KR100401119B1 - 택산계열유도체-기본약학조성물 - Google Patents

택산계열유도체-기본약학조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR100401119B1
KR100401119B1 KR1019960705981A KR19960705981A KR100401119B1 KR 100401119 B1 KR100401119 B1 KR 100401119B1 KR 1019960705981 A KR1019960705981 A KR 1019960705981A KR 19960705981 A KR19960705981 A KR 19960705981A KR 100401119 B1 KR100401119 B1 KR 100401119B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
pharmaceutical composition
radical
docetaxel
phospholipid
phospholipids
Prior art date
Application number
KR1019960705981A
Other languages
English (en)
Other versions
KR970702033A (ko
Inventor
만프레드 두르
외르그-크리스티안 하거
아르민 벤델
Original Assignee
아방티 파르마 소시에테 아노님
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아방티 파르마 소시에테 아노님 filed Critical 아방티 파르마 소시에테 아노님
Publication of KR970702033A publication Critical patent/KR970702033A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100401119B1 publication Critical patent/KR100401119B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Abstract

도세탁셀 또는 도세탁셀 유도체와 같은 활성 택소이드 계열 성분을 고농도로 갖는 안정한 약학 조성물. 약학 조성물은 도세탁셀 또는 도세탁셀 유도체와 같은 택소이드 계열 치료제, 하나 이상의 불포화된 인지질 및 소량의 하나 이상의 음성 인지질로 이루어진것을 특징으로 한다.

Description

택산 계열 유도체-기본 약학 조성물
택소이드 계열의 활성 성분은 주사가능한 산물이지만 물에서의 용해도가 매우 낮아서 치료적 관점에서 허용되는 비경구 투여용 제제를 제조하기 매우 어렵다.
택소이드 계열은 보다 상세하게 이 산물의 유도체 뿐 아니라 Taxotere??(도세탁셀)을 포함한다.
도세탁셀 유도체 중에서, 특히 하기 일반식의 산물이 언급될 수 있다.
상기식에서,
- R1및 R2는 각각 수소 원자를 나타내거나 또는 대안적으로 R1및 R2라디칼 중 하나는 수소 원자를 나타내고 다른 하나는 히드록실, 아실옥시 또는 아실카르보닐옥시 라디칼을 나타내며, 또는 대안적으로 R2는 수소 원자를 나타내고 R1은 α-위치에서 메틸 라디칼의 탄소 원자와 결합을 형성하여 시클로프로판 환을 형성하며,
- R3및 R4중 하나는 수소 원자를 나타내고 다른 하나는 히드록실 라디칼을 나타내며, 또는 대안적으로 R3및 R4는 함께 옥소 라디칼을 형성하고,
- R5및 R6는 각각 수소 원자를 나타내거나 또는 대안적으로 R5및 R6중 하나는 수소 원자를 나타내고 다른 하나는 히드록실, 아실옥시, 아실카보닐옥시 또는 알콕시메틸카보닐옥시 라디칼을 나타내거나 또는 대안적으로 R5및 R6는 함께 옥소 라디칼을 형성하며,
- R7는 알콕시, 알케닐옥시 또는 시클로알킬옥시 라디칼을 나타내고,
- R8은 알킬, 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 직쇄 또는 측쇄 알키닐 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 시클로알킬 라디칼을 나타내거나 또는 대안적으로 할로겐 원자 및 알킬, 알콕시, 디알킬아미노, 아실아미노, 알콕시카보닐아미노 및 트리플루오로메틸 라디칼로 부터 선택된 하나이상의 동일하거나 상이한 원자 또는 라디칼로 임의로 치환된 페닐 라디칼 또는 질소, 산소 및 황 원자로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 포함하는 5-원 방향족 헤테로시클릭 라디칼을 나타내며 알킬 라디칼 및 다른 라디칼의 알킬부는 직쇄 또는 측쇄내에 1 내지 8개 탄소원자를 포함하고 알케닐 또는 알키닐 라디칼은 2 내지 8개 탄소원자를 포함한다.
