SK283255B6

SK283255B6 - Stabilná farmaceutická kompozícia, spôsob prípravy a použitie

Info

Publication number: SK283255B6
Application number: SK1356-96A
Authority: SK
Inventors: Manfred Durr; J�Rg-Christian Hager; Armin Wendel
Original assignee: Aventis Pharma S. A.
Priority date: 1994-04-25
Filing date: 1995-04-24
Publication date: 2003-04-01
Also published as: KR100401119B1; AU2412695A; ES2160163T3; WO1995028923A1; RU2157200C2; DE69521693T2; PL316942A1; KR970702033A; HU9602942D0; GR3036211T3; JPH09512261A; NZ285122A; SK135696A3; DE69521693D1; NO314745B1; HUT75513A; ZA953358B; CZ285720B6; CZ309396A3; EP0758231A1

Abstract

Stabilná farmaceutická kompozícia obsahujúca vysokú koncentráciu účinnej látky zo skupiny taxoidov, akou je docetaxel alebo deriváty docetaxelu, jeden alebo niekoľko nenasýtených fosfolipidov a malé množstvo jedného alebo niekoľkých negatívnych fosfolipidov.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka novej farmaceutickej kompozície vhodnej na podávanie injekcií a obsahujúcej terapeutické protinádorové činidlo patriace ku skupine taxoidov.

Doterajší stav techniky

Účinné látky skupiny taxoidov sú injikovateľnými zlúčeninami, ktorých rozpustnosť vo vode je však obzvlášť malá, čo má za následok veľmi prácnu formuláciu kompozície na parenterálne podanie, ktorá by bola prijateľná z terapeutického hľadiska.

Skupina taxoidov zahrnuje najmä produkt Taxotére^R(docetaxel) a všetky deriváty tohto produktu.

Z derivátov docetaxelu sa môžu spomenúť najmä zlúčeniny všeobecného vzorca

R¹ a R* jednotlivo znamenajú atóm vodíka alebo tiež jeden z R¹ alebo R² znamená atóm vodíka a druhý z nich znamená hydroxy-skupinu, acyloxy-skupinu alebo acylkarbonyloxy-skupinu, alebo tiež R² znamená atóm vodíka a R¹ tvorí s atómom uhlíka metylovej skupiny v polohe alfa väzbu za tvorby cyklopropánového kruhu, jeden z R³ alebo R⁴ znamená atóm vodíka a druhý z nich znamená hydroxy-skupinu alebo tiež R³ a R⁴ tvoria spoločne oxo-skupinu,

R⁵ a R⁶ znamenajú jednotlivo atóm vodíka alebo tiež jeden z R⁵ alebo R⁶ znamená atóm vodíka a druhý z nich znamená hydroxy-skupinu, acyloxy-skupinu, acylkarbonyloxy-skupinu alebo alkoxymetylkarbonyloxy-skupinu, alebo tiež R⁵ a R⁶ tvoria spoločne oxo-skupinu,

R⁷ znamená alkoxy-skupinu, alkenyloxy-skupinu alebo cykloalkyloxy-skupinu a

R⁸ znamená alkylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú alkenylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú alkinylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka alebo tiež znamená fenylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo odlišnými substituentmi zvolenými z množiny zahrnujúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu, alkoxy-skupinu, dialkylamino-skupinu, acylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu, alebo 5-Člennú heterocyklickú aromatickú skupinu obsahujúcu jeden alebo niekoľko rovnakých alebo odlišných heteroatómov zvolených z množiny zahrnujúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, pričom platí, že alkylové skupiny a alkylové zvyšky ostatných skupín obsahujú 1 až 8 atómov uhlíka v priamom alebo rozvetvenom uhlíkovom reťazci a že alkenylové skupiny alebo alkinylové skupiny obsahujú 2 až 8 atómov uhlíka.

Taxoidy, ktoré sa môžu použiť najmä v rámci tohto vynálezu, tvoria uvedené deriváty, v ktorých

R² znamená atóm vodíka,

R¹ znamená atóm vodíka alebo hydroxy-skupinu, alebo tiež R¹ tvorí s atómom uhlíka metylovej skupiny v polohe alfa jednoduchú väzbu,

R³ a R⁴ tvoria spoločne oxo-skupinu,

R⁵ znamená atóm vodíka a

R⁶ znamená atóm vodíka, hydroxy-skupinu, acetyloxy-skupinu alebo metoxyacetyloxy-skupinu, alebo tiež R⁵ a R⁶tvoria spoločne oxo-skupinu,

R⁷ znamená terc.butoxy-skupinu a

R⁸ znamená izobutylovú skupinu, izobutenylovú skupinu, butenylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu, 2-furylovú skupinu, 3-furylovú skupinu, 2-tienylovú skupinu, 3-tienylovú skupinu, 2-tiazolylovú skupinu, 4-tiazolylovú skupinu alebo 5-tiazolylovú skupinu.

Deriváty skupiny taxoidov sa môžu získať najmä spôsobmi opísanými v patentových prihláškach WO 92/09589, WO 93/06093, EP 534 708, EP 558 959, FR 2 697 019 alebo spôsobmi analogickými, alebo spôsobom opísaným v príkladoch, alebo analogicky podľa tohto spôsobu.

Až doteraz boli pripravené rôzne formulácie, akými sú najmä kompozície na báze povrchovo aktívnych činidiel a etanolu. Etanol predstavuje najlepšie farmaceutické rozpúšťadlo činidiel zo skupiny taxoidov.

Tak napríklad podľa publikácie Rowinsky, Lorraine, Cazenave a Donehower, Jomal of the National Cancer Inštitúte, 82 (15), 1247 - 1259 (1990) sa najskôr pripraví prvý roztok nazývaný „materským roztokom“, ktorý· obsahuje asi 6 mg/ml Taxolu^R v zmesi rozpúšťadiel tvorenej

- 50 objemovými % etanolu a

- 50 objemovými % produktu Cremophor EL.

Pri injikovaní sa tento roztok zmieša s infúznou kvapalinou obsahujúcou chlorid sodný alebo dextrózu. Na získanie stabilnej zmesi tak z hľadiska fyzikálneho, ako aj z hľadiska chemického treba podľa uvedeného článku obmedziť koncentráciu účinnej látky v infuznom roztoku na koncentrácie neprevyšujúce hodnotu 0,6 mg/ml (pozri str. 1251, stĺpec 1, tretí odsek).

