5％棕榈酸异丙酯和作为推进剂的约20％HFA134a。

在某些实施方案中，局部药物泡沫组合物包含约1％tapinarof、约51.85％水、约0.15％脱水柠檬酸钠、约0.07％一水合柠檬酸、约0.08％EDTA、约1.62％二甘醇单乙醚(DEGEE)、约8.08％丙二醇、约1.21％的聚山梨酯80、约0.08％BHT、约0.53％Brij S20、约0.87％Brij S2、约3.5％Polawax NF、约10.75％Miglyol 810和作为推进剂的约20％HFA134A。

在某些实施方案中，局部药物泡沫组合物包含约1％tapinarof、约67.87％水、约10％Miglyol 812N、约1.8％硬脂醇聚醚-2、约1.1％硬脂醇聚醚-20，约1.5％聚山梨酯80、约4％Polawax NF、约2％Transccutol P和约10％丙二醇的基础组合物，和基础组合物的总重量的约5％丙烷和5％丁烷作为推进剂。

在某些实施方案中，局部药物泡沫组合物包含约1％tapinarof、约66.37％水、约10％Miglyol 812N、约1.8％硬脂醇聚醚-2、约1.1％硬脂醇聚醚-20、约1.5％聚山梨酯80、约4％Polawax NF、约2％Transccutol P和约10％丙二醇的基础组合物，和基础组合物的总重量的约10％丙烷作为推进剂。

在某些实施方案中，局部药物泡沫组合物包含约1％tapinarof、约67.87％水、约10％Miglyol 812N、约1.8％硬脂醇聚醚-2、约1.1％硬脂醇聚醚-20，约1.5％聚山梨酯80、约4％Polawax NF、约2％Transcutol P和约10％丙二醇的基础组合物，和基础组合物的总重量的约10％HFA-134A作为推进剂。

在某些实施方案中，局部药物泡沫组合物包含约1％tapinarof、约69.87％水、约10％Miglyol 812N、约1.8％硬脂醇聚醚-2、约1.1％硬脂醇聚醚-20、约1.5％的聚山梨酯80、约2％Polawax NF、约2％Transccutol P和约10％丙二醇的基础组合物，和基础组合物的总重量的约5％丙烷作为推进剂。

在某些实施方案中，局部药物泡沫组合物包含约1％tapinarof、约66.87％水、约10％Miglyol 812N、约1.8％硬脂醇聚醚-2、约1.1％硬脂醇聚醚-20、约1.5％聚山梨酯80、约4％鲸蜡醇、约2％Transccutol P和约10％丙二醇的基础组合物，和基础组合物的总重量的约10％丙烷作为推进剂。

在某些实施方案中，局部药物泡沫组合物包含约1％tapinarof、约69.87％水、约10％Miglyol 812N、约1.8％硬脂醇聚醚-2、约1.1％硬脂醇聚醚-20，约1.5％聚山梨酯80、约2％Polawax NF、约2％Transccutol P和约10％丙二醇的基础组合物，和基础组合物的总重量的约7.5％丁烷作为推进剂。

混合乳液(Hybrid Emulsion)

本文所述的实施方案涉及局部药物乳液组合物，其包含：约1％至约4％tapinarof、约15％甘油、约55％至约60％水、约10％肉豆蔻酸异丙酯、约4％的二甲聚硅氧烷和聚二甲基硅氧烷醇的混合物(诸如聚二甲基硅氧烷醇共混物20)、约5％聚二甲基硅氧烷(诸如TI-1050流体350Csp)、和约1.5％至约10％的选自十甲基环五硅氧烷(和)十二甲基环六硅氧烷(和)硬脂酸氢氧化铝/镁(诸如Gilugel Sil 5)、失水山梨醇倍半油酸酯(诸如Span83)、丙烯酸羟乙酯/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物(诸如Sepineo D.E.R.M.)或其组合的胶凝剂。

本文所述的实施方案涉及局部药物乳液组合物，其包含：约1％至约4％tapinarof、约5％甘油、约20％二甘醇单乙醚(DEGEE)或丙二醇、约20％三鲸蜡硬脂醇聚醚-4磷酸酯与硬脂酸棕榈酸乙二醇酯与硬脂酸棕榈酸二甘醇酯的混合物(诸如Sedefos 75)、约5％亚油酰聚氧乙烯-6甘油酯NF/亚油酰聚乙二醇-6甘油酯EP(诸如Labrafil M2125CS)、约10％矿物油、5％山嵛酸甘油酯(诸如Compritol 888)和约35％丙二醇单月桂酸酯(II型)EP/NF(诸如Lauroglycol90)

