JPH01250313A - 消炎鎮痛外用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は消炎鎮痛外用剤に関し、更に詳細には外用剤中
に含まれる薬効成分としての非ステロイド系消炎鎮痛薬
物の経皮吸収性を促進させ、パイオアペラビリティ−を
向上させ。

かつ薬効成分の安定性、外用剤の物理的安定性、安全性
及び使用性に優れた消炎鎮痛外用剤に関するものである
。

〔従来の技術〕

現在市販されている非ステロイド系消炎鎮痛外用剤には
、グル軟膏剤、溶液剤、りＩＪ　−ム剤などがある。そ
の中でもグル軟膏剤は特に経皮吸収性が優れていること
から、インドメタシン、ケトゾロ７エン、フルピナク、
ピロキシカムなどの薬効成分を含有する外用剤として広
く使用されている。

一方、非ステロイド系消炎鎮痛薬物の経皮吸収性を高め
る研究も行なわれておｐ１経皮吸収促進剤として例えば
１−ドデシルアザシクロへブタン−２−オンなどが知ら
れている。

〔発明が解決しようとする課題〕

しかしながら、ダル軟膏剤は、薬効成分である非ステロ
イド系消炎鎮痛薬物の溶解性。

安定性、経皮吸収性の向上を目的として多量の低級アル
コール（エタノール、インゾロパノールナト）及び多価
アルコール（７°ロピレンクリコール、？リエチレング
リコール３００％？リエテレングリコール４００など）
を必須成分として含有しているため、皮膚に対する刺激
性があるという安全性面から問題がある。

またグル軟膏剤を皮膚に塗布したとき、通常の使用では
塗布面を密封するという手段はとらないため、基剤中の
低級アルコールは直ちに揮散し、薬効成分の結晶が析出
し、その結果薬効成分の経皮吸収性が妨げられるという
問題もある。

これらの問題を解決するため剤型を非イオン性界面活性
剤を用いて油相と水相を乳化させたクリーム剤とするこ
とが例えば、特開昭６０−２０９５１５号、同６２−２
９８５２６号等に開示されている。しかし、これらの技
術は薬効成分がケトゾロフェンに限定され、また経皮吸
収性、薬効成分の安定性に問題がある。

また、スプロフエンの外用剤に関しては。

特開昭５７−２０３０１１号に開示があるものの、経皮
吸収性において満足できるものではない。

ところで、経皮吸収促進剤の配合によって薬効成分の経
皮吸収性向上の手段に関しては、経皮吸収促進剤の皮膚
に対する安全性面及び経皮吸収促進効果等において満足
できるものとは言えず、未だ実用化に至っていないのが
現状である。

〔課題を解決するための手段〕

かかる実状において本発明者らは上記問題点を解決すべ
く種々検討した結果、非ステロイド系消炎鎮痛薬物にあ
る特定の基剤成分を配合すれば経皮吸収性だけでなく安
定性、安全性にも優れた外用剤が得られることを見い出
し、本発明を完成した。

すなわち１本発明は、薬効成分としての非ステロイド系
消炎鎮痛薬物、並びに基剤成分としての親水性ポリマー
、シヨ糖脂肪酸エステル、多４ａ−ｒルコール、ジカル
ボン酸エステルｓ　　ｐＨＦＡ節剤および水を含有する
ことを特徴とする消炎鎮痛外用剤を提供するものである
Ｏ 本発明外用剤に配合しうる非ステロイド系消炎鎮痛薬物
としては、消炎鎮痛作用を有するものであれば特に制限
されないが、例えばインドメタシン、ケトゾロフェン、
フルビナク、♂ロキシカム、スゾロフエンなどが挙げら
れ、就中スゲロアエン（化学名：２−（４−（２−ｆＺ
ニルカルボニル）フェニル〕ソロピオン酸）が特に好ま
しい。

親水性ポリマーとしては、例えばカルゴキシビニルポリ
マーが挙げられる。これらのカルゴキシビニルポリマー
は、例えばグツドリッチ社製のカー？？−ル９３４、カ
ー２２−ル９４０．カーダ？−ル９４１；和光純薬社製
のハイビス和光１０４、ハイビス和光１０５などとし、
て容易に入手し、得る。

ショ糖脂肪酸エステルとしては、ショ糖長鎖脂肪酸が好
ましい。かかるショ糖脂肪酸エステルには、結合脂肪酸
の数からモノ、ゾ、トリエステルが存在するが、特にモ
ノ、ジエステルの割合が多いもの、すなわちＨＬＢが１
０以上のものが好ましい。ＨＬＢが１０未満のショ糖脂
肪酸エステルは、外用剤の乳化性、物理的安定性を低下
させ、好ましくない。為多価アルコールは、薬効成分の
溶解性補助。

