PT758231E

PT758231E - Composicoes farmaceuticas a base de derivados da classe dos taxanos

Info

Publication number: PT758231E
Application number: PT95918046T
Authority: PT
Inventors: Jorg-Christian Hager; Armin Wendel; Manfred Durr
Original assignee: Aventis Pharma Sa
Priority date: 1994-04-25
Filing date: 1995-04-24
Publication date: 2001-11-30
Also published as: EP0758231B1; CZ309396A3; GEP20002069B; FI964285A; FR2718963B1; HUT75513A; KR970702033A; HU9602942D0; PL179623B1; CZ285720B6; SK283255B6; HU225971B1; AU691283B2; EP0758231A1; BR9507846A; CN1283243C; AU2412695A; FI964285A0; NZ285122A; NO314745B1

Description

86 241 ΕΡ Ο 758 231/ΡΤ DESCRICÃO "Composições farmacêuticas à base de derivados da classe dos taxanos" A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica para utilização injectávei, compreendendo um agente terapêutico antitumoral pertencente à classe dos taxóides.

Os princípios activos da classe dos taxóides são produtos injectáveis, mas a sua solubilidade em água é particularmente baixa e torna assim muito difícil a constituição de uma preparação para administração parentérica que seja aceitável do ponto de vista terapêutico. A classe dos taxóides compreende mais particularmente o Taxotère3 (docetaxel) bem como todos os derivados deste produto.

De entre os derivados de docetaxel, podem-se mencionar, nomeadamente, os produtos de fórmula geral:

na qual: - os símbolos R, e R2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio, ou então, um dos radicais R., ou R2 representa um átomo de hidrogénio e o outro representa um radical hidroxi, aciloxi ou acilcarboniloxi, ou então R2 representa um átomo de hidrogénio e R1 forma uma ligação com o átomo de carbono do radical metilo na posição a, de modo a formar um ciclo ciclopropano,

86 241 ΕΡ Ο 758 231 /ΡΤ 2 - um dos símbolos R3 ou R4 representa um átomo de hidrogénio e o outro representa um radical hidroxi, ou então, R3 e R4 formam em conjunto um radical oxo, ~ os símbolos R5 e R6 representam, cada um, um átomo de hidrogénio, ou então, um dos símbolos R5 ou R6 representa um átomo de hidrogénio e o outro representa um radical hidroxi, aciloxi, acilcarboniloxi ou alcoximetilcarboniloxi, ou então, R5 e R6 formam em conjunto um radical oxo, - o símbolo R7 representa um radical alcoxi, alceniloxi ou cicloalquiloxi, e - R8 representa um radical alquilo, alcenilo linear ou ramificado, alcinilo linear ou ramificado, cicloalquilo contendo 3 a 6 átomos de carbono, ou então representa um radical fenilo, eventualmente substituído com um ou mais átomos ou radicais, iguais ou diferentes, seleccionados de entre os átomos de halogéneo e os radicais alquilo, alcoxi, dialquilamino, acilamino, alcoxicarbonilamino ou trifluorometilo, ou um radical heterocíclico aromático de 5 membros contendo um ou mais heteroátomos, iguais ou diferentes, seleccionados de entre os átomos de azoto, oxigénio e enxofre, estando pressuposto que os radicais alquilo e as porções alquilo dos outros radicais contêm 1 a 8 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada, e os radicais alcenilo ou alcinilo contêm 2 a 8 átomos de carbono.

Os taxóides que podem ser mais particularmente utilizados no âmbito da presente invenção são os derivados acima mencionados em que, representando R2 um átomo de hidrogénio, R, representa um átomo de hidrogénio ou um radical hidroxi, ou então, R, forma uma ligação simples com o átomo de carbono do radical metilo na posição a, R3 e R4 formam em conjunto um radical oxo, R5 representa um átomo de hidrogénio e R6 representa um átomo de hidrogénio ou um radical hidroxi, acetiloxi ou metoxiacetiloxi, ou então, R5 e R6 formam em conjunto um radical oxo, R7 representa um radical t-butoxi e Rs representa um radical isobutilo, isobutenilo, butenilo, ciclo-hexilo, feniio, 2-furilo, 3-furiio, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo ou 5-tiazolilo.

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Os derivados da classe dos taxóídes podem ser obtidos, em particular, de acordo com, ou em analogia com os métodos descritos nos pedidos WO 92/09589, WO 93/06093, EP 534 708, EP 558 959 e FR 2 697 019, ou de acordo com, ou em analogia com o método descrito nos exemplos.

Até agora, foram desenvolvidas diferentes formulações, tais como, nomeadamente, composições à base de um tensioactivo e etanol. O etanol é o melhor solvente farmacêutico dos agentes da classe dos taxóides.

Como exemplo, de acordo com a publicação de Rowinsky, Lorraine, Cazenave e Donehower, Journal of the National Câncer Institute, 82(15), 1247-1259 (1990), prepara-se uma primeira solução, denominada "solução-mãe", contendo aproximadamente 6 mg/ml de TaxoP numa mistura solvente composta por: 50% em volume de etanol 50% em volume de Crémophor EL.

Aquando da injecção, esta solução é misturada com um líquido de perfusão contendo cloreto de sódio ou dextrose. Para obter uma mistura estável, tanto do ponto de vista físico como do ponto de vista químico. De acordo com este artigo, é necessário limitar a concentração de princípio activo na solução de perfusão a concentrações não superiores a 0,6 mg/ml (veja-se a página 1251 coluna 1, 3o parágrafo). É no entanto desejável poder injectar doses suficientemente grandes de princípio activo: geralmente, os clínicos desejam poder injectar concentrações de princípio activo compreendidas entre aproximadamente 0,3 e 1 mg/ml no líquido de perfusão. Infelizmente, o factor limitante está muito frequentemente ligado ao teor de excipientes da composição. Com efeito, para além das doses acima mencionadas, podem surgir fenómenos de choques anafilácticos difíceis de controlar, devido essencialmente ao Crémophor (Rowinsky et a!., J. Nat. Câncer Inst., 82(15), 1250 (1990), 2a coluna, último parágrafo; Câncer Treat. fíeport., 71, 1 171-1 184 (1987)).