皮肤病学可接受的赋形剂

本文所述的局部药物组合物可以进一步包含一种或多种另外的皮肤病学可接受的赋形剂。示例性的另外的皮肤病学可接受的赋形剂包括但不限于，抗氧化剂、pH调节剂、螯合剂、防腐剂、共溶剂、渗透促进剂、湿润剂、增稠剂或胶凝剂或增粘剂、香料、着色剂及其混合物。

抗氧化剂

本文所述的局部药物组合物可以进一步包含抗氧化剂。在一个实施方案中，抗氧化剂是两种或更多种抗氧化剂的混合物。

示例性抗氧化剂包括但不限于丁基羟基甲苯(butylated hydroxytoluene，BHT)、丁基羟基茴香醚(butylated hydroxyanisole，BHA)、生育酚、没食子酸丙酯、维生素E TPGS和叔丁基对苯二酚(TBHQ)及其混合物。在一个实施方案中，抗氧化剂选自丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯和生育酚，及其混合物。

在一个实施方案中，抗氧化剂是丁基羟基甲苯。在另一个实施方案中，抗氧化剂是没食子酸丙酯。在又一个实施方案中，抗氧化剂是丁基化羟基甲苯和没食子酸丙酯的混合物。

在一个实施方案中，抗氧化剂与螯合剂联合使用以防止或最小化金属催化的反应，诸如由铁、镍、铜、镁、钙、锌或铝离子催化的反应。

合适地，基于组合物的总重量，抗氧化剂以以重量计约0.001％至约5％的量存在于组合物中。在一个实施方案中，基于组合物的总重量，抗氧化剂以以重量计约0.01％至1％，诸如以重量计约0.05％或以重量计约0.1％的量存在。

在一个实施方案中，另外的皮肤病学可接受的赋形剂是防腐剂。在一个实施方案中，另外的皮肤病学可接受的赋形剂是至少一种共溶剂。在一个实施方案中，另外的皮肤病学可接受的赋形剂选自pH调节剂、螯合剂、防腐剂和共溶剂及其混合物。在另一个实施方案中，另外的皮肤病学可接受的赋形剂包含pH调节剂、螯合剂、防腐剂和共溶剂的混合物。

pH调节剂

本发明的局部药物组合物可以进一步包含pH调节剂。

在一个实施方案中，pH调节剂是酸、酸式盐或其混合物。适当地，酸选自乳酸、乙酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、硼酸、山梨酸、酒石酸、乙二胺四乙酸(edetic acid)、磷酸、硝酸、硫酸和盐酸及其混合物。

在另一个实施方案中，pH调节剂是缓冲剂。合适地，缓冲剂选自柠檬酸盐/柠檬酸、乙酸盐/乙酸、磷酸盐/磷酸、丙酸盐/丙酸、乳酸盐/乳酸、铵/氨和乙二胺四乙酸盐/乙二胺四乙酸。在一个实施方案中，pH调节剂是缓冲剂，其为柠檬酸盐/柠檬酸。

合适地，基于组合物的总重量，pH调节剂以以重量计约0.01％至约10％的量存在于组合物中。在一个实施方案中，用pH调节剂将组合物的pH调节至约4至约7，诸如约4.5至约6.5的pH。

螯合剂

本发明的局部药物组合物可以进一步包含螯合剂。在一个实施方案中，螯合剂是两种或更多种螯合剂的混合物。如本文所述，本发明的组合物可以包含螯合剂和抗氧化剂的混合物，其中两种赋形剂都起到防止组合物中的氧化降解反应或使组合物中的氧化降解反应最小化的作用。

示例性螯合剂包括但不限于柠檬酸、葡萄糖醛酸、六偏磷酸钠、六偏磷酸锌、乙二胺四乙酸(EDTA)、膦酸酯(phosphonate)、其盐及其混合物。乙二胺四乙酸(Ethylenediamine tetraacetic acid)又名乙二胺四乙酸(edetic acid)。

在一个实施方案中，螯合剂是EDTA或其盐，例如EDTA的钾盐、钠盐或钙盐。在一个实施方案中，EDTA或其盐是EDTA二钠。在另一个实施方案中，螯合剂是柠檬酸。在又一个实施方案中，本发明的组合物包含螯合剂和抗氧化剂的混合物，该混合物为EDTA或其盐与没食子酸丙酯的混合物。在进一步的实施方案中，本发明的组合物包含螯合剂和抗氧化剂的混合物，该混合物为EDTA或其盐与BHT的混合物。在一个实施方案中，本发明的组合物包含螯合剂和抗氧化剂的混合物，该混合物为EDTA二钠与BHT的混合物。