乳化性補助、経皮吸収性補助を目的として配合されるも
のであり１例えばゾロピレングリコール、１．３−プデ
レングリコール、？リエテレングリコールなどのグリコ
ール類が使用される。？リエテレングリコールの平均分
子量は３００〜４００程度のものが好ましい。

ジカルボン酸エステルは、薬効成分の溶解性、経皮吸収
性を向上させるために配合されるものであシ、常温で液
状のものを使用するのが好ましい。具体的には、ゾエテ
ルサクシネート、ゾエチルアゾペート、ジイソゾロビル
アジペート、ゾエチルセバグートなどが挙げられる。

ｐＨ調節剤は、外用剤全体のｐ”ｋｓ外用剤からの薬効
成分の放出、経皮吸収に適したものとするために、配合
されるものであり、具体的には外用剤のｐＨを４〜７．
特に４．３〜ａＯにすることができるものが使用される
のが好ましい。例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム等の無機塩基、アルギニ／、トリエタノールアミン
、ジイングロノＱノールアミン等の有機塩基が用いられ
る。

本発明の外用剤には上記成分が次の量配合されるのが好
ましい。すなわち、非ステロイド系消炎鎮痛薬物はその
成分によって異なるが、一般に０１〜５重量％（以下、
単に係で示す〕配合するのが好ましい。親水性ポリマー
は０１〜２％１％に０３〜１％が好ましい。

ショ糖脂肪酸エステルは０５〜８％、特に１〜４％が好
ましい。多価アルコールは１〜ｌＯ％、特に２〜８％が
好ましい。ジカルボン酸エステルは５〜２０％、特に５
〜１０％が好ましいｏ　ｐｉ（調節剤はＱＯ５〜３％、
特に０１〜０５％が好ましい。水は６５〜８５係が好ま
しい。

また本発明外用剤には、前記必須成分に加えて必要に応
じて防腐剤、保存剤、香料などを適宜配合することがで
きる。

本発明の外用剤は例えば次の如くして製造される。

■　ショ糖脂肪酸エステルを多価アルコールで加熱溶解
し、ジカルボン酸エステルと薬効成分を加え加熱溶解し
、油相とする。

■　別に親水性ポリマーを水で溶解し、ｐ）Ｉ調節剤で
ｐＨ’１ｃＵＩ４節し、水相とする。

■　水相を攪拌しなから油相を徐々に加え、乳化混合さ
せることにより本発明の外用剤を得ることができる。

〔実施例〕

次に実施例を挙げて本発明の詳細な説明する０ 実施例１ 組成： （三菱化成食品） 製法： シヨ塘脂肪酸エステル４ｆに破りエチレングリコール（
ＰＥＧ−３００）　８　Ｆを加え加熱溶解し、更にゾエ
チルセバグート８ｆ、スグロフエン１ｆ、ブチル、Ｑラ
ペンＱ２Ｆを加えて加熱溶解し油相とする。

次いで、カーダ？−ル９４０　　ＣＬｆ３ｆを精製水７
７０ｆに溶解し％　１０％ゾイソゾロ／Ｑノールアミン
１４ｆでｐＨ調節をし、水相とする。水相を攪拌しなか
ら油相を徐々に加え本発明外用剤を得た。

実施例２ 組成： 本：リョートーシュガーエステルＰ−１６７０（三菱化
成食品）製法： 実施例１に準じて行う。

比較例１ 市販のグル軟膏剤の分析結果に基づき、薬効成分として
スグロフエンを用い、他の成分は市販ゲル軟膏剤と同じ
になるように調製した０ ■　スｆロフエンｌｆｌイソゾロビルアルコール３５ｔ
１ゾイソゾロピルアゾペート４ｆで溶解する。

■　次いでカーゴ？−ル９４０　　ｐ２ｔｔ−精製水４
３８０Ｆで溶解し、ノロピレングリコール５１．ＰＥＧ
−３００５９を均一に混合する０ ■を■に攪拌しながら徐々に加え１０％ゾイソデロノＱ
ノールアミン３ｔでｐＨｋ調節し、グル軟膏剤を得た。