De acordo com a publicação supracitada, para obter estas concentrações (variando até 1 mg/ml), é necessário injectar soluções contendo juntamente com o princípio activo, concentrações de cada um dos compostos

86 241 ΕΡ Ο 758 231/ΡΤ 4 seguintes, etanol e, principalmente, Crémophor, de aproximadamente 8 g por 100 ml de solução de perfusão. Requerendo o tratamento frequentemente a administração de doses elevadas de princípio activo, e sendo a concentração do princípio activo na solução relativamente baixa, a injecção de grandes volumes tem como efeito provocar manifestações de etiiismo durante o tratamento, para além de manifestações anafilácticas.

Foram efectuadas diferentes pesquisas com a finalidade de preparar composições para administração parentérica de princípios activos insolúveis em água, nomeadamente á base de fosfolípidos (EP 118 316). Contudo, na medida em que se tratem de diferentes tipos de princípios activos, o problema a resolver não era o de ser capaz de aumentar as concentrações de princípio activo até teores elevados nas soluções destinadas a injecção. Em consequência, estes métodos não resolviam o problema da preparação de uma composição injectável melhorada, com um título suficiente de princípio activo para um produto da classe dos taxóides.

Verificou-se agora que os agentes anticancerosos pertencentes à classe dos taxóides como o docetaxel ou os derivados de docetaxei, podem ser formulados em taxas excepcionalmente elevadas na forma de uma composição farmacêutica estável e não apresentando o problema de intolerância. As composições farmacêuticas de acordo com a invenção compreendem um taxóide derivado do docetaxel, um ou mais fosfolípidos insaturados e uma pequena quantidade de um ou mais fosfolípidos negativos. Preferivelmente, as composições farmacêuticas de acordo com a invenção compreendem 3 a 1 5 mg/ml de taxóide derivado do docetaxel.

As composições de acordo com a invenção podem ser líquidas, congeladas ou liofilizadas. As composições líquidas são soluções estáveis e límpidas em que não é observado qualquer aparecimento de cristais. As composições congeladas ou liofilizadas são mais apropriadas para a conservação e permitem igualmente reconstituir soluções estáveis e límpidas, de concentração elevada de princípio activo da classe dos taxóides como o docetaxel ou os derivados do docetaxel. A expressão "soluções estáveis" significa soluções que são estáveis à temperatura ambiente nas quais não ocorre qualquer aparecimento de

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'·*·· V partículas de princípio activo durante um tempo superior a 8 semanas e possivelmente até 8 meses.

As composições liofilizadas são um aspecto preferido da invenção. Estas apresentam a vantagem de uma boa estabilidade física e química, e permitem sobretudo aumentar o teor de princípio activo nas composições injectáveis sem no entanto originar os problemas de intolerância previamente observados. É assim possível, por aplicação da presente invenção, aumentar muito a solubilidade do agente anticanceroso da classe dos taxóides como o docetaxel e os derivados do docetaxel, e constituir composições injectáveis em que a proporção relativa do princípio activo em relação aos excipientes é fortemente aumentada.

Assim, é agora possível remediar os inconvenientes ligados à presença de excipientes cuja toxicidade não é desprezável em teores elevados.

De acordo com a invenção, os fosfolípidos insaturados são seleccionados de entre fosfolípidos naturais, sintéticos ou semi-sintéticos; nomeadamente, os fosfolípidos naturais tais como fosfolípidos de origem vegetal (especialmente lecitinas de colza, de girassol ou de soja, e, por exemplo, lecitinas compostas por fosfolípidos diferentes em várias proporções) ou animal (especialmente lecitina de ovo).

Como exemplo, podem-se citar, nomeadamente, fosfatidilcolinas naturais tais como, nomeadamente, os phospholipons5: Phospholipon 80a, Phospholipon 90a, Phospholipon 100\ Podem-se igualmente citar as fosfatidiletanolaminas; os fosfatidilinositois; as fosfatidilserinas; os fosf atidilgliceróis; o ácido fosfatídico, ou misturas destes fosfolípidos. Entenda-se que os fosfolípidos preferidos são fosfolípidos de boa qualidade de pureza, ou seja, possuindo uma pureza superior a 90%.

Os fosfolípidos sintéticos insaturados podem ser, por exemplo, fosfolípidos de estrutura: 86 241 ΕΡ Ο 758 231/ΡΤ 6

Ο

CH2— CH — CH2— ο — Ρ — OR ο ο

Ra Rb

(D em que R é um radical alquilo substituído com amino ou com trialquilamónio (contendo os radicais alquilo 1 a 4 átomos de carbono), e Ra e Rb são átomos de hidrogénio ou porções acilo saturadas ou insaturadas, de cadeias gordas em C8 a C22 e são idênticos ou diferentes, desde que pelo menos um seja um radical insaturado.

Como exemplo, são mais particularmente preferidos os fosfolípidos insaturados em que R é aminoetilo ou trimetilamónio-etilo, e fosfolípidos em que Ra e/ou Rb são palmitoílo, estearoílo, miristoílo, oleoílo, linoleoílo, ou linolenoílo, sendo pelo menos um insaturado; e em nomeadamente derivados de fosfatidilcolina.

Os Phospholipons5 são fosfolípidos naturais de origem vegetal extraídos de lecitina de soja, que contêm uma taxa de cadeias acilo insaturadas superior a 70%.