在又一个实施方案中，组合物包含螯合剂和抗氧化剂的混合物，该混合物为柠檬酸和没食子酸丙酯的混合物。在一个实施方案中，本发明的组合物包含螯合剂和抗氧化剂的混合物，该混合物为柠檬酸与BHT的混合物。

合适地，基于组合物的总重量，螯合剂以以重量计约0.01％至约1％的量存在于组合物中。在一个实施方案中，基于组合物的总重量，螯合剂以以重量计约0.1％的量存在于组合物中。

防腐剂

本发明的局部药物组合物可以进一步包含防腐剂。在一个实施方案中，防腐剂是两种或更多种防腐剂的混合物。

示例性防腐剂包括但不限于苯甲醇、咪唑烷基脲、双咪唑烷基脲(diazolidinylurea)、二氯苯甲醇、氯二甲苯酚、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、苯氧乙醇、山梨酸、苯甲酸、其盐及其混合物。

在一个实施方案中，防腐剂选自苯甲醇、苯氧乙醇和苯甲酸及其混合物。

在一个实施方案中，防腐剂是苯甲醇。在另一个实施方案中，防腐剂是苯氧乙醇。在又一个实施方案中，防腐剂是苯甲酸。

适合地，基于组合物的总重量，防腐剂以以重量计约0.01％至约2％的量存在于组合物中。在一个实施方案中，基于组合物的总重量，防腐剂以以重量计约0.25％的量存在于组合物中。

渗透促进剂

本发明的局部药物组合物可以进一步包含渗透促进剂。在一个实施方案中，渗透促进剂是两种或更多种渗透促进剂的混合物。

示例性渗透促进剂包括但不限于脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪醇、吡咯烷酮、亚砜、醇、二醇和多元醇及其混合物。

示例性脂肪酸包括但不限于油酸、癸酸、己酸、月桂酸、亚油酸、亚麻酸、丙酸和异油酸(vaccenic acid)及其混合物。

示例性脂肪酸酯包括但不限于甘油单月桂酸酯(glycerol monolaurate)、甘油单油酸酯(glycerol monooleate)、甘油单亚油酸酯(glycerol monolinoleate)、异硬脂酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、癸二酸二乙酯、失水山梨醇单棕榈酸酯(sorbitanmonopalmitate)、失水山梨醇油酸酯(sorbitan oleate)、失水山梨醇二月桂酸酯(sorbitan dilaurate)、失水山梨醇三油酸酯(sorbitan trioleate)、丙二醇单月桂酸酯和蔗糖单月桂酸酯(sucrose monolaurate)，及其混合物。

示例性脂肪醇包括但不限于鲸蜡醇、硬脂醇、癸醇、十三醇、月桂醇、亚麻醇和油醇，及其混合物。

示例性吡咯烷酮包括但不限于N-甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮和N-环己基-2-吡咯烷酮及其混合物。

示例性亚砜包括但不限于二甲基亚砜和癸甲基亚砜及其混合物。

示例性醇包括但不限于低级(C1-C6)醇和二甘醇单乙醚及其混合物。

示例性二醇包括但不限于1,2-己二醇、丁二醇、二甘醇、二丙二醇、乙基己二醇、乙二醇、己二醇、戊二醇、丙二醇、丙二醇单月桂酸酯、四甘醇(tetraethylene glycol)、三乙二醇(triethylene glycol)、三丙二醇(tripropylene glycol)、聚乙二醇和聚丙二醇，以及它们的混合物。

示例性多元醇包括但不限于丁三醇、甘油和1,2,6-己三醇及其混合物。

适合地，基于组合物的总重量，渗透促进剂以以重量计约0.5％至约40％，诸如以重量计约1％至约20％或以重量计约5％至约15％的量存在于组合物中。

与其他API的组合

本发明还提供药物产品，其包含用于在状况的治疗中同时、分开或序贯使用的治疗剂的组合，该状况指示3,5-二羟基-4-异丙基-反式-二苯乙烯或其药学上可接受的盐的施用。

在本说明书的上下文中，当涉及相关药物的同时施用时，术语“同时”意为在完全相同的时间，例如在将药物组合在单一制剂中的实施方案中就是如此。在其它实施方案中，“同时”可以指在另一种药物之后的短时间施用一种药物，其中“短时间(short duration)”意为允许药物具有其预期协同作用的时间。