특히 본 발명의 맥락에서 사용될 수 있는 택소이드는 R2가 수소원자를 나타내며, R1이 수소원자 또는 히드록실 라디칼을 나타내거나 또는 대안적으로 R1이 α-위치에서 메틸 라디칼의 탄소원자와 단일 결합을 형성하고, R3및 R4는 함께 옥소 라디칼을 형성하며, R5는 수소 원자를 나타내며, R6는 수소 원자 또는 히드록실, 아세틸옥시 또는 메톡시아세틸옥시 라디칼을 나타내며 또는 대안적으로 R5및 R6는 함께 옥소 라디칼을 형성하고, R7는 t-부톡시 라디칼을 나타내며, R8은 이소부틸, 이소부테닐, 부테닐, 시클로헥실, 페닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴 또는 5-티아졸릴 라디칼을 나타내는 앞서 언급한 유도체이다.
택소이드 계열의 유도체는 특히 특허출원 WO 92/09589, WO 93/06093, EP 534,708, EP 558,959 및 FR 2,697,019에 기술된 방법에 따라 또는 유사한 방법으로, 또는 실시예에 기술된 방법에 따라 또는 이와 유사한 방법에 의해 수득될 수 있다.
지금까지, 특히 계면활성제 및 에탄올에 기본한 조성물과 같은 다른 처방들이 개발되었다. 에탄올은 택소이드 계열의 가장 우수한 약학적 용매이다.
예를들면, Rowinsky, Lorraine, Cazenave 및 Donehower의 발표(Journal of the National Cancer Institute,82(15), 1247-1259 (1990))에 따라,
- 50 부피%의 에탄올
- 50 부피%의 Cremophor EL
로 이루어진 용매 혼합물내에 대략 6㎎/㎖의 Taxol??을 포함하는 "원액"이라 불리는 일차 용액이 제조된다.
주사시에 이 용액은 염화나트륨 또는 덱스트로즈를 포함하는 관류액과 혼합된다. 물리학적 관점 및 화학적 관점 모두에서 안정한 혼합물을 수득한다. 이 발표에 따르면, 관류액내의 활성 성분의 농도를 0.6 ㎎/㎖이 넘지 않는 농도로 제한하는 것이 필수적이다(1251 쪽, 3번째 문단, 첫번째 줄).
그럼에도 불구하고 충분히 다량의 활성 성분을 주사할 수 있는것이 바람직하다 : 일반적으로 임상의들은 관류액 내의 대략 0.3 내지 1㎎/㎖ 사이의 활성 성분 농도를 주사할 수 있기를 원한다. 불행하게도, 제한요소는 조성물의 부형제 성분과 종종 관계된다. 사실상, 앞서 언급한 것 이상의 높은 투여량에서 대부분 Cremophor 때문인 제어하기 어려운 아나필락시스 쇼크 현상이 일어날 수있다(Rowinsky 일동, J. Nat. Cancer Inst.,82(15), 1250(1990), 마지막 문단, 두번째 줄 ; Cancer Treat. Report.,71, 1171-1184 (1987)).
상기의 발표에 따르면, 이러한 농도(1㎎/㎖ 이하의 범위)를 얻기위해 활성 성분과 동일배로 에탄올 및 특히 Cremophor 각각의 성분을 관류액 100㎖ 당 대략 8g의 농도로 포함하는 용액을 주사하는 것이 필수적이다. 치료에서 종종 높은 투여량의 활성 성분 투여를 요구하고 용액내 활성성분의 농도는 비교적 낮기때문에 다량의 주사는 아나필락시스 발현 뿐 아니라 치료중 알콜 중독의 발현을 유발시킨다.
여러 연구가 비수용성 활성 성분의 비경구 투여용 조성물을 제조하기위한 목적으로, 특히 인지질(EP 118,316)을 기본으로 하여 수행되었다. 그러나, 다른 유형의 활성 성분이 관계되는 만큼, 해결되어야 할 문제는 주사될 용액내에 활성성분의 농도를 높은 함량으로 증가시킬 수 있는 것이 아니라는 것이다. 결과적으로, 이 방법은 택소이드 계열 산물에 대한 충분한 역가의 활성 성분을 갖는 개선된 주사가능한 조성물을 제조하는 문제를 해결하지 못했다.