De acordo com a invenção, os fosfolípidos negativos são seieccionados de entre substâncias aniónicas naturais ou sintéticas tais como, por exemplo, os sais alcalinos ou os sais de amónio quaternário de fosfatidilglicerol, de fosfatidilserina, de fosfatidilinositol, de ácido fosfatídico ou seus derivados.

Os sais alcalinos de fosfolípidos aniónicos são, nomeadamente, os sais de sódio ou de potássio.

As substâncias aniónicas de origem natural provêm mais particularmente de girassol ou soja.

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De entre as substâncias aniónicas, preferem-se mais particularmente os sais de dimiristoilofosfatidilglicerol, de dipalmitoílfosfatidilglicerol ou de fosfatidilglicerol de soja ou seus derivados. A preparação da composição de acordo com a invenção apresenta a vantagem considerável de não envolver um solvente orgânico tóxico do ponto de vista farmacêutico (tais como, for exemplo, solventes clorados) e cuja eliminação possa não ser completa na composição finai.

De acordo com a invenção, forma-se uma dispersão homogénea por dissolução de um ou mais fosfolípidos insaturados, uma pequena quantidade de um ou mais fosfolípidos negativos e um princípio activo da classe dos taxóides, num álcool (preferivelmente etanol), seguido por evaporação de todo ou parte do álcool até se obter um gel ou um líquido viscoso, que é retomado por adição de água sob agitação e depois homogeneização. A dispersão homogénea assim obtida pode ser congelada ou liofilizada.

Entenda-se que a homogeneização pode ser realizada em várias etapas repetidas. A dispersão homogénea assim obtida é estável e límpida. Apresenta a vantagem de conter partículas de dimensões muito pequenas (diâmetro médio inferior a 200 nm e de preferência inferior a 100 nm), e pode assim ser submetida a uma esterilização por filtração. Entenda-se que esta dispersão homogénea está no âmbito da presente invenção.

Os liofiiizados obtidos podem ser solubilizados extemporaneamente num meio injectável no momento da utilização.

Quando a dispersão homogénea preparada é submetida previamente a uma esterilização por filtração, a filtração é geralmente realizada num filtro de 0,40 to 0,10 pm, e de preferência de 0,30 pm a 0,20 pm, e mais particularmente num filtro de 0,22 pm. A etapa de evaporação é preferivelmente realizada sob uma atmosfera inerte, por exemplo sob azoto ou sob árgon, a uma temperatura inferior a 45°C e de preferência a uma temperatura inferior a 30°C. É vantajoso operar sob

86 241 ΕΡ Ο 758 231 /ΡΤ 8 pressão reduzida. Não é sempre indispensável eliminar totalmente o álcool antes da adição de água, podendo um resíduo de álcool ser eliminado subsequentemente após a formação da dispersão. A solução aquosa pode eventualmente compreender, em adição, aditivos. Podem-se nomeadamente adicionar ao meio compostos não iónicos tais como, por exemplo, um agente crioprotector destinado a impedir a reprecipitação do princípio activo e/ou um agente destinado a ajustar a isotonicidade da solução final a injectar. Estes agentes podem ser seleccionados de entre açúcares (por exemplo glucose, maltose, lactose, manitol, sorbitol), polímeros [por exemplo dextrano (dextrano 1500, dextrano 40000), polivinilpirrolidonas injectáveis, polietilenoglicol, ...], aminoácidos (por exemplo glicina) ou qualquer outro agente que possa exercer esta função. Pode igualmente conter um agente ou agentes conservantes. Os aditivos podem ser adicionados em etapas diferentes da preparação, contudo é vantajoso adicioná-los à dispersão homogénea. A congelação pode ser realizada de acordo com as técnicas habituais, e eventualmente de modo acelerado. A liofiiização é igualmente realizada de acordo com as técnicas habituais. A concentração de princípio activo na composição farmacêutica de acordo com a invenção está tipicamente compreendida entre 3 e 1 5 mg/ml, sem que ocorra qualquer aparecimento de partículas. De preferência, a composição contém de 5 mg/ml a valores superiores a 10 mg/ml de taxóide derivado do docetaxel. O princípio activo introduzido na composição representa 1 a 30% em peso em relação à soma dos fosfolípidos introduzidos. De preferência, o princípio activo representa 3 a 20%, e mais especialmente de 3,5 a 10% em peso em relação à soma dos fosfolípidos. 0 ou os fosfolípidos insaturados são de preferência derivados de fosfatidilcolina. De acordo com um aspecto preferido da invenção, a fosfatidilcolina constitui de 70 a 100% do fosfolípido insaturado introduzido.

86 241 ΕΡ Ο 758 231 /ΡΤ 9 Ο fosfolípido negativo é introduzido em pequenas quantidades. De um modo geral, é vantajoso introduzi-lo numa proporção de 0,1 a 4%, de preferência de 0,4 a 0,8% e mais particularmente aproximadamente 0,5% em peso em relação à totalidade do ou dos fosfolípidos insaturados.

Quando a composição obtida é liofilizada, pode ser redissolvida no momento da utilização em qualquer meio injectável compatível e farmaceuticamente aceitável. O liofilizado pode ser retomado, vantajosamente, em água bidestilada de qualidade injectável em volume equivalente ao volume inicial da solução a liofilizar. Quando a solução foi congelada (por exemplo congelada em bolsas), pode ser descongelada no momento da utilização.

As soluções assim obtidas apresentam a vantagem de serem estáveis e de conterem um teor elevado de princípio activo sem ocorrência de qualquer precipitação ou cristalização. Noutra alternativa, o liofilizado pode também ser redissolvido previamente, e a solução conservada até ao momento da utilização. O volume de meio injectável adicionado à referida composição é de preferência idêntico ao volume inicial da composição previamente submetida à liofilização. Quando a solução foi congelada, pode também ser armazenada após descongelação, até à sua utilização.