鉴于上述内容，本发明还涉及组合疗法，其可以包括本发明的化合物或药物组合物与其它活性药物或治疗剂的组合的同时或共施用或连续施用，并且其中此类施用也由本领域普通技术人员确定。

在此类上述组合的组合物中，本发明的剂型以有效剂量含有活性药物组分中的每一种。

在另一个方面，本发明涉及组合疗法，其中第二治疗剂可以在施用3,5-二羟基-4-异丙基-反式-二苯乙烯或其药学上可接受的盐之前、同时或之后施用，无论是在同一配制剂中还是在分开的配制剂中，并且无论第二治疗剂是否通过相同的局部途径施用，例如，它可以口服地、静脉内地、肌肉内地、眼内地、阴道内地、直肠内地等给予。

换句话说，3,5-二羟基-4-异丙基-反式-二苯乙烯或其药学上可接受的盐可以一起、同时期或序贯施用于施用部位或期望的作用部位。只要如果局部施用，它们在施用部位或期望的作用部位的某一点处一起接触，认为施用顺序是不必要的。如果两者都存在于同一媒介物中，则它们为患者提供施用的舒适性，并且可能增加依从性，但这对于本发明不是必需的。

在另一个实施方案中，组合物在40℃下储存3个月之后，局部药物组合物具有大于90％的3,5-二羟基-4-异丙基-反式-二苯乙烯或其药学上可接受的盐的原始浓度剩余。

应用剂量

当在生物学功能中讨论时，可以使用术语应用剂量。如本文所用，应用剂量定义为每体表面积应用的药物产品的量，以mg/cm²为单位表示。递送至皮肤层(表皮或真皮)的活性成分的量可以以纳克(ng)或微克(μg)每皮肤部分或每cm²表示。或者，递送至表皮或真皮的活性成分的量可以表示为应用剂量的百分比。递送至接收流体的活性成分的量可以表示为以ng或ng/cm²的累积量。

在本文所述的实施方案中，局部组合物具有约10ng/cm²至约65ng/cm²的体外皮肤渗透概况。

在本文所述的实施方案中，局部组合物具有约500ng至约5,200ng的体外渗透入表皮概况。

在本文所述的实施方案中，局部组合物具有约1,800ng至约12,000ng的体外渗透入真皮概况。

在一个实施方案中，组合物在组合物中包含3,5-二羟基-4-异丙基-反式-二苯乙烯或其药学上可接受的盐，该组合物具有在约1至约72小时的时间段内至少0.01-10％应用剂量的活性成分进入表皮的体外测量的人皮肤渗透。在另一个实施方案中，时间段为约2至约24小时。在另一个实施方案中，时间段为约1至约15小时。活性成分的应用剂量的百分比可以是0.01-10％、0.01-5％、0.01％-3％和0.4-2.3％w/w。

在一个实施方案中，组合物在组合物中包含3,5-二羟基-4-异丙基-反式-二苯乙烯或其药学上可接受的盐，该组合物具有在约1至约72小时的时间内至少0.01-10％应用剂量的活性成分进入真皮的体外测量的人皮肤渗透性。在另一个实施方案中，时间段为约2至约24小时。在另一个实施方案中，时间段为约6至约15小时。活性成分的应用剂量的百分比可以是0.01-7.5％、0.01-5％、0.01％-3％、0.3-1.7％。在替代的实施方案中，以1-2μg/cm²的量，例如0.5％w/v测量应用剂量。

本发明的一个实施方案是本文所述的局部药物组合物，其中在体外系统中施用该组合物导致，使用新鲜切离的人腹部皮肤在稳定状态测量的真皮量(ng)与标准化(通过活性强度)皮肤流量(ng*cm2/hr)的比率为1000至5000。在一个实施方案中，3,5-二羟基-4-异丙基-反式-二苯乙烯或其药学上可接受的盐溶解在乳液组合物的油相中。

在本发明的另一个实施方案中，当以不超过35％体表面积(BSA)的量施用于皮肤时，本文所述的局部药物组合物使人中的曲线下面积(AUC)AUC(0-τ0-tau)最小化。在另一个实施方案中，该量不超过30％BSA。

在一个实施方案中，AUC处于稳定状态。在另一个实施方案中，应用药物的体表面积(BSA)的量小于50％，在另一个实施方案中，该量小于35％，在另一个实施方案中，该量小于30％。认识到的是，如果BSA>10％，则AUC可以相应地增加。