Je však žiaduce môcť injikovať dostatočne vysoké dávky účinnej látky. V rámci klinickej praxe sa požaduje injikovať koncentrácie účinnej látky medzi asi 0,3 a 1 mg/ml infúznej kvapaliny. Bohužiaľ, limitujúci faktor je veľakrát spojený s obsahom pomocných látok kompozície. Tak pri dávkach presahujúcich uvedené rozmedzie môže dochádzať k ťažko zvládnuteľným anafylaktickým šokom, ktoré sú spôsobené hlavne produktom Cremophor (Rowinsky a kol., J. Nat. Cancer Inst., 82 (15), 1250, (1990), druhý stĺpec, posledný odsek, a Cancer Treat. Report., 71, 1171 - 1184 (1987)).

Podľa uvedenej publikácie je na dosiahnutie takýchto koncentrácií (dosahujúcich až 1 mg/ml) potrebné injikovať roztoky obsahujúce súčasne ako účinnú látku, tak aj jednotlivé koncentrácie etanolu a zvlášť produktu Cremophor asi 8 gramov na 100 mililitrov infúzneho roztoku. V prípadoch, keď liečenie vyžaduje mnohokrát podanie vysokých dávok účinnej látky a keď je koncentrácia účinnej látky v podávanom roztoku relatívne nízka, treba podávať veľké objemy roztoku, čo v priebehu liečenia vyvoláva príznaky etylizmu okrem už spomenutých anafylaktických príznakov.

Na prípravu kompozícií vhodných na parenterálne podanie účinných látok nerozpustných vo vode, najmä na báze ťosfolipidov. sa uskutočnili mnohé výskumné práce. Ale vzhľadom na to, že ide o rôzne typy účinných látok, nenašlo sa riešenie schopné zvýšiť koncentráciu účinnej látky do miery požadovanej pre roztoky určené na injekcie. V dôsledku toho tieto metódy nevyriešili problém prípravy zlepšených injikovateľných kompozícii, majúcich dosta2 točnú koncentráciu účinnej látky v prípade zlúčenín skupiny taxoidov.

Podstata vynálezu

Teraz sa zistilo nové, že protirakovinové činidlá patriace do skupiny taxoidov, akými sú docetaxel a deriváty docetaxelu, môžu byť formulované vo výnimočne zvýšených koncentráciách vo forme stabilnej farmaceutickej kompozície, ktorá nevykazuje problém spojený s ťažkou znášanlivosťou takejto kompozície organizmom pacienta. Farmaceutické kompozície podľa vynálezu obsahujú taxoid odvodený od docetaxelu, jeden alebo niekoľko nenasýtených fosfolipidov a malé množstvo jedného alebo niekoľkých negatívnych fosfolipidov. Výhodne farmaceutické kompozície podľa vynálezu obsahujú 3 až 15 mg/ml taxoidu odvodeného od docetaxelu.

Kompozícia podľa vynálezu môže byť kvapalná, zmrazená alebo lyofilizovaná kompozícia. Kvapalnými kompozíciami podľa vynálezu sú stabilné a číre roztoky, v ktorých sa nepozorovala tvorba kryštálov. Zmrazené alebo lyofílizované kompozície sú vhodnejšie na skladovanie a tiež umožňujú opätovnú prípravu stabilných a čírych roztokov s vysokou koncentráciou účinnej látky skupiny taxoidov, akými sú docetaxel a deriváty docetaxelu.

Výraz „stabilný roztok“ tu znamená roztok stabilný pri teplote okolia, v ktorom nedochádza k zjavnej tvorbe častíc účinnej látky v priebehu doby dlhšej ako 8 týždňov alebo v priebehu doby až 8 mesiacov.

Lyofilizované kompozície predstavujú výhodný predmet vynálezu. Výhoda týchto lyofilizovaných kompozícii spočíva v tom, že majú dobrú fyzikálnu a chemickú stabilitu a že umožňujú zvýšiť najmä obsah účinnej látky v injikovateľných kompozíciách bez toho, aby pri ich podaní dochádzalo k už diskutovaným prejavom zlej znášanlivosti organizmom pacienta. Využitím vynálezu je takto možné veľmi výrazne zvýšiť rozpustnosť protirakovinových činidiel skupiny taxoidov, akými sú docetaxel alebo derivát}' decotaxelu, a formulovať injikovateľné kompozície, v ktorých je silne zvýšený pomer množstva účinnej látky k množstvu pomocných látok.

Týmto sa teraz môžu eliminovať nežiaduce javy spojené s prítomnosťou pomocných látok, ktorých toxicita nie je pri ich vyššom obsahu v kompozícii zanedbateľná.

V rámci vynálezu sa nenasýtené fosfolipidy zvolia z množiny zahrnujúcej prírodné fosfolipidy, syntetické fosfolipidy a polosyntetické fosfolipidy. Ide najmä o prírodné fosfolipidy, akými sú fosfolipidy rastlinného pôvodu (najmä lecitíny repky olejnatej, slnečnice alebo sóje a napríklad lecitíny tvorené rôznymi fosfolipidmi v rôznych vzájomných pomeroch) alebo živočíšneho pôvodu (najmä vaječný lecitín).

Ako príklady uvedených fosfolipidov sa môžu uviesť prírodné fosfatidylcholíny, akými sú najmä Phospholipony^R: Phospholipon 80^R, Phospholipon 90^R, Phospholipon 100^R. Tiež sa môžu uviesť fosfatidyletanolamíny, fosfatidylinositoly, fosfatidylseríny, fosfatidylglyceroly, kyselina fosfatidová alebo zmesi týchto fosfolipidov. Je prirodzené, že výhodnými fosfolipidmi sú fosfolipidy s dobrou čistotou, čo znamená, že takéto fosfolipidy majú čistotu vyššiu ako 90 %.