Os exemplos seguintes, dados a título não limitativo, ilustram composições de acordo com a invenção.

Exemplo 1

Dissolvem-se 1,0 g de docetaxel (Taxotère), 10,0 g de Phospholipon 90° e 0,05 g de sal de sódio de fosfatidilgiicerol, em 90 ml de etanol e depois agita-se até à dissolução completa. Evapora-se o etanol sob uma atmosfera inerte (azoto) e sob uma pressão reduzida de 0,5 kPa a uma temperatura inferior a 30°C até se obter um sólido pastoso isento de etanol. Após a adição de água até um volume de 50,0 ml e dispersão da mistura por agitação, obtém-se primeiro uma dispersão de aspecto leitoso, que é homogeneizada até se obter uma dispersão fina e límpida a que se adicionaram, sob agitação, 50 ml de uma solução aquosa contendo 30,0 g de maltose. A dispersão assim obtida é submetida a uma esterilização por filtração num filtro de 0,22 μιτι. 86 241 ΕΡ Ο 758 231 /ΡΤ 10

A dispersão estéril é dividida em fracções de 10 ml em frascos de 20 ml e depois liofilizada.

Após retoma do liofilizado com 10 ml de água bidestilada para preparação injectável, obtém-se imediatamente uma solução estável e límpida (80% de transparência medida no fotómetro a 660 nm).

Exemplo 2

Opera-se como anteriormente no exemplo 1, mas a partir de 0,1 g de docetaxel, de 2,0 g de Phospholipon 90' e 0,01 g de sal de sódio de fosfatidiiglicerol. Após a adição de água até um volume de 16,7 ml, dispersão da mistura por agitação e homogeneização, obtém-se uma dispersão límpida, a que se adicionam 3,3 ml de uma solução aquosa contendo 2,0 g de maltose e depois submete-se a uma esterilização por filtração. A dispersão límpida é dividida em fracções de 4 ml em frascos de 10 ml e depois liofilizada.

Obtém-se um liofilizado, a partir do qual é possível reconstituir uma solução perfeitamente límpida e estável após adição de 4 ml de água contendo 0,9% de cloreto de sódio.

As medições de estabilidade mostram que a solução ainda é límpida após mais de 8 semanas a uma temperatura de 20°C. O diâmetro das partículas é de aproximadamente 47 nm.

Exemplo 3

Opera-se como anteriormente no exemplo 1, mas a partir de 0,1 g de docetaxel, 1,5 g de Phospholipon 90' e 0,075 g de sal de sódio de fosfatidiiglicerol. Após a adição de água até um volume de 12,5 ml, dispersão da mistura por agitação e homogeneização, obtém-se uma dispersão límpida, a que se adicionam 2,5 ml de uma solução aquosa contendo 1,5 g de maltose e depois submete-se a uma esterilização por filtração.

86 241 ΕΡ Ο 758 231/ΡΤ 11 A dispersão límpida é dividida em fracções de 1,5 ml em frascos de 5 ml e depois liofilizada.

Obtém-se um liofilizado, a partir do qual é possível reconstituir uma solução perfeitamente límpida e estável após adição de 1,5 ml de água contendo 0,9% de cloreto de sódio.

As medições de estabilidade mostram que a solução é ainda límpida após mais de 8 semanas a uma temperatura de 20°C. O diâmetro das partículas é de aproximadamente 71 nm.

Exemplo 4

Opera-se como anteriormente no exemplo 1, mas a partir de 0,1 g de docetaxel, 2,0 g de Phospholipon 90' e 0,01 g de sal de sódio de fosfatidilglicerol. Evapora-se o etanol sob atmosfera inerte e sob uma pressão reduzida de 0,15 kPa a uma temperatura inferior a 30°C até se obter um líquido viscoso. Após a adição de água até um volume de 20,0 ml, dispersão da mistura por agitação e evaporação do etanol sob atmosfera inerte e sob uma pressão reduzida de 0,4 kPa a uma temperatura inferior a 30°C, perfaz-se o volume até 20,0 ml através de uma nova adição de água. Obtém-se assim uma dispersão leitosa que é homogeneizada até se obter uma dispersão límpida. A dispersão é submetida a uma esterilização por filtração e depois distribuída em ampolas de 2 ml. A composição assim obtida, isenta de partículas, é congelada. Após descongelação, obtém-se imediatamente uma dispersão límpida.

Exemplo 5

Opera-se como anteriormente no Exemplo 4, a partir de 0,1 g de docetaxel, 1,5 g de Phospholipon 90" e 0,075 g de sal de sódio de fosfatidilglicerol. Após a adição de água até um volume de 15,0 ml, dispersão da mistura por agitação e evaporação do etanol, perfaz-se o volume até 16,7 ml através de uma nova adição de água. Após homogeneização, adicionam-se 3,3 ml de uma solução aquosa contendo 2,0 g de maltose. A dispersão obtida

86 241 ΕΡ Ο 758 231 /ΡΤ 12 é submetida a uma esterilização por filtração, depois é distribuída em frascos de 2 ml e liofilizada. A partir do liofilizado obtido, é possível reconstituir uma solução perfeitamente límpida e estável após a adição de 2,0 ml de água contendo 0,9% de cloreto de sódio.

As medições de estabilidade mostram que a solução ainda é límpida após 8 semanas a uma temperatura de 20°C.