본 발명은 주사에 의해 투여되며, 택소이드 계열에 속하는 치료적 항암제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
도세탁셀 또는 도세탁셀 유도체와 같은 택소이드 계열에 속하는 항암제는 과민성의 문제를 나타내지 않으면서 예외적으로 높은 수준의 안정한 약학 조성물이 제조될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 도세탁셀로 부터 유도된 택소이드, 하나 이상의 불포화 인지질 및 소량의 하나 이상의 음성 인지질을 포함한다. 바람직하게, 본 발명에 따른 약학 조성물은 3 내지 15㎎/㎖의도세탁셀로 부터 유도된 택소이드를 포함한다.
본 발명에 따른 조성물은 액체, 동결 또는 동결 건조일 수 있다. 액체 조성물은 결정의 생성이 관찰되지 않는 투명하고 안정한 용액이다. 동결 또는 동결건조된 조성물은 보관에 매우 적절하며 또한 도세탁셀 또는 도세탁셀 유도체와 같은 택소이드 계열의 활성 성분을 고농도로 갖는 투명하고 안정한 용액으로 재구성 될 수 있다.
"안정한 용액"이라는 용어는 실온에서 안정하며 8주 이상 및 8개월 까지로 연장된 기간동안 활성 성분 입자의 생성이 일어나지 않는 용액을 의미한다.
동결 건조된 조성물은 본 발명의 바람직한 양상이다. 이들은 우수한 물리학적 및 화학적 안정성을 가지며 특히, 앞서 관찰되었던 과민성의 문제를 결과로서 야기시키지 않으면서 주사가능한 조성물내에 활성 성분의 함량을 증가시킬 수 있게하는 잇점을 가진다. 따라서, 본 발명을 적용함에 의해 도세탁셀 또는 도세탁셀 유도체와 같은 택소이드 계열 항암제의 용해도를 크게 향상시키며 부형제에 대한 활성 성분의 상대적 비율을 크게 증가시킨 주사가능한 조성물을 생산하는 것이 가능하다.
이 결과로서, 높은 함량에서 그의 독성이 심각한 부형제의 존재와 관계된 결점을 교정하는 것이 가능하게 되었다.
본 발명에 따르면, 불포화된 인지질은 천연, 합성 또는 반-합성 인지질로 부터 선택된다 ; 특히, 식물기원의 인지질(특히 평자씨, 해바라기 또는 대두 레시틴 및 예를들면 다양한 비율의 다른 인지질로 구성된 레시틴) 또는 동물기원(특히, 난황 레시틴)과 같은 천연 인지질.
예를들면, 특히 Phospholipons??: Phospholipon 80??, Phospholipon 90??, Phospholipon 100??과 같은 천연 포스파티딜콜린이 특별히 언급될 수 있다. 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜세린, 포스파티딜글리세롤 ; 포스파티딜산 또는 이들 인지질의 혼합물 또한 언급될 수 있다. 바람직한 인지질은 높은 등급의 순도, 말하자면 90% 이상의 순도를 갖는 인지질임이 이해되어야 한다.
불포화된 합성 인지질은 예를들면 하기 일반식의 인지질 일 수 있다 :
상기식에서,
R은 아미노 또는 트리알킬암모니오로 치환된 알킬 라디칼(1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬 라디칼)이며, Ra및 Rb는 수소원자 이거나 C8내지 C12지방쇄의 포화된 또는 불포화된 아실 잔기이고 동일하거나 상이하며 단, 적어도 하나가 불포화된 라디칼이다.
예를들면, R이 아미노에틸 또는 트리메틸암모니오에틸인 불포화된 인지질 및 Ra및/또는 Rb가 적어도 하나가 불포화된 팔미토일, 스테아로일, 미리스토일, 올레오일, 리놀레오일 또는 리놀레노일인 인지질 ; 및 포스파티딜콜린 유도체가 특히 바람직하다.