Nenasýtené syntetické fosfolipidy sa môžu napríklad tvoriť fosfolipidmi nasledujúceho všeobecného vzorca (II) o

(II), v ktorom R znamená alkylovú skupinu substituovanú amino-skupinou alebo trialkylamóniovou skupinou (alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka) a R_aa R_b jednotlivo znamenajú atóm vodíka alebo nasýtený, alebo nenasýtený acylový zvyšok s mastným reťazcom C₈ až C₂₂, pričom sú rovnaké alebo odlišné s výhradou, že aspoň jeden z nich znamená nenasýtenú skupinu.

Obzvlášť výhodné sú napríklad nenasýtené fosfolipidy, v ktorých R znamená aminoetylovú skupinu alebo trimetylamóniummetylovú skupinu, fosfolipidy, v ktorých R_aa/alebo R_b znamenajú palmitoylovú skupinu, stearoylovú skupinu, myristoylovú skupinu, oleoylovú skupinu, linoleoylovú skupinu, linolenoylovú skupinu, pričom aspoň jeden z R_a alebo R_b znamená takú nenasýtenú skupinu, a najmä deriváty fosfatidylcholínu.

Phospholipon}^ sú fosfolipidy prírodného rastlinného pôvodu vo forme extraktu sójového lecitinu, ktoré obsahujú viac ako 70 % nenasýtených acylových reťazcov.

Negatívne fosfolipidy sú v rámci vynálezu zvolené z množiny zahrnujúcej prírodné alebo syntetické aniónové látky, akými sú napríklad soli alkalických kovov a kvartérne amóniové soli fosfatidylglycerolu, fosfatidylserínu, fosfatidylinositolu a kyseliny fosfatidovej alebo ich derivátov.

Soľami alkalických kovov aniónových fosfolipidov sú najmä sodné soli alebo draselné soli.

Uvedené aniónové látky rastlinného pôvodu pochádzajú najmä zo slnečnice alebo sóje.

Ako príklady obzvlášť výhodných aniónových látok sa môžu uviesť soli dimyristoylfosfatidylglycerolu, dipalmitoylfosfatidylglycerolu alebo sójového fosfatidylglycerolu alebo ich deriváty.

Podstatnou výhodou kompozície podľa vynálezu je, že sa pri jej príprave nepoužívajú toxické organické rozpúšťadlá z farmaceutického hľadiska (ako napríklad chlórované rozpúšťadlá), ktorých odstránenie z finálnej kompozície by nikdy nebolo dokonalé.

Podľa vynálezu sa vytvorí homogénna disperzia rozpustením jedného alebo niekoľkých nenasýtených fosfolipidov, malého množstva jedného alebo niekoľkých negatívnych fosfolipidov a účinnej látky skupiny taxoidov v alkohole (výhodne v etanole) a následným odparením celého alebo časti alkoholu až sa získa gél alebo číra viskózna kvapalina, do ktorej sa pridá počas miešania voda a ktorá sa potom homogenizuje. Takto získaná homogénna disperzia môže byť zmrazená alebo lyofilizovaná.

Treba uviesť, že uvedená homogenizácia sa môže uskutočniť v niekoľkých následných etapách.

Takto získaná homogénna disperzia je stabilná a číra. Jej výhoda spočíva v tom, že obsahuje častice veľmi malých rozmerov (stredný priemer menší ako 200 nanometrov, výhodne menší ako 100 nanometrov) a môže sa takto podrobiť sterilizačnej filtrácii. Treba uviesť, že aj táto homogénna disperzia patri do rozsahu vynálezu.

Získané lyofílizáty sa môžu bezprostredne pred terapeutickým použitím solubilizovať v injikovateľnom prostredí.

Hneď po získaní uvedenej homogénnej disperzie, podrobí sa táto disperzia predbežnej sterilizačnej filtrácii, pričom filtrácia sa všeobecne uskutočňuje na filtri 0,40 až

0,10 mikrometrov, výhodne 0,30 až 0,20 mikrometrov a najmä na filtri 0,22 mikrometrov.

Odparovači stupeň sa výhodne uskutočňuje pod inertnou atmosférou, napríklad pod dusíkovou alebo argónovou atmosférou, pri teplote nižšej ako 45 °C, výhodne pri teplote nižšej ako 30 °C. Je výhodné uskutočňovať odparenie pri zníženom tlaku. Nie je vždy potrebné odstrániť pred pridaním vody celé množstvo alkoholu, pričom zvyšok alkoholu sa môže odstrániť až po vytvorení diperzie.

Získaný vodný roztok môže prípadne navyše obsahovať prísady. K vodnému prostrediu sa môžu pridať najmä neiónogénne zlúčeniny, ako napríklad kryoprotekčné činidlo určené na zabránenie opätovnému vyzrážaniu účinnej látky a/alebo činidlo určené na nastavenie izotonicity finálneho injikovateľného roztoku. Tieto činidlá sa môžu zvoliť z množiny zahrnujúcej cukry (glukóza, maltóza, laktóza, manitol, sorbitol a iné), polyméry [napríklad dextrán (dextrán 1500, dextrán 40000), polyvinylpyrolidóny schopné injikovania, polyetyléngylkol...], aminokyseliny (napríklad glykokol) a ľubovoľné iné činidlo schopné plniť uvedenú funkciu. Uvedený roztok môže tiež obsahovať jedno alebo niekoľko stabilizačných činidiel. Uvedené prísady sa môžu pridať v ľubovoľnom stupni prípravy, pričom je však výhodné pridať uvedené prísady do získanej homogénnej disperzie.

Uvedené zmrazenie sa uskutočňuje obvyklými technikami a najmä urýchlene.

Tiež lyofilizácia sa uskutočňuje obvyklými, na to určenými technikami.

Koncentrácia účinnej látky vo farmaceutickej kompozícii podľa vynálezu je 3 až 15 mg/ml a pri tejto koncentrácii nedochádza k žiadnej tvorbe častíc v tejto kompozícii. Výhodne farmaceutická kompozícia obsahuje od 5 mg/ml až do viac ako 10 mg/ml taxoidu odvodeného od docetaxelu.

Množstvo účinnej látky zavedenej do farmaceutickej kompozície podľa vynálezu predstavuje 1 až 30 hmotnostných %, vztiahnuté na celkové množstvo fosfolipidov zavedených do kompozície. Výhodné množstvo účinnej látky vo farmaceutickej kompozícii podľa vynálezu predstavuje 3 až 20 hmotnostných % a najmä 3,5 až 10 hmotnostných %, vztiahnuté na celkovú hmotnosť prítomných fosfolipidov.