如本文所用，术语“AUC(0-tau)”是指通过对数线性梯形法计算的从时间0到给药间隔结束的血浆浓度对时间曲线下的面积。

使用方法

实施方案涉及治疗有此需要的患者中的皮肤病学状况或病症的方法，该方法包括向所述患者的受影响区域局部施用本文所述的局部药物组合物。

本发明的另一方面是本文所述的局部药物组合物在制备用于治疗患者中的皮肤病学状况病症的药物中的用途。

在一个实施方案中，皮肤病学疾病或病症是特应性皮炎、银屑病或痤疮。

本发明的组合物可以局部地用于兽医环境或医疗环境中。认识到的是，患者或受试者可以是动物、家养动物，诸如哺乳动物，包含马、牛、猪、绵羊、家禽、鱼、猫、狗和动物园动物。在一个实施方案中，患者是动物。在另一个实施方案中，患者是哺乳动物。在另一个实施方案中，哺乳动物是人。在另一个实施方案中，人是成人或儿科患者。在一个实施方案中，儿科患者是儿童。在另一个实施方案中，儿科患者为3个月龄至2岁及以上。

在一个实施方案中，寻求治疗的皮肤病学状况或病症是炎性皮肤疾病(例如慢性炎性皮肤疾病，诸如皮炎(诸如特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹性皮炎或脂溢性皮炎)、痤疮、银屑病、酒渣鼻或皮肤老化。

在一些方面，皮肤病学状况或病症选自治疗的皮肤疾病的组，其中该皮肤疾病包含持续性炎症、细胞动力学和分化的皮肤病症(例如，银屑病、银屑病关节炎、剥脱性皮炎、玫瑰糠疹、扁平苔藓、光泽苔藓(lichen nitidus)或汗孔角化病(porokeratosis))；表皮粘连的皮肤病症、水疱和大疱性病症(诸如，天疱疮、大疱性天疱疮(bulluous pemphigoi)、获得性大疱性表皮松解症，或手掌或脚掌的脓疱疹)；表皮附属物(appendage)的皮肤病症和相关病症(例如，毛发疾病、指甲、酒渣鼻、口周皮炎或毛囊综合征)；皮肤病症诸如表皮和附属物(appendageal)肿瘤(例如，鳞状细胞癌、基底细胞癌、角化棘皮瘤、良性上皮肿瘤或梅克尔细胞癌)；黑素细胞的病症(例如，色素性病症、白化病、低黑素血症和高黑素血症、黑素细胞痣或黑素瘤)；真皮的炎性和赘生性病症的皮肤病症(例如，持久性隆起红斑(erythemaelavatum diutinum)、嗜酸性粒细胞、面部肉芽肿、坏疽性脓皮病、恶性萎缩性丘疹病、真皮和软组织的纤维性病变或卡波西肉瘤)；皮下组织的病症(例如脂膜炎(panninculitis)或脂肪营养不良)；涉及反应性改变的皮肤变化的皮肤病症(例如，荨麻疹、angiodererma、移植物抗宿主、过敏性接触性皮炎、自身敏感性皮炎、特应性皮炎、辐射性皮炎或脂溢性皮炎)；由机械和物理因素引起的皮肤变化(例如热损伤、辐射性皮炎、鸡眼或胼胝)；光损伤(例如，急性和慢性紫外线辐射，或光敏作用)；或由微生物剂引起的皮肤病症(例如麻风病、莱姆疏螺旋体病、甲癣、tinea pedra、风疹、麻疹、单纯疱疹、EBY(Epstein-Barr病毒)、HPV(人乳头瘤病毒，例如HPV6&7)、疣或朊病毒)。

在一个实施方案中，炎性病症选自银屑病、特应性皮炎和痤疮。在一个实施方案中，皮肤病学状况或病症是银屑病。在另一个实施方案中，皮肤病学状况或病症是特应性皮炎。在另一个实施方案中，皮肤病学状况或病症是痤疮。在另一个实施方案中，皮肤病学状况或病症是辐射性皮炎。在另一个实施方案中，皮肤病学状况或病症是反转型银屑病(inverse psoriasis)。在另一个实施方案中，皮肤病学状况或病症是手部湿疹。在另一个实施方案中，皮肤病学状况或病症是化脓性汗腺炎或反常性痤疮(acne inversa)。

下面给出的实施例是本发明的说明，而不意图以任何方式限制本发明的范围。以下实施例说明本发明。这些实施例不意图限制本发明的范围，而是为了向本领域技术人员提供指导以制备和使用本发明的化合物、组合物和方法。