Phospholipon??은 대두 레시틴으로부터 추출한 식물 기원의 천연 인지질이며 70% 이상의 불포화된 아실쇄 수준을 포함한다.
본 발명에 따르면, 음성 인지질은 천연 또는 합성 음이온성 물질 예를 들면 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, 포스파티드산 또는 이들의 유도체의 알칼리 금속염 또는 4급 암모니움염으로 부터 선택된다.
음이온성 인지질의 알칼리 금속염은 특히 나트륨 또는 칼륨염이다.
천연 기원의 음이온성 물질은 특히 해바라기 또는 대두로부터 기원한다.
음이온성 물질중에서 바람직한것은 특히 대두 포스파티딜글리세롤, 디미리스토일포스파티딜글리세롤 또는 디팔미토일포스파티딜글리세롤 또는 이들의 유도체들의 염이다.
본 발명에 따른 조성물의 제조는 약학적 입장에서 유독하며 최종 조성물내에서 제거가 완전히 되지 않는 유기용매(예를들면 염화 용매)를 수반하지 않는다는 상당한 잇점을 갖는다.
본 발명에 있어서, 균질한 분산물은 하나 이상의 불포화된 인지질, 소량의 하나 이상의 음성 인지질 및 택소이드 계열의 활성 성분을 알콜(바람직하게 에탄올)에 용해시킨 후 겔 또는 점성 액체가 얻어질때까지 알콜 전체 또는 일부분을 증발시키고, 이 겔 또는 액체에 교반시키면서 물을 가한후 균질화시킴에 의해 형성될 수 있다. 이렇게 얻어진 균질한 분산물은 동결되거나 또는 동결 건조될 수 있다.
균질화는 수 차례 단계를 반복하여 수행될 수 있음이 이해되야한다.
이렇게 수득된 균질한 분산물은 안정하고 투명하다. 매우 작은 크기의 입자(200㎚ 미만, 바람직하게는 100㎚ 미만의 평균 지름)를 포함하며 따라서 멸균 여과를 할 수 있다는 장점이 있다. 이 균질한 분산물은 본 발명의 범주내에 속함이 이해되어야 한다.
수득된 동결건조물은 투여 직전에 사용시 주사가능한 매질에 용해될 수 있다.
균질한 분산물의 제조가 멸균 여과 전에 수행될때, 여과는 일반적으로 0.40 내지 0.10 ㎛, 바람직하게는 0.30 ㎛ 내지 0.20 ㎛의 필터, 보다 상세하게는 0.22㎛의 필터를 사용하여 수행된다.
증발 과정은 바람직하게 예를들면, 질소 또는 아르곤의 불활성 대기내, 45℃ 이하의 온도 및 바람직하게는 30℃ 이하의 온도에서 수행된다. 감압하에서 작업하는 것이 유리하다. 물을 가하기 전에 알콜을 완전히 제거하는 것이 항상 필수적인 것은 아니며 잔여 알콜은 분산물의 형성 후에 제거될 수 있다.
수용액은 임의적으로 첨가제 또한 포함할 수 있다. 예를들면 활성 성분의 재침전을 방지하기 위한 동결방지제와 같은 비이온성 화합물 또는 주사될 최종 용액의 등장성을 조절하기 위한 시약이 특히 매질에 첨가될 수 있다. 이러한 시약들은 당(예를들면 글루코즈, 말토즈, 락토즈, 만니톨, 솔비톨), 중합체 [예를들면 덱스트란(덱스트란 1500, 덱스트란 40000), 주사가능한 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 등], 아미노산(예를들면 글리신) 또는 이런 기능을 할 수 있는 다른 시약으로 부터 선택될 수 있다. 첨가제는 제조의 여러 다른 과정에서 첨가될 수 있으나 균질한 분산물에 첨가하는 것이 유리하다.
동결은 전통적인 방식에 따라 수행되며 임의적으로는 촉진 방식으로 수행될 수 있다.