Exemplo 6

Dissolvem-se 0,87 g de (2R,3S)-3'-t-butoxicarbonilamino-2'-hidroxi-3'-fenilpropionato de 4a, 10p-diacetoxi-2a-benzoiloxi-5p-20,epoxi-1 β-hidroxi-7p,8p-metileno-9-oxo-1 9-nor-11 -taxen-1 3a-ilo, 17,4 g de Phospholipon 90's e 0,087 g de sal de sódio de fosfatidilgiicerol em 200 ml de etanol e depois agita-se até dissolução completa. Evapora-se o etanol sob atmosfera inerte (azoto) e sob uma pressão reduzida de 0,5 kPa a uma temperatura inferior a 30°C, até se obter um sólido pastoso isento de etanol. Após a adição de água até um volume de 143,0 ml e dispersão da mistura por agitação, obtém-se primeiro uma dispersão de aspecto leitoso que é homogeneizada até se obter uma dispersão fina e límpida, a que se adicionam, sob agitação, 50 ml de uma solução aquosa contendo 17,4 g de maltose. A dispersão assim obtida é submetida a esterilização por filtração utilizando um filtro de 0,22 μιτι. A dispersão estéril é dividida em fracções de 4,0 ml em frascos de 10 ml e depois liofilizada.

Após retoma do liofilizado com 3,5 ml de água bidestilada para preparação injectável, obtém-se imediatamente uma solução estável e límpida.

Esta solução é estável e límpida durante mais de 8 semanas.

86 241 ΕΡ Ο 758 231 /ΡΤ Exemplos 7 a 25

Operando como descrito nos exemplos anteriores, prepararam-se composições análogas a partir dos derivados da classe dos taxóides que se mencionam em seguida: - (2R,3S)-3'-t-butoxicarbonilamino-3'-(2-fluorofenil)-2'-hidroxipropionato de 4-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p20-epoxi-1 β,7β, 1 C^-tri-hidroxi-9-oxo-11 -taxen-1 3a-ilo; - (2R,3S)-3'-butoxicarbonilamino-3'-(4-chlorofenil)-2'-hidroxipropionato de 4-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-1 β,7β,1 C^-tri-hidroxi-9-oxo-11 -taxen-1 3a-ilo; - (2R,3S)-3'-t-butoxicarbonilamino-3'-(4-metoxífenil)-2'-hidroxipropionato de 4-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-1 β,7β, 1 0p-tri-hidroxi-9-oxo-11 -taxen-1 3a-ilo; - (2R,3S)-3'-t-butoxicarbonilamino-3'-(4-fluorofenil)-2'-hidroxipropionato de 4-acetoxi-2a-benzoiloxi^,20-epoxi-1 β,7β, 1 C^-tri-hidroxi-9-oxo-11 -taxen-1 3a- ilo; - (2R,3S)-3'-adamantiloxicarbonilamino-2'-hidroxi-3'-fenilpropionato de 4-acetoxi-2a-benzoiloxi^,20-epoxi-1 β,7β, 1 C^-tri-hidroxi-9-oxo-11 -taxen-13a- ilo; - (2R,3S)-3'-íe/'c-pentiloxicarbonilamino-2'-hidroxi-3'-fenilpropionato de 4-acetoxi-2a-benzoiloxi^,20-epoxi-1 β,7β, 1C^-tri-hidroxi-9-oxo-11 -taxen-1 3α-ilo; - (2R,3S)-3'-(1 -metilciclo-hexil)oxicarbonilamino-2'-hidroxi-3'-fenÍlpropionato de 4-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-1 β,7β, 1 0β'ΐri-hidroxi-9-oxo-11 -taxen-1 3a-ilo; - (2R,3S)-3'-(1 -metilciclopropil)oxicarbonilamino-2'-hidroxi'3'-fenilpropionato de 4-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-1 β,7β, 1 C^-tri-hidroxi-9-oxo-1 1 -taxen-1 3a-ilo;

86 241 ΕΡ Ο 758 231/ΡΤ - (2R,3S)-3'-(1 -metilciclopentil)oxicarbonilamino-2'-hidroxi-3'-fenilpropionato de 4-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-1 β,7β, 10β-tri-hidroxi-9-oxo-11 -taxen-1 3α-Πο; - (2R,3S)-3'-{1,1 -dimetil-2-propinil)oxicarbonilamino-2'-hidroxi-3'-fenilpropionato de 4-3θθΐοχϊ-2α^βηζοίΙοχϊ-5β,20-βροχϊ-1 β,7β, 10p-tri-hidroxi-9-oxo-11 -taxen-1 3a-ilo; - (2R,3S)-3'-t-butoxicarbonilamino-2'-hidroxi-3'-fenilpropionato de 4-acetoxi-2α-benzoiloxi-5β,20-epoxi-1 β,7β,9β,1 Οβ-tetra-hidroxi-l 1 -taxen-1 3a-ilo; - (2R,3S)-3'-t-butoxicarbonilamino-2'-hidroxi-3,-fenílpropionato de 4-acetoxi-2α-benzoiloxi-5β,20-epoxi-1 β,7β-di-hidroxi-9-oxo-11 -taxen-13a-ilo; - (2R,3S)-3'-t-butoxicarbonilamino-2'-hidroxi-3'-(2-tienil)propionato de 4- aceΐoxi-2α-benzoiloxi-5β,20-epoxi-1 β,7β,10β-ΐri-hidroxi-9-oxo-11 -taxen-13a- ilo; - (2R,3S)-3'-t-butoxicarbonilamino-3'-(2-furil)-2'-hidroxipropionato de 4- acetoxi-2a-benzoiloxi-5β,20-epoxi-1 β,7β, 1 0β-tri-hidΓoxi-9-oxo-11 -taxen-1 3a-iio; - (2R,3S)-3,-t-butoxicarbonilamino-2'-hidroxi-3'-(3-tienil)propionato de 4-acetoxi-2a-benzoiloxi-5β,20-epoxi-1 β,7β, 1 (^-tri-hidroxi-9-oxo-11 -taxen-13a-ilo; - (2R,3S)-3'-t-butoxicarbonilamino-2'-hidroxi-3'-fenilpropionato de 4-acetoxi-2α^βηζοϋοχι-5β,20-βροχί-1 β, 10β-di-hidroxi-9-oxo-1 1 -taxen-1 3a-ilo; - (2R,3S)-3'-t-butoxicarbonilamino-2'-hidroxi-3'-fenilpropionato de 4-acetoxi-2α-benzoiloxi-5β,20-epoxi-1 βí7β-di-hidroxi-9,10-dioxo-1 1 -taxen-1 3a-ilo; - (2R,3S)-3'-t-butoxicarbonilamino-2'-hidroxi-3,-fenilpropionato de 4-acetoxi-2α-benzoiloxi-5β,20-epoxi-1 β-hidΓOxi-9-oxo-1 1 -taxen-1 3a-ilo;