实施例

实施例1：赋形剂研究

已经测试tapinarof在各种赋形剂中的溶解度，并在表1和表2中呈现。

表1：Tapinarof饱和溶解度结果

表2：通过tapinarof测定HPLC或目视确定的tapinarof在个体赋形剂中的饱和溶解度

还测试了tapinarof在每种赋形剂中的稳定性并在表3和表4中呈现。

表3：通过tapinarof测定HPLC法确定的tapinarof在个体赋形剂中的赋形剂稳定性

表4：通过tapinarof相关物质HPLC法确定的tapinarof在个体赋形剂中的纯度(面积百分比)

实施例2：水性凝胶(水凝胶)配制剂开发

表5A和5B提供了使用HPLC来测试药物浓度，利用以下测试来测试稳定性的含水凝胶配制剂：宏观外观、微观外观、在25℃/65％RH和40℃/75％RH下的物理稳定性和化学稳定性，以及使用Brookfield粘度计的粘度。

表5A：水性凝胶配制剂的组1

表5B：水性凝胶配制剂的组2

跟随配制剂稳定性，所有开发的水性凝胶配制剂均展现出相当的物理和化学稳定性。以下参数(以上用*表示)推荐用于IVPT中的评价，以评估对体外皮肤渗透的影响：AG02(23％PG)、AG15(23％NMP)、AG18(23％DMSO)、AG33(23％DMI)、AG40(10％DMSO)、AG41(50％DMSO)和AG43(49％二甘醇单乙醚(DEGEE))。

API(tapinarof)以1-2.4％w/w之间的范围包含在凝胶中。应该注意的是，由于药物溶剂系统中的不同溶解度，具有不同渗透促进剂的配制剂中的药物负荷稍微不同。然而，这些仍然可以在应用剂量的百分比的基础上进行比较。

实施例3：无水(非水性)凝胶配制剂开发

表6A和6B提供了使用HPLC来测试药物浓度、利用以下测试来测试稳定性的无水凝胶配制剂：宏观外观、微观外观、在25℃/65％RH和40℃/75％RH下的物理稳定性和化学稳定性，以及使用Brookfield粘度计的粘度。

表6A：无水凝胶配制剂的组1

表6B：无水凝胶配制剂的表2

跟随配制剂稳定性，所有开发的非水性凝胶配制剂均展现出相当的物理和化学稳定性。以下参数(以上用*表示)推荐用于IVPT中的评价，以评估对体外皮肤渗透的影响：NA01 1％API、NA01 4％API、NA06(10％NMP)、NA07(10％DMSO)、NA11(50％DMSO)、NA09(具有Carbopol 974和甘油)，和OG04(油质凝胶)。

实施例4：软膏配制剂开发

表7A和7B提供了使用HPLC来测试药物浓度，利用以下测试来测试稳定性的软膏配制剂：宏观外观、微观外观、在25℃/65％RH和40℃/75％RH下的物理稳定性和化学稳定性，以及使用Brookfield粘度计的粘度。

表7A：软膏配制剂的组1

表7B：软膏配制剂的组2

跟随配制剂稳定性，所有开发的软膏配制剂均展现出大体上相当的物理和化学稳定性，除了PO35中的纯度非常轻微的下降。以下参数推荐用于IVPT中的评价，以评估对体外皮肤渗透的影响：PO05b 1％、PO05b 4％、PO10(15％丙二醇和10％二甘醇单乙醚(DEGEE))、PO25b(40％二甘醇单乙醚(DEGEE))、PO35(50％DMSO)、PO29(具有35％PEG 3350)和OO02(烃软膏)。

实施例5：混合配制剂开发

表8A、8B、8C和8D提供使用HPLC来测试药物浓度、利用以下测试来测试稳定性的混合配制剂：宏观外观、微观外观、在25℃/65％RH和40℃/75％RH下的物理稳定性和化学稳定性，以及使用Brookfield粘度计的粘度。

表8A：水性乳化凝胶

表8B：无水乳化凝胶

表8C：基于聚硅氧烷的软膏

表8D:混合乳液

跟随配制剂稳定性，大部分开发的“混合”配制剂展现出大体上相当的物理和化学稳定性，除了硅基(silicon-based)软膏的药物回收率和晶体存在的可变性，以及通过LUMiSizer的加速物理稳定性的差异。以下参数(以上用*表示)推荐用于IVPT中的评价，以评估对体外皮肤渗透的影响：EG03(4％API)、EG01(10％二甘醇单乙醚(DEGEE)和5％肉豆蔻酸异丙酯)、AEG04 ACT、ACR01(20％二甘醇单乙醚(DEGEE))、ACR02(20％丙二醇)、SCR04(5％Gilugel SIL 5(十甲基环五硅氧烷(和)十二甲基环六硅氧烷(和)硬脂酸氢氧化铝/镁))、SCR05(无Gilugel SIL 5)和SO04(20％TI-3021聚硅氧烷弹性体共混物和10％环聚二甲基硅氧烷5NF)。