동결건조 또한 전통적인 기법에 의해 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물내의 활성 성분의 농도는 입자의 형성을 보이지 않으면서 3 내지 15 ㎎/㎖ 범위이다. 바람직하게 조성물은 도세탁셀로 부터 유도된 택소이드를 5㎎/㎖ 내지 10㎎/㎖을 상회하는 수준으로 포함할 수 있다.
조성물내에 투입된 활성 성분은 투입된 인지질의 총량에 대해 1 내지 30 wt%를 나타낸다. 바람직하게 활성 성분은 인지질의 총량에 대해 3 내지 20%, 보다 상세하게는 3.5 내지 10 wt%이다.
불포화된 인지질(들)은 바람직하게 포스파티딜콜린으로 부터 유도된다.본 발명의 바람직한 양상에 있어서, 포스파티딜콜린은 투입된 불포화된 인지질의 70 내지 100%를 구성한다.
음성 인지질은 소량으로 투입된다. 일반적으로, 불포화된 인지질 총량에 대해 0.1 내지 4%, 바람직하게 0.4 내지 0.8% 및 보다 상세하게는 대략 0.5wt%로 투입되는 것이 바람직하다.
수득된 조성물이 동결 건조된다면 사용시에 상용적이고 약학적으로 허용되는 주사가능한 매질내에 용해되어야한다. 동결건조물은 동결건조된 용액의 초기 부피에 해당하는 주사용 2차 증류수를 이용하여 유리하게 얻어질 수 있다. 용액이 동결되었다면(예를들면 동결 주머니), 사용할때 해동될 수 있다.
이렇게 함으로써 수득된 용액은 안정하고 침전이나 결정화가 일어나지 않으면서 높은 수준의 활성성분을 포함할 수 있다는 장점을 가진다. 또다른 대안에 있어서, 동결건조물이 먼저 재용해되고 용액을 사용할때 까지 보관할 수 있다. 조성물에 가해지는 주사가능한 매질의 부피는 앞서 동결건조된 조성물의 초기 부피와 동일한 것이 바람직하다. 용액이 동결되었다면 해동시킨후 사용할때까지 보관하는것 또한 가능하다.
제한의 의미없이 제공된 하기의 실시예들은 본 발명에 따른 일단의 조성물을 예시한다.
실시예 1
1.0g의 도세탁셀(Taxotere??), 10.0g의 Phospholipon 90??및 0.05g의 포스파티딜 글리세롤 나트륨염을 90㎖의 에탄올에 용해시킨 후 용해가 완전해질때까지 교반한다. 에탄올은 불활성 대기(질소)하 및 30℃ 이하의 온도에서 0.5 kPa의 감압하에 에탄올이 부재하는 페이스트성 고체가 얻어질때 까지 증발된다. 부피가 50.0㎖이 되도록 물을 첨가하고 교반함으로써 혼합물을 분산시켜 우유와 같은 형태의 분산물이 우선 수득되며, 투명하고 고운 분산물이 얻어질때까지 균질화시키고 30.0g의 말토즈를 함유하는 50㎖의 수용액을 교반하면서 첨가한다. 이렇게 수득된 분산물은 0.22㎛ 필터를 이용하여 멸균 여과한다.
멸균된 분산물은 20㎖ 바이알에 10㎖ 분획으로 나뉜후 동결건조된다.
주사하기위해 동결건조물을 10㎖의 2차 증류수에 용해시킨후 투명하고 안정한 용액(660㎚에서 분광계에 의해 80% 투명도가 측정됨)이 즉시 수득된다.
실시예 2
방법은 0.1g의 도세탁셀, 2.0g의 Phospholipon 90??및 0.01g의 포스파티딜 글리세롤 나트륨염을 출발 물질로 사용하는 것을 제외하고는 상기의 실시예 1에서와 같이 진행된다. 부피가 16.7㎖이 되도록 물을 첨가하고 혼합물을 교반하여 분산시키며 균질화시킨후에 투명한 분산물이 얻어지며 여기에 2.0g의 말토즈를 포함한 3.3㎖의 수용액을 첨가한 다음 멸균 여과를 수행한다.
투명한 분산물은 10㎖ 바이알내에 4㎖ 분획으로 나뉘어 동결건조 된다.