86 241 ΕΡ Ο 758 231/ΡΤ 15 - (2R,3S)-3'-t-butoxicarbonilamino-2'-hidroxi-3'-fenilpropionato de 4-acetoxi-2a-benzoiloxi-5p20-epoxi-1 β,10p-di-hidroxi-7p,8p-metileno-9-oxo-19-nor-11 -taxen-13a-ilo.

Exemplo de preparação de um derivado de fórmula geral (I)

Adicionam-se 76 mg de hidrogenocarbonato de sódio a uma solução de 550 mg de (2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4a, 10β-diacetoxi-2α^βηζοίΙοχΐ-5β,20-βροχί-1 β-Ν0Γθχΐ-7β,8β-ΓηβΐίΙβηο-9οχο-1 9-nor-11 -taxen-13a-ilo em 1 cm3 de diclorometano, mantida sob atmosfera de árgon, e depois, gota a gota, a uma temperatura próxima de 20°C, uma solução de 197 mg de bicarbonato de di-terc-butilo em 1 cm3 de diclorometano. Agita-se a solução obtida durante 15 horas a uma temperatura próxima de 20°C e depois adiciona-se-lhe uma mistura de 5 cm3 de água destilada e 10 cm3 de diclorometano. Extracta-se a fase aquosa com 5 cm3 de diclorometano. Secam-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de magnésio, filtram-se e depois concentram-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Obtêm-se assim 780 mg de um merengue branco que se purifica por cromatografia à pressão atmosférica sobre 50 g de sílica (0,063-0,2 mm) contida numa coluna de 2,5 cm de diâmetro, eluindo com uma mistura de metanol-diclorometano (1-99, e depois 2,5-97,5, em volume), recolhendo fracções de 10 cm3. As fracções contendo apenas o produto desejado são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Obtêm-se assim 660 mg de um merengue branco. Purifica-se uma amostra de 300 mg por cromatografia preparativa sobre 1 2 placas de sílica em camada fina (Kieselgel 60F254 Merck; espessura de 0,25 mm), eluindo com uma mistura de metanol-diclorometano (4-96 em volume). Após eluição da zona correspondente ao produto principal com uma mistura de metanol-diclorometano (10-90 em volume), e depois evaporação dos solventes sob pressão reduzida (0,27 kPa) a uma temperatura próxima de 40°C, obtêm-se 159,7 mg de (2R,3S)-3-fe/‘c-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4a, 10β-όΐ3θβΐοχϊ-2α-5βηζοϋοχϊ-5β,20-βροχϊ-1 β-Ι^Γθχί-7β,8β-ΓηβΐίΙβηο-9-οχο-19-nor-11-taxen-13a-ilo na forma de um merengue branco, cujas características são as seguintes:

86 241 ΕΡ Ο 758 231 /ΡΤ 16 poder rotatório: [α]200 = -34° (c = 0,565; metanol) espectro de R.M.N. do protão: (400 MHz; CDCI3 ; ò em ppm; constantes de acoplamento J em Hz): 1,28 (s, 3H: -CH? 16 ou 17); 1,30 [s, 9H: -C(CH3)3]; 1,38 (mt, 1 Η: -H 7); 1,60 (s, 3H: -CH3 16 ou 17); 1,68 e 2,25 (tem, 1H cada: CH2 do ciclopropano); 1,85 (s, 3H: -CH3 18); 2,10 e 2,45 (d e td, 1H cada: -CH2- em 6); 2,23 (s, 3H; -C0CH3 em 10); 2,22 e 2,40 (m, 1H cada: -CH2- em 14); 2,40 (s, 3H: -C0CH3 em 4); 3,28 (d, 1H: -OH em 2'); 4,05 e 4,22 (d, 1 H cada: -CH2- em 20); 4,10 (d, 1H: -H3); 4,62 (s largo, 1H: -H2'); 4,73 (d, 1 H: -H5); 5,29 (d largo, 1H: -H3'); 5,37 (d, 1H: -C0NH-); 5,67 (d, 1 Η: -H em 2); 6,28 (t largo, 1H: -Hl 3); 6,33 (s, 1H: -H10); de 7,30 a 7,45 (mt, 5H: -C6H5 em 3'); 7,51 [t, 2H: -OCOC6H5 (-H3 e -H5)]; 7,61 [t, 1H: -OCOC6H5 (-H4)]; 8,17 [d, 2H: -0C0C6H5 (-H 2 e -H 6)]. A partir de 1,6 g de (4S,5R)-3-terc-butoxicarbonil-2,2-dimetil-4-fenil-5-oxazolidinocarboxilato de 4a, 10p~diacetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-1 β- hidroxi-7p,8p-metileno-9-oxo-19-nor-11-taxen-13a-ilo, obtêm-se 1,14 g de (2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4a, 10P-diacetoxi-2a-benzoiloxi-5β,20-βροχΐ-1 p-hidroxi-7p,8p-metileno-9-oxo-1 9-nor-11-taxen-1 3a-ilo na forma de um merengue branco. A partir de 2,2 g de (4S,5R)-3-fe/'c-butoxicarbonil-2,2-dimetil-4-fenil-5-oxazolidinocarboxilato de 4a,10p-diacetoxi-2a-benzoiloxi^,20-epoxi-1 β- hidroxi-9-oxo-7β-ΐrifluorometanossulfonato-11-taxen-13a-ilo, obtêm-se 1,62 g de (4S,5R)-3-fe/'c-butoxicarbonil-2,2-dimetil-4-fenil-5-oxazolidinocarboxilato de 4a, 10β^Ϊ8θβΐοχί-2α-6βηζοϋοχί-5β,20-βροχι-1 β-hidroxi-7β,8β-metileno-9-oxo-1 9-nor-11-taxen-13a-iIo na forma de um merengue branco. A partir de 2,4 g de (4S,5R)-3-terc-butoxicarbonil-2,2-dimetil-4-fenii-5-oxazolidinocarboxilato de 4a, 10β^ϊ3θβίοχΐ-2α-ό6ηζοίΐοχϊ-5β,20-βροχϊ-1 β,7β-di-hidroxi-9-oxo-11-taxen-13a-ilo, obtêm-se 2,46 g de (4S,5R)-3-ferc-butoxicarbonil-2,2-dimetil-4-fenii-5-oxazolidinocarboxilato de 4a, 10β-diacetoxi-2α-6βηζοϊΙοχί-5β,20-βροχϊ-1 β-hidroxi-9-oxo-7β-trifluorometanossulfonato-11 -taxen-1 3a-ilo na forma de um merengue branco. 17 86 241 ΕΡ Ο 758 231 /ΡΤ Ο (4Sí5R)-3-fe/,c-butoxicarbonil-2,2-dimetii-4'fenil-5-oxazolidinO'Carboxi-lato de 4α,1 0p-diacetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-1 p,7p-di-hidroxi-9-oxo-11-taxen-13a-ilo é obtido nas condições descritas no pedido internacional WO 92/09589.

Lisboa, -|£. AbO. 2001

Por AVENTIS PHARMA S.A. - O AGENTE OFICIAL -

-^λ§Α=ΑΝΤ0ΝΙΟ JOÃO DA CUNHA FERREIRA

Ag. Of. Pr. Ind-Rua das Flores, 74-4.° 1200-195 LISBOA

Claims

86 241 ΕΡ Ο 758 231/ΡΤ 1/6

REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica estável e fortemente concentrada em princípio activo da classe dos taxóides seleccionado de entre o docetaxel ou os derivados do docetaxel, caracterizada por compreender um agente terapêutico da classe dos taxóides seleccionado de entre o docetaxel ou os derivados do docetaxel, um ou mais fosfolípidos insaturados e uma pequena quantidade de um ou mais fosfolípidos negativos.
2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender 3 a 15 mg/ml de agente terapêutico da classe dos taxóides seleccionado de entre o docetaxel ou os derivados do docetaxel.
3. Composição farmacêutica de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizada por o agente terapêutico da classe dos taxóides seleccionado de entre o docetaxel e os derivados do docetaxel ser seleccionado de entre os produto de fórmula geral:

CCCC6H3 na qual: - os símbolos Rt e R2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio, ou então um dos radicais R, ou R2 representa um átomo de hidrogénio e o outro representa um radical hidroxi, aciloxi ou acilcarboniloxi, ou então R2 representa um átomo de hidrogénio e R, forma uma ligação com o átomo de carbono do radical metilo na posição a, de maneira a formar um ciclo ciclopropano,

86 241 ΕΡ Ο 758 231/ΡΤ 2/6 - um dos símbolos R3 ou R4 representa um átomo de hidrogénio e o outro representa um radical hidroxi, ou então R3 e R4 formam em conjunto um radical oxo, - os símbolos R5 e R6 representam, cada um, um átomo de hidrogénio, ou então um dos símbolos R5 ou R6 representa um átomo de hidrogénio e o outro representa um radical hidroxi, aciloxi, acilcarboniloxi ou alcoximetilcarboniloxi, ou então R5 e R6 formam em conjunto um radical oxo, - o símbolo R7 representa um radical alcoxi, alceniloxi ou cicloalquiloxi, e - R8 representa um radical alquilo linear ou ramificado, alcenilo linear ou ramificado, alcinilo linear ou ramificado, cicloalquilo contendo 3 a 6 átomos de carbono, ou então representa um radical fenilo, eventualmente substituído com um ou mais átomos ou radicais, iguais ou diferentes, seleccionados de entre os átomos de halogéneo e os radicais alquilo, alcoxi, dialquilamino, acilamino, alcoxicarbonilamino ou trifluorometilo, ou um radical heterocíclico aromático de 5 membros contendo um ou mais heteroátomos, iguais ou diferentes, seleccionados de entre os átomos de azoto, oxigénio e enxofre, estando pressuposto que os radicais alquilo e as porções alquilo de outros radicais contêm 1 a 8 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada, e que os radicais alcenilo ou alcinilo contêm 2 a 8 átomos de carbono.
4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, caracterizada por o agente terapêutico da ciasse dos taxóides seleccionado de entre o docetaxel e os derivados do docetaxei ser seleccionado de entre os produtos definidos na reivindicação 2 nos quais R2 representa um átomo de hidrogénio, R1 representa um átomo de hidrogénio ou um radical hidroxi, ou então R, forma uma ligação simples com o átomo de carbono do radical metilo na posição a, R3 e R4 formam em conjunto um radical oxo, R5 representa um átomo de hidrogénio e R6 representa um átomo de hidrogénio ou um radical hidroxi, acetiloxi ou metoxiacetiloxi, ou então R5 e R6 formam em conjunto um radical oxo, R7 representa um radical t-butoxi e Rg representa um radical isobutilo, isobutenilo, butenilo, ciclo-hexilo, fenilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo ou 5-tiazolilo.