Nenasýtený fosfolipid alebo nenasýtené fosfolipidy sú výhodne odvodené od fosfatidylcholínu. Podľa výhodného uskutočnenia vynálezu tvorí fosfatidylcholín 70 až 100 hmotnostných % z celkového množstva prítomného nenasýteného fosfolipidu.

Negatívny fosfolipid sa do farmaceutickej kompozície podľa vynálezu zavádza len v malom množstve. Všeobecne je výhodné zaviesť do kompozície 0,10 až 4 hmotnostné %, výhodne 0,4 až 0,8 hmotnostného % a najmä asi 0,5 hmotnostného % negatívneho fosfolipidu, vztiahnuté na celkovú hmotnosť nenasýteného fosfolipidu alebo nenasýtených fosfolipidov.

V prípade, že sa farmaceutická kompozícia podľa vynálezu získa v lyofílizovanej forme, potom sa môže pred vlastným použitím opätovne previesť do roztoku a farmaceutický prijateľného kvapalného prostredia. K lyofilizátu sa môže výhodne pridať dvojnásobne destilovaná voda injikovateľnej kvality v objeme, ktorý je ekvivalentný východiskovému objemu roztoku určeného na lyofilizáciu. V prípade, že sa roztok zmrazil (napríklad v zásobníku), potom sa môže pred vlastným použitím opätovne rozmraziť.

Výhodou takto získaných roztokov jc to, že sú stabilné a že obsahujú vysokú koncentráciu účinnej látky bez toho, aby v nich dochádzalo k opätovnému vyzrážaniu alebo kryštalizácii účinnej látky. V rámci ďalšieho alternatívneho uskutočnenia sa môže lyofllizát predbežne previesť do roztoku a tento roztok sa môže prechovávať až do okamihu jeho použitia. Objem injikovateľného prostredia, ktorý sa pridá k uvedenej kompozícii, je výhodne identický s východiskovým objemom kompozície, ktorý sa predbežne podrobil lyofilizácii. V prípade, že sa roztok zmrazil, môže sa tiež skladovať po rozmrazení až do okamihu jeho použitia.

V nasledujúcej časti opisu bude vynález bližšie objasnený pomocou konkrétnych príkladov jeho uskutočnenia, pričom tieto príklady majú len ilustračný charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený formuláciou patentových nárokov.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

1,0 g docetaxelu (Taxotére^R), 10,0 g Phospholiponu 90^R a 0,05 g sodnej soli fosfatidylglycerolu sa uvedie do roztoku v 90 ml etanolu, následne sa získaná zmes mieša až do úplného rozpustenia pevného podielu. Etanol sa potom odparí pod inertnou (dusíkovou) atmosférou, pri zníženom tlaku 0,5 kPa a pri teplote nižšej ako 30 °C, pričom v odparovaní sa pokračuje až dovtedy, kým sa získa pastovitý produkt bez etanolu. Po pridaní vody a dosiahnutí objemu 50,0 ml a dispergovaní zmesi miešaním sa najskôr získa mliečne vyzerajúca disperzia, ktorá sa potom homogenizuje až do okamihu, keď sa získa jemná a číra disperzia, ku ktorej sa za miešania pridá 50 ml vodného roztoku obsahujúceho 30,0 g maltózy. Takto získaná disperzia sa potom podrobí sterilizačnej fdtrácii na filtri 0,22 mikrometra.

Získaná sterilná disperzia sa potom plní po 10 ml do liekoviek s obsahom 20 ml, následne sa lyofilizuje.

Po pridaní 10 ml dvojnásobne sterilizovanej vody k lyofilizátu na prípravu injikovateľného prípravku sa bezprostredne získa stabilný a číry roztok (80 % transparencia, meraná fotometrom pri 660 nm).

Príklad 2

Postupuje sa rovnako ako v príklade 1, pričom sa však vychádza z 0,1 g docetaxelu, 2,0 g Phospholiponu 90^R a 0,01 g sodnej soli fosfatidylglycerolu. Po pridaní vody až po dosiahnutie objemu 16,7 ml sa zmes disperguje miešaním a homogenizuje, pričom sa získa číra disperzia, ku ktorej sa pridá 3,3 ml vodného roztoku obsahujúceho 2,0 g maltózy a zmes sa podrobí sterilizačnej filtrácii.

Získaná číra disperzia sa potom plní po 4 ml do liekoviek s obsahom 10 ml, následne sa lyofilizuje.

Získa sa lyofllizát, z ktorého je možné opäť vytvoriť dokonale číry a stabilný roztok, a to po pridaní 4 ml vody obsahujúcej 0,9 % chloridu sodného.

Mieru stability roztoku dokazuje skutočnosť, že tento roztok zostáva stále číry ešte po viac ako 8 týždňoch pri teplote 20 °C.

Priemer častíc je asi 47 nanometrov.

Príklad 3

Postupuje sa rovnako ako v príklade 1, pričom sa však vychádza z 0,1 g docetaxelu, 1,5 g Phospholiponu 90^R a 0,075 g sodnej soli fosfatidylglycerolu. Po pridaní vody až po dosiahnutie objemu 12,5 ml, dispergáciou zmesi miešaním a homogenizácii zmesi sa získa číra disperzia, ku ktorej sa pridá 2,5 ml vodného roztoku obsahujúceho 1,5 g maltózy, následne sa podrobí sterilizačnej filtrácii.

Získaná disperzia sa potom plní po 1,5 ml do liekoviek s obsahom 5 ml, následne sa lyofilizuje.

Získa sa lyofílizát, z ktorého je možné opäť získať dokonale číry a stabilný roztok, a to po pridaní 1,5 ml vody obsahujúcej 0,9 % chloridu sodného.

Priemer častíc je asi 71 nanometrov.