0.9%의 염화 나트륨을 포함하는 4㎖의 물을 첨가한후 얻어진 동결건조물로부터 완전하게 투명하고 안정한 용액이 재구성된다.
안정성 측정은 용액이 20℃ 온도에서 8주 이상 투명함을 보여주었다.
입자의 지름은 대략 47㎚ 이다.
실시예 3
0.1g의 도세탁셀, 1.5g의 Phospholipon 90??및 0.075g의 포스파티딜 글리세롤 나트륨염으로 출발하는 것을 제외하고는 상기의 실시예 1에서와 같이 진행된다. 부피가 12.5㎖이 되도록 물을 첨가하고 혼합물을 교반하여 분산시키며 균질화시킨후에 투명한 분산물이 얻어지며 여기에 1.5g의 말토즈를 포함한 2.5㎖의 수용액을 첨가한 다음 멸균 여과를 수행한다.
투명한 분산물은 5㎖ 바이알내에 1.5㎖ 분획으로 나뉜후 동결건조 된다.
0.9%의 염화 나트륨을 포함하는 1.5㎖의 물을 첨가한후 얻어진 동결건조물로 부터 완전하게 투명하고 안정한 용액이 재구성된다.
안정성 측정은 용액이 20℃ 온도에서 8주 이상 투명함을 보여주었다.
입자의 지름은 대략 71㎚ 이다.
실시예 4
0.1g의 도세탁셀, 2.0g의 Phospholipon 90??및 0.01g의 포스파티딜 글리세롤 나트륨염으로 출발하는 것을 제외하고는 상기의 실시예 1에서와 같이 진행된다. 에탄올은 불활성 대기하 및 30℃ 이하의 온도에서 0.15 kPa의 감압하에 점성 액체가 얻어질때 까지 증발된다. 부피가 20.0㎖이 되도록 물을 첨가하고 교반함으로써 혼합물을 분산시킨 후 불활성 대기하 및 30℃ 이하의 온도에서 0.4 kPa의 감압하에 에탄올을 증발시키고 부가의 물을 첨가하여 부피를 20.0㎖로 만든다. 우유와 같은 형태의 분산물이 수득된후 투명한 분산물이 얻어질때까지 균질화된다. 분산물은 멸균 여과한 다음 2㎖ 앰플에 분주된다.
이렇게 수득된 입자가 부재하는 조성물은 동결된다. 해동후 즉시 투명한 분산물이 얻어진다.
실시예 5
0.1g의 도세탁셀, 1.5g의 Phospholipon 90??및 0.075g의 포스파티딜 글리세롤 나트륨염으로 출발하는 것을 제외하고는 상기의 실시예 4에서와 같이 진행된다. 부피가 15.0㎖이 되도록 물을 첨가하고 교반함으로써 혼합물을 분산시키며 에탄올을 증발시킨후 부가의 물을 첨가하여 부피를 16.7㎖로 만든다. 균질화시킨후 2.0g의 말토즈를 포함하는 3.3㎖의 수용액이 첨가된다. 수득된 분산물을 멸균 여과한 다음 2㎖ 바이알에 분주하고 동결건조 시킨다.
0.9%의 염화 나트륨을 포함한 2.0㎖의 물을 첨가하여 수득된 동결건조물로 부터 완벽히 투명하고 안정한 용액이 재구성된다.
안정성 측정은 20℃에서 8주 후에도 용액이 여전히 투명함을 보여주었다.
실시예 6
0.87g의 4α,10β-디아세톡시-2α-벤조일옥시 및 5β-20,에폭시-1β-히드록시-7β,8β-메틸렌-9-옥소-19-노르-11-탁센-13α-일(2R,3S)-3'-t-부톡시카보닐아미노-2'-히드록시-3'-페닐프로피오네이트, 17.4g의 Phospholipon 90??및 0.087g의 포스파티딜 글리세롤 나트륨염을 200㎖ 에탄올에 용해시킨 다음 용해가 완전해 질때까지 교반한다. 에탄올을 불활성 기체(질소)하 및 30℃ 이하의 온도, 0.5 kPa의 감압하에서 에탄올이 부재하는 패이스트성 고체가 얻어질때 까지 증발시킨다. 부피가 143.0㎖이 되도록 물을 가하고, 교반함에 의해 혼합물을 분산시켜 우유와 같은 형태의 분산물을 우선 얻어 투명하고 고운 분산물이 얻어질때까지 균질화 시킨다음 17.4g의 말토즈를 포함하는 50㎖의 수용액을 교반하면서 가한다. 이렇게 함으로써 수득된 분산물은 0.22㎛ 필터를 이용하여 멸균 여과를 수행한다.