比較例２ 実施例２においてンヨ糖脂肪酸エステルを？リオキシエ
チレン（２０）ソルビタンモノオレエートに代える以外
は、実施例２と同様にして外用剤を得た。

比較例３ 実施例２においてショ糖脂肪酸エステルを？リオキシエ
チレン（６０）硬化ヒマシ油に代える以外は、実施例２
と同様にして外用剤を得た。

試験例１ 経皮吸収性に関する試験 く拡散セル試験法〉 除毛した摘出モルモット背部皮膚膜又はシリコーン膜を
用い、　５ｉｎｋ　Ｔｙｐｅの拡散セルに装置し、ドナ
ー側に薬効成分を含有した外用剤（検体）を塗布し、レ
セゾター側にはｐＨ＝７４のリン酸バッファー水溶液を
用い３７℃恒温状態でレセグター側より一定量をサンプ
リングし、高速液体クロマトグラフィーで薬効成分を定
量し経皮吸収量とした。

試験に用いた装置を第１図および第２図に示す。第１図
はドナー側が密栓されておシ。

通常の拡散セルである。これに対し第２図はドナー側が
開放系となっている。通常外用剤は皮膚に適用された後
、その皮膚面は密封されない。従って、第１図の装置よ
りも第２図の装置のほうが実際の使用状態を反映するも
のであるといえる。

く結果〉 （１）　　実施例１の外用剤と比較例１の外用剤とを比
較した結果を第３図〜第６図に示す。

第３図と第４図は、第１図の密封系装置を用いた場合の
結果を示す。第５図と第６図は、第２図の開放系装置を
用いた場合の結果を示す０ その結果、比較例１の外用剤は密封系では高い経皮吸収
性を示したが、開放系ではその経皮吸収性が大きく低下
した。これに対し、実施例１の外用剤は密封系では比較
例１よりも経皮吸収性が劣るものの、実際の使用状態を
反映する開放系において優れた経皮吸収性を示した。

（２）　　実施例２の外用剤と比較例２および３の外用
剤とを第２図の開放系装置を用いて比較した結果を第７
図に示す。

その結果、比較例２または３の外用剤に比べて、実施例
２の外用剤は極めて優れた経皮吸収性を示した。

試験例２ 安定性試験 実施例１の外用剤３０Ｆを、ガラス瓶に充填し、所定の
温度に保存し、薬効成分の残存量、外観およびｐＨを経
時的に測定した。その結果、第１表に示す如く本発明外
用剤は安定性に優れたものであった。

以下余白 試験例３ 皮膚刺激に関する試験 ４８名の健常男子の背部皮膚に対する。Ｑツチテストを
実施例２の外用剤からスノロフェンのみを除去した基剤
成分に関して、４８時間クローズド／Ｑラッチした結果
、皮膚反応は全く認められなかった。

従って１本発明外用剤は安全性の高いものである。

実施例３〜Ｂ 実施例１と同様にして、第２表に示す外用剤を得た。な
お、第２表には試験例１と同様にして、第２図の開放系
装置を用いて行った拡散試験結果も併せて示した。

〔発明の効果〕

本発明の消炎鎮痛外用剤は、薬効成分としての非ステロ
イド系消炎鎮痛薬物の経皮吸収性を促進させ、パイオア
ベラビリティ−を向上させ、かつ薬効成分の安定性、外
用剤の物理的安定性、安全性及び使用性に優れたもので
ある。

【図面の簡単な説明】

第１図は試験例１の経皮吸収性試験に使用した密封系拡
散セル装置の概略図であり、第２図は同様の開放系拡散
セル装置の概略図である。 第３図（モルモット皮膚膜使用）および第４図（シリコ
ーンゴム膜使用）は、第１図の装置を用いて実施例１の
外用剤について経皮吸収性試験を行った場合の拡散量と
時間との関係を示す図面である。 第５図（モルモット皮膚膜使用）および第６図（シリコ
ーンゴム膜使用）は、第２図の装置を用いて実施例１の
外用剤について経皮吸収性試験を行った場合の拡散量と
時間との関係を示す図面である。 第７図は第２図の装置を用いて実施例２の外用剤につい
て経皮吸収性試験を行った場合の拡散量と時間との関係
を示す図面である。 以上 く　　　　　！ 第３図 （時間） モルモット皮膚膜使用 装置：第１図 第４図 （時間） ／リコーンゴム膜使用 装置：第１図 第５図 （時間） モルモット皮膚膜使用 装置：第２図 第６図 （時間） ／リコーンゴム膜使用 装置：第２図 編部＠（＠ｏ４ζ）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １、薬効成分としての非ステロイド系消炎鎮痛薬物、並
   びに基剤成分としての親水性ポリマー、シヨ糖脂肪酸エ
   ステル、多価アルコール、ジカルボン酸エステル、ｐＨ
   調節剤および水を含有することを特徴とする消炎鎮痛外
   用剤。