Príklad 4

Postupuje sa rovnako ako v príklade 1, pričom sa však vychádza z 0,1 g docetaxelu, 2,0 g Phospholiponu 90^R a 0,01 g sodnej soli fosfatidylglycerolu. Etanol sa odparí pod inertnou atmosférou, pri zníženom tlaku 0,15 kPa a teplote nižšej ako 30 °C, pričom v odparovaní sa pokračuje až dovtedy, kým sa získa viskózna kvapalina. Po pridaní vody až po dosiahnutie objemu 20,0 ml sa zmes disperguje miešaním a odparenie etanolu sa dokončí pod inertnou atmosférou, pri zníženom tlaku 0,4 kPa a pri teplote nižšej ako 30 °Č, následne sa objem zmesi doplní na 20,0 ml novým pridaním vody. Takto sa získa mliečna disperzia, ktorá sa homogenizuje až do okamihu, keď sa získa číra disperzia. Táto disperzia sa potom podrobí sterilizačnej filtrácii, následne sa rozdelí do 2 ml ampúl.

Takto získaná kompozícia bez pevných častíc sa zmrazí. Bezprostredne po rozmrazení sa získa číra disperzia.

Príklad 5

Postupuje sa rovnako ako v príklade 4, pričom sa však vychádza z 0,1 g docetaxelu, 1,5 g Phospholiponu 90^R a 0,075 g sodnej soli fosfatidylglycerolu. Po pridaní vody po dosiahnutie objemu 15,0 ml sa zmes disperguje miešaním, následne sa odparí etanol a objem zmesi sa doplní na 16,7 ml novým prídavkom vody. Po homogenizácii sa pridá 3,3 ml vodného roztoku obsahujúceho 2,0 g maltózy. Získaná disperzia sa podrobí sterilizačnej filtrácii, následne sa rozdelí do 2 ml liekoviek a lyofilizuje.

Zo získaného lyofilizátu je možné rekonštituovať dokonale číry a stabilný roztok, a to po pridaní 2,0 ml vody obsahujúcej 0,9 % chloridu sodného.

Mieru stability roztoku dokazuje skutočnosť, že tento roztok zostáva číry ešte po 8 týždňoch pri teplote 20 °C.

Príklad 6

0,87 g (2R,3S)-4a,10P-diacetoxy-2-a-benzoyloxy-5p,2O-epoxy-iP-hydroxy-73,80-metylén-9-oxo-19-nor-11 -taxén-13a-yl-3'-terc.butoxykarbonylamino-2'-hydroxy-3'-fenylpropionátu, 17, 4 g Phospholiponu 90^R a 0,087 g sodnej soli fosfatidylglycerolu sa uvedie do roztoku v 200 ml etanolu, pričom sa zmes mieša až do okamihu, keď sa dosiahne úplné rozpustenie pevného podielu. Etanol sa odparí pod inertnou atmosférou (dusík), pri zníženom tlaku 0,5 kPa a pri teplote nižšej ako 30 °C, pričom sa v odparovaní pokračuje až dovtedy, kým sa získa pastovitý produkt bez etanolu. Po pridaní vody, až sa dosiahne objem 143,0 ml sa zmes disperguje miešaním, pričom sa najskôr získa mliečne vyzerajúca disperzia, ktorá sa potom homogenizuje, až sa získa jemná disperzia číreho vzhľadu, ku ktorej sa za miešania pridá 50 ml vodného roztoku obsahujúceho 17,4 g maltózy. Takto získaná disperzia sa podrobí sterilizačnej filtrácii na filtri 0,22 mikrometrov.

Získaná sterilná disperzia sa potom plní po 4,0 ml do liekoviek s obsahom 10 ml a lyofilizuje sa.

Po pridaní 3,5 ml dvojnásobne destilovanej vody k lyofilizátu na prípravu injikovateľnej kompozície sa bezprostredne získa stabilný a číry roztok.

Tento roztok zostáva stabilný a číry počas viac ako 8 týždňov.