멸균된 분산물은 10㎖ 바이알에 4.0㎖의 분획으로 나뉘어 동결 건조된다.
동결 건조물을 주사용 2차 증류수 3.5㎖에 용해시킨후 투명하고 안정한 용액이 즉시 수득된다.
이 용액은 8주 이상 안정하고 투명하다.
실시예 7 내지 25
앞서의 실시예에서 기술한 방법을 이용하여 하기에 언급된 택소이드 계열의 유도체로 부터 유사한 조성물이 제조된다 :
- 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β,7β,10β-트리히드록시-9-옥소-11-탁센-13α-일(2R,3S)-3'-t-부톡시카보닐아미노-3'-(2-플루오로페닐)-2'-히드록시프로피오네이트 ;
- 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β,7β,10β-트리히드록시-9-옥소-11-탁센-13α-일(2R,3S)-3'-t-부톡시카보닐아미노-3'-(4-클로로페닐)-2'-히드록시프로피오네이트 ;
- 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β,7β,10β-트리히드록시-9-옥소-11-탁센-13α-일(2R,3S)-3'-t-부톡시카보닐아미노-3'-(4-메톡시페닐)-2'-히드록시프로피오네이트 ;
- 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β,7β,10β-트리히드록시-9-옥소-11-탁센-13α-일(2R,3S)-3'-t-부톡시카보닐아미노-3'-(4-플루오로페닐)-2'-히드록시프로피오네이트 ;
- 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β,7β,10β-트리히드록시-9-옥소-11-탁센-13α-일(2R,3S)-3'-아다만틸옥시카보닐아미노-2'-히드록시-3'-페닐프로피오네이트 ;
- 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β,7β,10β-트리히드록시-9-옥소-11-탁센-13α-일(2R,3S)-3'-3급-페닐옥시카보닐아미노-2'-히드록시-3'-페닐프로피오네이트 ;
- 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β,7β,10β-트리히드록시-9-옥소-11-탁센-13α-일(2R,3S)-3'-(1-메틸시클로헥실)옥시카보닐아미노-2'-히드록시-3'-페닐프로피오네이트 ;
- 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β,7β,10β-트리히드록시-9-옥소-11-탁센-13α-일(2R,3S)-3'-(1-메틸시클로프로필)옥시카보닐아미노-2'-히드록시-3'-페닐프로피오네이트 ;
- 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β,7β,10β-트리히드록시-9-옥소-11-탁센-13α-일(2R,3S)-3'-(1-메틸시클로펜틸)옥시카보닐아미노-2'-히드록시-3'-페닐프로피오네이트 ;
- 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β,7β,10β-트리히드록시-9-옥소-11-탁센-13α-일(2R,3S)-3'-(1,1-디메틸-2-프로핀)일옥시카보닐아미노-2'-히드록시-3'-페닐프로피오네이트 ;
- 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β,7β,9β,10β-테트라히드록시-11-탁센-13α-일(2R,3S)-3'-t-부톡시카보닐아미노-2'-히드록시-3'-페닐프로피오네이트 ;
- 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β,7β-디히드록시-9-옥소-11-탁센-13α-일(2R,3S)-3'-t-부톡시카보닐아미노-2'-히드록시-3'-페닐프로피오네이트 ;
- 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β,7β,10β-트리히드록시-9-옥소-11-탁센-13α-일(2R,3S)-3'-t-부톡시카보닐아미노-2'-히드록시-3'-(2-티에닐)프로피오네이트 ;