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5. Composição farmacêutica de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada por o agente terapêutico ser o docetaxel.
6. Composição farmacêutica de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada por o agente terapêutico ser (2R,3S)-3'-t-butoxicarbonilamino-2'-hidroxi-3'-fenilpropionato de 4a, 10p-diacetoxi-2a-benzoiloxi-5p,20-epoxi-1 p-hidroxi-7p,8p-metileno-9-oxo-1 9-nor-11 -taxen-1 3a-ilo.
7. Composição farmacêutica de acordo com uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada por a concentração de princípio activo estar compreendida entre 5 e valores superiores a 10 mg/ml.
8. Composição farmacêutica de acordo com uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada por o fosfolípido insaturado ser um fosfolípido natural, sintético ou semi-sintético.
9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8, caracterizada por o fosfolípido insaturado ser um fosfolípido natural.
10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8 ou 9, caracterizada por o fosfolípido natural ser um fosfolípido de origem vegetal, em particular de girassol ou de soja.
11. Composição farmacêutica de acordo com uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada por o fosfolípido insaturado ser constituído por 70 a 100% de fosfatidilcolina.
12. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 10 ou 11, caracterizada por o fosfolípido natural de origem vegetal conter uma taxa de cadeias acilo insaturadas superior a 70%.
13. Composição farmacêutica de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizada por o agente terapêutico da classe dos taxóides seleccionado de entre o docetaxel e os derivados do docetaxel ser introduzido na proporção de 1 a 30% em peso em relação à soma de fosfolípidos.

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14. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 13, caracterizada por o agente terapêutico ser introduzido numa proporção de 3 a 20% em peso em relação à soma dos fosfolípidos.
15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 13 ou 14, caracterizada por o agente terapêutico ser introduzido numa proporção de 3,5 a 10% em peso em relação à soma de fosfolípidos.
16. Composição farmacêutica de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizada por o/os fosfolípidos negativos serem seleccionados de entre os sais alcalinos ou os sais de amónio quaternário de fosfatidilglicerol, de fosfatidilserina, de fosfatidilinositol de ácido fosfatídico ou seus derivados.
17. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 16, caracterizada por o/os fosfolípidos negativos serem introduzidos numa proporção de cerca de 0,1 a 4% em peso em relação à totalidade do/dos fosfolípidos insaturados.
18. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 16 ou 17, caracterizada por o/os fosfolípidos negativos serem introduzidos numa proporção de cerca de 0,4 a 8% em peso em relação à totalidade do/dos fosfolípidos insaturados.
19. Composição farmacêutica de acordo com uma das reivindicações 16 a 18, caracterizada por o/os fosfolípidos negativos serem introduzidos numa proporção de cerca de 0,5% em peso em relação à totalidade do/dos fosfolípidos insaturados.
20. Composição farmacêutica de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizada por se tratar de uma dispersão homogénea.
21. Composição farmacêutica de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizada por poder ser líquida, congelada ou liofilizada.
22. Composição farmacêutica de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizada por conter um agente crioprotector e/ou um agente destinado a ajustar a isotonicidade da solução final a injectar. 86 241 ΕΡ Ο 758 231/ΡΤ 5/6
23. Composição farmacêutica de acordo a reivindicação 22, caracterizada por o agente ser seleccionado de entre os açúcares, os polímeros ou os aminoácidos.
24. Composição de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizada por conter partículas cujo diâmetro médio é inferior a 200 nm.
25. Composição de acordo com a reivindicação 24, caracterizada por conter partículas cujo diâmetro médio é inferior a 100 nm.
26. Processo de preparação de uma composição farmacêutica de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizada por se formar uma dispersão homogénea por dissolução num álcool, de um ou mais fosfolípidos insaturados, de uma pequena quantidade de um ou mais fosfolípidos negativos e de um princípio activo da classe dos taxóides seleccionado de entre o docetaxel ou os derivados do docetaxel, evaporação de todo ou parte do álcool até à obtenção de um gel ou de um líquido viscoso que é retomado por adição de água com agitação e depois homogeneização, e depois, eventualmente, congelar ou liofilizar a dispersão obtida.
27. Processo de acordo com a reivindicação 26, caracterizado por o álcool ser etanol.
28. Processo de preparação de uma dispersão homogénea de acordo com a reivindicação 20, caracterizado por se submeter a uma homogeneização a dispersão dos fosfolípidos e do princípio activo da classe dos taxóides seleccionado de entre o docetaxel ou os derivados do docetaxel, obtida após adição de água.
29. Processo de acordo com a reivindicação 28 caracterizado por a homogeneização ser realizada em várias etapas repetidas.
30. Processo de acordo com uma das reivindicações 26 a 29, caracterizado por a dispersão homogénea obtida ser submetida a uma esterilização por filtração. 86 241 ΕΡ Ο 758 231 /ΡΤ 6/6
31. Utilização de uma solução congelada ou liofiiizada de acordo com a reivindicação 21, para a preparação de soluções injectáveis estabilizadas, prontas a utilizar. Lisboa, ASO. 2001 Por AVENTIS PHARMA S.A. - O AGENTE OFICIAL -

Eng,° ANTÓNIO JOÃO DA CUNHA FERREIRA Ag, Ol Pr, ífíd-Rm âm Pimm ΨΦ-4ί? m&musmA 1