Príklady 7 až 25

Postupuje sa rovnako ako v opísaných príkladoch, pričom sa pripravia analogické kompozície z ďalej uvedených derivátov skupiny taxoidov: (2R,3S)-4-acetoxy-2a-benzoyloxy-50,2O-epoxy-1 β,7β, 1 (^-trihydroxy-9-oxo-11 -taxén-13a-yl-3'-terc.butoxykarbonylamino-3'-(2-fluórfenyl)-2'-hydroxypropionát, (2R,3S)-4-acetoxy-2«-benzoyloxy-5P,20-cpoxy-l β,7β, IC^-trihydroxy-9-oxo-l 1-taxén-13a-yl-3'-terc.butoxykarbonylamino-3'-(4-chlórfenyl)-2'-hydroxypropionát, (2R,3S)-4-acetoxy-2a-benzoyloxy^,20-epoxy-1 β,7β, 100-trihydroxy-9-oxo-11 -taxén-13a-yl-3'-terc.butoxykarbonylamino-3'-(4-metoxyfenyl)-2'-hydroxypropionát, (2R,3S)-4-acetoxy-2a-benzoyloxy^,20-epoxy-^,70,l(Xi-trihydroxy-9-oxo-ll-taxén-13a-yí-3'-tcrc.butoxykarbonylamino-3'-(4-fluórfenyl)-2'-hydroxypropionát, (2R,3S)-4-acctoxy-2a-bcnzoyloxy^,20-cpoxy-10,70,lop-trihydroxy-9-oxo-l l-taxén-13a-yl-3'-adamantyloxykarbonylamino-2'-hydroxy-3'-fenylpropionát, (2R,3S)-4-acetoxy-2a-benzoyloxy^,20-epoxy-1 β, 7 β, 1 (^-trihydroxy-9-oxo-11 -taxén-13 <x-yl-3 '-terc. pentyloxykarbonylamino-2'-hydroxy-3'-fenylpropionát, (2R,3S)-4-acetoxy-2a-benzoyloxy^,20-epoxy-1 β,7β, 1 (^-trihydroxy-9-oxo-11 -taxén-13a-yl-3'-(1 -metylcyklohexyl)oxykarbonylamino-2'-hydroxy-3'-fenylpropionát, (2R,3S)-4-acetoxy-2a-benzoyloxy^,20-epoxy-1 β,7β, 1 C^-trihydroxy-9-oxo-11 -taxén-13 a-yl-3'-(1 -metylcyklopropyl)oxykarbonylamino-2'-hydroxy-3'-fenylpropionát, (2R,3S)-4-acetoxy-2ot-benzoyloxy^,20-epoxy-1 β,7β,10β-ύίΙινάΐΌχν-9-οχο-1 l-taxén-13a-yl-3'-(l-metylcyklopentyl)oxykarbonylamino-2'-hydroxy-3'-fenylpropionát, (2R,3S)-4-acetoxy-2a-benzoyloxy^,20-epoxy-1 β,7β, 1 C^-trihydroxy-9-oxo-11 -taxén-13a-yl-3 '-(1,1 -dimetyl-2-propin)-yloxykarbonylamino-2'-hydroxy-3'-fenylpropionát, (2R,3S)-4-acetoxy-2a-benzoyloxy^,20-epoxy-1 β,7β,9β,10β-Ιοΐ™ύ}ύΓθχν-1 l-taxén-13a-yl-3'-terc.butoxykarbonylamino-2'-hydroxy-3'-fenylpropionát, (2R,3S)-4-acetoxy-2a-benzoyloxy^,20-epoxy-^^-dihydroxy-9-oxo-11 -taxén-13 a-yl-3'-terc.butoxykarbonylamino-2'-hydroxy-3'-fenylpropionát, í2R,3S)-4-acetoxy-2a-benzoyloxy-50,2O-epoxy-1 β,7β, 1 C^-trihydroxy-9-oxo-l 1 -taxén-13a-yl-3'-terc.butoxykarbonylamino-2'-hydroxy-3'-(2-tienyl)propionát, (2R,3 S)-4-acetoxy-2a-benzoyloxy-5 β ,20-epoxy-1 β,7β, 1 (^!-trihydroxy-9-oxo-11 -taxén-13 a-yl-3 '-terc.butoxykarbonylamino-3'-(2-furyl)-2'-hydroxypropionát, (2R,3 S)-4-acetoxy-2a-benzoyloxy-5 β ,20-epoxy-lp,7p,l(^-trihydroxy-9-oxo-l l-taxén-13a-yl-3'-terc.butoxykarbonylamino-2'-hydroxy-3'-(3-tienyl)propionát, (2R,3S)-4-acetoxy-2a-benzoyloxy^,20-epoxy-l β, 10β-dihydroxy-9-oxo-l l-taxén-13a-yl-3'-terc.butoxykarbonylamino-2'-hydroxy-3'-fenylpropionát, (2R,3S)-4-acetoxy-2a-benzoyloxy^,20-epoxy-^^-dihydroxy-9,10-dioxo-l 1-taxén-13a-yl-3'-terc.butoxykarbonylamino-2'-hydroxy-3'-fenylpropionát, (2R.3S)-4-acetoxy-2a-bcnzoyloxy-5p,20-cpoxy-1 β-hydroxy-9-oxo-11 -taxén-13a-yl-3 '-terc.butoxykarbonylamino-2'-hydroxy-3'-fenylpropionát a (2R,3 S)-4-acetoxy-2a-benzoyloxy-5 β ,20-epoxy-1 β, 1 Οβ-dihydroxy-7p,8P-metylén-9-oxo-19-nor-l 1-taxén-13a-yl-3'-terc.butoxykarbonylamino-2'-hydroxy-3'fenylpropionát.

Príklad prípravy derivátu všeobecného vzorca (I)

K roztoku 550 mg (2R,3S)-4a,IOp-diacetoxy-2a-benzoyloxy-5P,20-epoxy-ip-hydroxy-7P,8P-metylén-9-oxo-19-nor-l 1 -taxén-13a-yl-3 -amino-2-hydroxy-3 -fenylpropionátu v 1 cm³ dichlórmetánu, udržiavanom pod argónovou atmosférou sa pridá 76 mg hydrogenuhličitanu sodného a potom po kvapkách a pri teplote blízkej 20 °C roztok 197 mg di-terc.butyldikarbonátu v 1 cm³ dichlóretánu. Získaný roztok sa mieša počas 15 hodín pri teplote blízkej 20 °C, následne sa k nemu pridá zmes 5 cm³ destilovanej vody a 10 cm³ dichlórmetánu. Vodná fáza sa extrahuje 5 cm³ dichlórmetánu. Zlúčené organické fázy sa vysušia nad síranom horečnatým, prefiltrujú a potom zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Takto sa získa 780 mg bielej krehkej peny, ktorá sa chromatografuje pri atmosférickom tlaku na 50 g silikagélu (0,063 -

- 0,2 mm) obsiahnutého v kolóne s priemerom 2,5 cm, pričom sa ako elučná sústava použije zmes metanolu a dichlórmetánu najskôr v objemovom pomere 1 : 99 a potom v objemovom pomere 2,5 : 97,5 a zberajú sa frakcie s objemom 10 cm³. Frakcie obsahujúce len požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Takto sa získa 660 mg produktu vo forme bielej krehkej peny. Vzorka tohto produktu s hmotnosťou 300 mg sa prečistí preparatívnou chromatografiou na 12 doskách s tenkou vrstvou silikagélu (Kieselgen 60F254, Merck, hrúbka 0,25 mm), pričom sa ako elučná sústava použije zmes metanolu a dichlórmetánu v objemovom pomere 4 : 96. Po elúcii zóny zodpovedajúcej hlavnému produktu zmesou metanolu a dichlórmetánu v objemovom pomere 10 : 90 a potom odparení rozpúšťadiel pri zníženom tlaku (0,27 kPa) pri teplote blízkej 40 °C sa získa 159,7 mg (2R,3 S)-4a, 10P-2a-benzoyloxy-5 β,20-ε-ροχγ-1 β-hydroxy-7P,8p-metylén-9-oxo-19-nor-11 -taxén-13a-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu vo forme bielej krehkej peny, majúcej nasledujúce charakteristiky:

- optická otáčavosť: taj/ = -34 (c = 0,564, metanol), -’H-nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (400 MHz, CDCLj, delta v ppm) l,28(s,3H:-CH₃16 alebo 17), l,30[s,9H:-C(CH₃)₃], l,38(mt,lH:-H 7), l,60(s,3H:-CH₃16 alebo 17),

1,68 a2,25(t am,lH každý:CH₂cyklopropánu) l,85(s,3H:-CH₃18),

2,10 a 2,45(d atd,lH každý:-CH₂-v 6), 2,23(s,3H:-COCH₃ v 10), ’

2,22 a 2,40(m,lH každýi-CHj- v 14), 2,40(s,3H:-COCH₃v4),

2,28(d,lH:-OH v2’),

4,05 a 4,22(d, 1H každý:-CH₂- v 20),

4,10(d,lH:-H3), 4,62(s, šir.,lH:-H2'), 4,73(d,lH:-H5), 5,29(d.šir.,lH:-H 3'), 5,37(d,lH:-CONH-), 5,67(d,lH:-H v 2), 6,28(t šir., 1H:-H 13),

6,33(s,lH:-H 10), od 7,30 do 7,45(mt,5H:-C₆H₅ v 3'), 7,51[t,2H:-OCOC₆H₅(-H 3 a -H 5)], l,61[t,lH:-OCOC₆H₅(-H 4)], 8,17[d,2H:-OCOC₆H₅(-H 2 a -H 6)].