实施例6：泡沫配制剂开发

表9A、9B和9C提供使用HPLC来测试药物浓度、利用以下测试来测试稳定性的泡沫配制剂：宏观外观、微观外观、在25℃/65％RH和40℃/75％RH下的物理稳定性和化学稳定性，以及使用Brookfield粘度计的粘度。

表9A：基于PEG的泡沫的组1

表9B：基于PEG的泡沫的组2

表9C：基于乳膏的泡沫

跟随配制剂稳定性，相比于具有HFA(FO23)以及具有更低推进剂水平(20％与30％)的配制剂，具有HFO或DME(FO30和FO35)的配制剂中的药物化学稳定性更高。配制剂中PEG 4000的水平>9％改善物理稳定性。以下参数(以上用*表示)推荐用于IVPT中的评价，以评估对体外皮肤渗透的影响：FO17(7.5％PEG 4000)、FO25(12.6％PEG 4000)、FO01(20％HFA134)、FO30(20％HFO)、FO20(15％丙二醇)、FO27(1.62％二甘醇单乙醚(DEGEE)和8.08％丙二醇)、FO21(1％Brij S2)、FO25(1％Brij S20)和FO17(5％)。

实施例7：由乳膏开发的另外的泡沫配制剂

泡沫配制剂的开发集中于创造稳定的泡沫。表10提供使用丙烷、丁烷和/或HFA-134A(1,1,1,2-四氟乙烷)作为推进剂，从有效的乳膏配制剂开发成泡沫的6种配制剂。将其中描述的tapinarof乳膏配制剂转化为泡沫配制剂，在具有乳化蜡(Polawax)的减少，使用7.2％是无效的，4％是理想的(配制剂F1、F2和F3)，且2％是合适的(配制剂F4和F6)。图1提供在0和2分钟配制剂F1、F2、F3的起泡性和泡沫结构的图像，配制剂F1、F2、F3具有不同量的推进剂。用5％鲸蜡醇代替Polawax，导致在驱动(actuation)时的精美泡沫(配制剂F5)。图2提供在0和2分钟，具有不同量的推进剂的配制剂F5的起泡性和泡沫结构的图像。在环境和加速条件下的稳定性评估期间，所有配制剂相分离；然而，一旦摇动，配制剂保持稳定至少1小时，这被认为足以驱动。

表10

实施例8：新型泡沫配制剂

用不同的乳化系统和增稠剂与烃和/或HFA-134A推进剂组合，创造另外的新型泡沫配制剂。表11提供4种稳定的泡沫配制剂。

表11

Claims (31)

1.水性凝胶组合物，其包含：

约1％至约4％tapinarof，

约10％至约65％水，

约10％至约50％二甘醇单乙醚(DEGEE)，

约5％至约65％的二醇，

约2％至约55％的溶剂，

约0.5％至约5％的胶凝剂，和

中和剂。

2.无水凝胶组合物，其包含：

约1％至约4％tapinarof，

约10％至约70％的溶剂，

约10％至约30％二甘醇单乙醚(DEGEE)，

约15％至约50％的二醇，和

约0.5％至约5％的胶凝剂。

3.权利要求1的组合物，其中所述组合物具有约6至约6.5的pH。

4.权利要求1或2的组合物，其中所述溶剂选自N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基异山梨醇(DMI)、苯甲醇、苯氧乙醇、乙醇、十六十八醇、甘油、中链甘油三酯、D-泛醇、异硬脂酸(诸如Prisorine3505)、液体medilan ultra、油酸、PEG 10二甲聚硅氧烷及其组合。

5.权利要求1或2的组合物，其中所述二醇选自低分子量PEG、PEG 200、PEG 300、PEG400、丙二醇、二丙二醇、己二醇、丁二醇及其组合。

6.权利要求1或2的组合物，其中所述胶凝剂选自卡波姆、基于丙烯酸酯的聚合物、基于纤维素的聚合物、泊洛沙姆、高分子量PEG、聚酰胺、硅胶及其组合。

7.权利要求1的组合物，其中所述中和剂选自氢氧化钠、氢氧化铵、氢氧化钾、精氨酸、氨甲基丙醇、四羟丙基乙二胺、三乙醇胺、氨丁三醇、PEG-15椰油胺、二异丙醇胺、三异丙醇胺、三乙醇胺及其组合。