Z 1,6 g (4S,5R)-4a,10P-diacetoxy-2a-benzoyloxy-5p,20-epoxy-ip-hydroxy-7p,8P-metylén-9-oxo-19-nor-11 -taxén-13 a-yl-3 -terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4-fenyl-5-oxazolidínkarboxylátu sa získa 1,14 g (2R,3S)-4α, 10P-diacetoxy-2-a-benzoyloxy-5p,20-epoxy-1 p-hydroxy-7p,8P-metylén-9-oxo-l 9-nor-11 -taxén-13a-yl-3-amino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu vo forme bielej peny.

Z 2,2 g (4S,5R)-4a,10p-diacetoxy-2a-benzoyloxy-5P,20-epoxy-ip-hydroxy-9-oxo-7P-trifluórmetánsulfonát-11 -taxén-13 a-yl-3 -terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4-fenyl-5-oxazolidínkarboxylátu sa získa 1,62 g (4S,5R)-4α, 10P-diacetoxy-2a-benzoyloxy-5 P,20-epoxy-1 β-hydroxy-7P,8P-metylén-9-oxo-19-nor-ll-taxén-13a-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4-fenyl-5-oxazolidínkarboxylátu vo forme bielej krehkej peny.

Z 2,4 g (4S,5R)-4a,10p-diacetoxy-2a-benzoyloxy-5P,20-epoxy-ip,7P-dihydroxy-9-oxo-l 1 -taxén- 13a-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4-fenyl-5-oxazolidínkarboxylátu sa získa 2,46 g (4S,5R)-4a,10P-diacetoxy-2a-benzoyloxy-5p,20-epoxy-ip-hydroxy-9-oxo-7P-trifluórmetánsulfonát-11 -taxén-13a-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylátu vo forme bielej krehkej peny.

(4S,5R)-4a, 10p-Diacetoxy-2a-benzoyloxy-5 P,20-epoxy-1 P,7p-dihydroxy-9-oxo-l l-taxén-13a-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimctyl-4-fcnyl-5-oxazolidínkarboxylát sa získa za podmienok opísaných v medzinárodnej prihláške WO 92/09589.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Stabilná farmaceutická kompozícia obsahujúca vysokú koncentráciu účinnej látky, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje terapeutické činidlo zo skupiny taxoidov zvolené z množiny zahrnujúcej docetaxel a deriváty docetaxelu, jeden alebo niekoľko nenasýtených fosfolipidov a malé množstvo jedného alebo niekoľkých negatívnych fosfolipidov.
2. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznač u j ú ca sa tým, že obsahuje 3 až 15 mg/ml terapeutického činidla zo skupiny taxoidov zvoleného z množiny zahrnujúcej docetaxel a deriváty docetaxelu.
3. Farmaceutická kompozícia podľa niektorého z nárokov 1 alebo 2, vyznačujúca sa tým, že terapeutickým činidlom zo skupiny taxoidov zvoleným z množiny zahrnujúcej docetaxel a deriváty docetaxelu je zlúčenina všeobecného vzorca

R¹ a R² znamenajú jednotlivo atóm vodíka alebo tiež jeden z R¹ alebo R² znamená atóm vodíka a druhý z nich znamená hydroxy-skupinu, acyloxy-skupinu alebo acylkarbonyloxy

-skupinu alebo tiež R² znamená atóm vodíka a R¹ tvorí s atómom uhlíka metylovej skupiny v polohe a väzbu pri tvorbe cyklopropánového kruhu, jeden z R³ alebo R⁴ znamená atóm vodíka a druhý z nich znamená hydroxy-skupinu alebo tiež R³ a R⁴ spoločne tvoria oxo-skupinu,

R⁵ a R⁶ znamenajú jednotlivo atóm vodíka alebo tiež jeden z R⁵ alebo R⁶ znamená atóm vodíka a druhý z nich znamená hydroxy-skupinu, acyloxy-skupinu, acylkarbonyloxy-skupinu alebo alkoxymetylkarbonyloxy-skupinu, alebo tiež R⁵ a R⁶ tvoria spoločne oxo-skupinu,