8.软膏组合物，其包含：

约1％至约4％tapinarof，

约10％至约70％的低分子量PEG，

约50％至约75％的溶剂，和

约25％至约35％的高分子量PEG。

9.权利要求8的软膏组合物，其中所述低分子量PEG选自PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 500、PEG 600及其组合。

10.权利要求8的软膏组合物，其中所述溶剂选自二醇、二甘醇单乙醚(DEGEE)、醇、水、甘油、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二甲基异山梨醇(DMI)、中链甘油三酯、D-泛醇、异硬脂酸(诸如Prisorine 3505)、液体羊毛脂(诸如液体medilan ultra)、油酸、PEG 10二甲聚硅氧烷，及其组合。

11.权利要求10的软膏组合物，其中所述二醇选自丙二醇、己二醇、二丙二醇、丁二醇及其组合。

12.权利要求10的软膏组合物，其中所述醇选自乙醇、异丙醇、苯甲醇、苯氧乙醇、十六十八醇及其组合。

13.权利要求10的软膏组合物，其中所述二醇以约10％至约40％的量存在。

14.权利要求10的软膏组合物，其中所述二甘醇单乙醚(DEGEE)以约10％至约40％的量存在。

15.权利要求10的软膏组合物，其中所述醇以约1％至约10％的量存在。

16.权利要求10的软膏组合物，其中所述水以约1％至约25％的量存在。

17.权利要求10的软膏组合物，其中所述甘油以约1％至约25％的量存在。

18.权利要求10的软膏组合物，其中所述二甲基亚砜(DMSO)以约1％至约50％的量存在。

19.权利要求8的软膏组合物，其中所述高分子量PEG选自PEG 1500、PEG 3350、PEG4000及其组合。

20.权利要求8的软膏组合物，其中所述软膏组合物进一步包含约10％的基于聚硅氧烷的溶剂。

21.泡沫组合物，其包含：

约1％至约4％tapinarof，

约20％至约80％的溶剂，

约0.5％至约10％的乳化剂，

约5％至约15％的增稠剂，和

约20％至约50％的推进剂。

22.权利要求21的泡沫组合物，其中所述溶剂选自二醇、二甘醇单乙醚(DEGEE)、醇、水、甘油、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二甲基异山梨醇(DMI)、中链甘油三酯、D-泛醇、异硬脂酸(诸如Prisorine 3505)、液体羊毛脂(诸如液体medilan ultra)、油酸、PEG 10二甲聚硅氧烷，及其组合。

23.权利要求22的泡沫组合物，其中所述二醇选自低分子量PEG、PEG 200、PEG 300、PEG400、丙二醇、二丙二醇、己二醇、丁二醇及其组合。

24.权利要求22的泡沫组合物，其中所述醇选自乙醇、异丙醇、苯甲醇、苯氧乙醇、十六十八醇及其组合。

25.权利要求21的泡沫组合物，其中所述乳化剂选自硬脂醇聚醚2、硬脂醇聚醚20、聚山梨酯80、聚氧乙烯(2)硬脂醇醚(诸如Brij S2)、聚氧乙烯(20)硬脂醇醚(诸如Brij S20)、Polawax NF、单硬脂酸甘油酯及其组合。

26.权利要求21的泡沫组合物，其中所述增稠剂选自卡波姆、基于丙烯酸酯的聚合物、基于纤维素的聚合物、泊洛沙姆、高分子量PEG、聚酰胺、硅胶、淀粉辛烯基琥珀酸铝及其组合。

27.权利要求21的泡沫组合物，其中所述推进剂选自氢氟烷烃(HFA)、氢氟乙烷(HFE)、氢氟烯烃(HfO)、丙烷、异丁烷、丁烷、戊烷、异戊烷、二甲醚及其组合。

28.权利要求21的泡沫组合物，其进一步包含选自矿物油、白软石蜡、棕榈酸异丙酯、甘油、丙二醇及其组合的润肤剂。

29.泡沫组合物，其包含：

约1％至约2％tapinarof，

约80％至约90％的溶剂，和

约8％至约15％的乳化剂的基础组合物，以及

所述基础组合物的总重量的约5％至约10％的推进剂。

30.泡沫组合物，其包含：

约0.5％至约2％tapinarof，

约85％至约95％的溶剂，和

约3％至约10％的乳化剂的基础组合物，以及

所述基础组合物的总重量的约5％至约10％的推进剂。

31.治疗有此需要的患者中的皮肤病学状况或病症的方法，所述方法包括向所述患者施用前述权利要求中任一项的局部药物组合物。