R⁷ znamená alkoxy-skupinu, alkenyloxy-skupinu alebo cykloalkyloxy-skupinu a

R⁸ znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú alkenylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú alkinylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka alebo tiež znamená fenylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými rovnakými alebo odlišnými substituentmi zvolenými z množiny zahrnujúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu, alkoxy-skupinu, dialkylamino-skupinu, acylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu, alebo 5-člennú heterocyklickú aromatickú skupinu obsahujúcu jeden alebo niekoľko rovnakých alebo odlišných heteroatómov zvolených z množiny zahrnujúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, pričom platí, že alkylové skupiny a alkylové zvyšky ostatných skupín obsahujú 1 až 8 atómov uhlíka v priamom alebo rozvetvenom uhlíkovom reťazci a že alkenylové skupiny alebo alkinylové skupiny obsahujú 2 až 8 atómov uhlíka.
4. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, 2 alebo 3, vyznačujúca sa tým, že terapeutickým činidlom zo skupiny taxoidov zvoleným z množiny zahrnujúcej docetaxel a deriváty docetaxelu je zlúčenina podľa nároku 2, v ktorej R² znamená atóm vodíka, R¹ znamená atóm vodíka alebo hydroxy-skupinu, alebo tiež R¹ tvorí s atómom uhlíka metylovej skupiny v polohe alfa jednoduchú väzbu, R³ a R⁴ tvoria spoločne oxo-skupinu, R⁵ znamená atóm vodíka a R⁶ znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu, acetyloxyskupinu alebo metoxyacetyloxyskupinu, alebo tiež R⁵ a R⁶ tvoria spoločne oxoskupinu, R⁷ znamená terc-butoxyskupinu a R⁸ znamená izobutylovú skupinu, izobutenylovú skupinu, butenylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu, 2-furylovú skupinu, 3-furylovú skupinu, 2-tienylovú skupinu, 3-tienylovú skupinu, 2-tiazolylovú skupinu, 4-tiazolylovú skupinu alebo 5-tiazolylovú skupinu.
5. Farmaceutická kompozícia podľa niektorého z nárokov I až 4, vyznačujúca sa tým, že terapeutickým činidlom je docetaxel.
6. Farmaceutická kompozícia podľa niektorého z nárokov laž 4, vyznačujúca sa tým, že terapeutickým činidlom je (2R,3S)-4a,10P-diacetoxy-2cc-benzoyloxy-5 β ,20-epoxy-13-hydroxy-?P, 8 β-mety lén-9-οχο-

-19-nor-11 -taxén-13a-yl-3 '-íerc-butoxykarbonylamino-2’-hydroxy-3 ’- fény lpropionát.
7. Farmaceutická kompozícia podľa niektorého z nárokov 1 až 6, vyznačujúca sa tým, že nenasýteným fosfolipidom je prírodný, syntetický alebo polosyntetický fosfolipid.
8. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 7, v y značujúca sa tým, že nenasýteným fosfolipidom je prírodný fosfolipid.
9. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 7 alebo 8, vyznačujúca sa tým, že prírodným fosfolipidom je fosfolipid rastlinného pôvodu, najmä zo slnečnice alebo sóje.
10. Farmaceutická kompozícia podľa niektorého z nárokov laž 9, vyznačujúca sa tým, že nenasýtený fosfolipid je zo 70 až 100 % tvorený fosfatidylcholínom.
11. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 9 alebo 10, vyznačujúca sa tým, že prírodný fosfolipid rastlinného pôvodu obsahuje viac ako 70 % nenasýtených acylových reťazcov.
12. Farmaceutická kompozícia podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa t ý m , že terapeutické činidlo zo skupiny taxoidov zvolené z množiny zahrnujúcej docetaxel a deriváty docetaxelu je obsiahnuté v množstve 1 až 30 hmotnostných %, vztiahnuté na celkovú hmotnosť fosfolipidov.
13. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 12, vyznačujúca sa tým, že terapeutické činidlo je obsiahnuté v množstve 3 až 20 hmotnostných %, vztiahnuté na celkovú hmotnosť fosfolipidov.
14. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 12 alebo 13, vyznačujúca sa tým, že terapeutické činidlo je obsiahnuté v množstve 3,5 až 10 hmotnostných %, vztiahnuté na celkovú hmotnosť fosfolipidov.
15. Farmaceutická kompozícia podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa t ý m , že negatívny fosfolipid alebo fosfolipidy sú zvolené z množiny zahrnujúcej soli alkalických kovov alebo kvartérne amóniové soli fosfatidylglycerolu, fosfatidylserínu, fosfatidylinositolu, kyseliny fosfatidovej alebo ich derivátov.
16. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 15, vyzná ŕ u j ú c a sa tým, že negatívny fosfolipid alebo fosfolipidy sú prítomné v množstve asi 0,1 až 4 hmotnostných %, vztiahnuté na celkovú hmotnosť nenasýteného fosfolipidu alebo nenasýtených fosfolipidov.
17. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 15 alebo 16, vyznačujúca sa tým, že negatívny fosfolipid alebo fosfolipidy sú obsiahnuté v množstve asi 0,4 až 0,8 hmotnostných %, vztiahnuté na celkovú hmotnosť nenasýteného fosfolipidu alebo nenasýtených fosfolipidov.
18. Farmaceutická kompozícia podľa niektorého z nárokov 15 až 17, vyznačujúca sa tým, že negatívny fosfolipid alebo fosfolipidy sú obsiahnuté v množstve asi 0,5 hmotnostných %, vztiahnuté na celkovú hmotnosť nenasýteného fosfolipidu alebo nenasýtených fosfolipidov.
19. Farmaceutická kompozícia podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa t ý m , že môže byť kvapalná, zmrazená alebo lyofilizovaná.
20. Farmaceutická kompozícia podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje kryoprotekčné činidlo a/alebo činidlo určené na nastavenie iz.otonicity finálneho roztoku určeného na injikovanie.
21. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 20, v y značujúca sa tým, že činidlo je zvolené z množiny zahrnujúcej cukry, polyméry alebo aminokyseliny.
22. Farmaceutická kompozícia podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že obsahuje častice, ktorých stredný priemer jc menší ako 200 nanometrov.
23. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 22, v y značujúca sa tým, že obsahuje častice, ktorých stredný priemer je menši ako 100 nanometrov.
24. Spôsob prípravy farmaceutickej kompozície podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznaču7

SK 283255 Β6 júci sa tým, že sa vytvorí homogénna disperzia rozpustením v alkohole jedného alebo niekoľkých nenasýtených fosfolipidov, malého množstva jedného alebo niekoľkých negatívnych fosfolipidov a účinnej látky zo skupiny taxoidov zvolenej z množiny zahrnujúcej docetaxel a deriváty docetaxelu, odparením celého alebo časti alkoholu, až sa získa gél alebo viskózna kvapalina, ktorá sa vyberie pridaním vody za miešania a potom sa homogenizuje, následne sa získaná disperzia prípadne zmrazí alebo lyofilizuje.
25. Spôsob podľa nároku 24, vyznačujúci sa t ý m , že alkoholom je etanol.
26. Spôsob podľa niektorého z nárokov 24 alebo 25, vyznačujúci sa tým, že získaná disperzia sa podrobí sterilizačnej filtrácii.
27. Použitie farmaceutickej kompozície vo forme zmrazeného alebo lyofilizovaného roztoku podľa nároku 19 na prípravu stabilizovaných injikovateľných roztokov na priame použitie.