- 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β,7β,10β-트리히드록시-9-옥소-11-탁센-13α-일(2R,3S)-3'-t-부톡시카보닐아미노-3'-(2-푸릴)-2'-히드록시프로피오네이트 ;
- 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β,7β,10β-트리히드록시-9-옥소-11-탁센-13α-일(2R,3S)-3'-t-부톡시카보닐아미노-2'-히드록시-3'-(3-티에닐)프로피오네이트 ;
- 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β,10β-디히드록시-9-옥소-11-탁센-13α-일(2R,3S)-3'-t-부톡시카보닐아미노-2'-히드록시-3'-페닐프로피오네이트 ;
- 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β,7β-디히드록시-9,10-디옥소-11-탁센-13α-일(2R,3S)-3'-t-부톡시카보닐아미노-2'-히드록시-3'-페닐프로피오네이트 ;
- 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β-히드록시-9-옥소-11-탁센-13α-일(2R,3S)-3'-t-부톡시카보닐아미노-2'-히드록시-3'-페닐프로피오네이트 ;
- 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β,10β-디히드록시-7β,8β-메틸렌-9-옥소-19-노르-11-탁센-13α-일(2R,3S)-3'-t-부톡시카보닐아미노-2'-히드록시-3'-페닐프로피오네이트.
일반식 (I)의 유도체 제조의 실시예
76㎎의 탄산 수소 나트륨을 아르곤 기체하에서 유지시킨 1㎤의 디클로로메탄내의 550㎎ 4α,10β-디아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β-히드록시-7β,8β-메틸렌-9-옥소-19-노르-11-탁센-13α-일(2R,3S)-3-아미노-2'-히드록시-3-페닐프로피오네이트 용액에 가하고, 1㎤ 디클로로메탄내의 197㎎ 디-3급-부톡시 디카보네이트 용액을 20℃ 부근의 온도에서 적가한다. 수득된 용액은 20℃ 부근의 온도에서 15시간 동안 교반하고 5㎤ 증류수, 10㎤ 디클로로메탄의 혼합물을 가한다. 수층을 5㎤의 디클로로메탄으로 추출한다. 결합된 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 여과한 다음 40℃ 감압(2.7 kPa)하에서 건조하도록 농축시킨다. 이렇게 함으로써 얻어진 780㎎의 흰색 발포체를 대기압에서 2.5㎝ 직경의 컬럼내에 들어있는 50g의 실리카(0.063-0.2㎜)를 메탄올/디클로로메탄(1:99, 그후 2.5:97.5 부피) 혼합물로 용리하여 10㎤ 분획으로 모으는 크로마토그래피에의해 정제한다. 원하는 산물만을 포함하는 분획을 합하여 40℃ 감압하(2.7 kPa)에서 건조되도록 농축시킨다. 660㎎의 흰 발포체가 수득된다. 300㎎의 샘플이 12개-얇은막 실리카 플레이트(Merk Silica gel 60F254; 0.25㎜ 두께)상에서 메탄올/디클로로메탄(4:96 부피)혼합물을 이용하여 용리하는 제조용 크로마토그래피에의해 정제된다. 메탄올/디클로로메탄(10:90 부피)혼합물과 함께 주된 산물에 해당하는 지역을 용리한 후 40℃ 부근의 온도, 감압(0.27 kPa)하에서 용매를 증발시켜 159.7㎎의 4α,10β-디아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β-히드록시-7β,8β-메틸렌-9-옥소-19-노르-11-탁센-13α-일(2R, 3S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-2-히드록시-3-페닐프로피오네이트를 흰 발포체 형태로 수득하고 하기와 같이 특성을 분석한다 :
- 광학 회전 : [α]20 D= -34°(c=0.564 ; 메탄올)
- 수소 NMR 스펙트럼 : (400 MHz ; CDCl3; ppm으로의 δ; Hz로의 커플링 상수 J) : 1.28(s, 3H : -CH 316 또는 17) ; 1.30 [s, 9H : -C(CH 3)3) ; 1.38(mt, 1H : -H7) ; 1.60(s, 3H :-CH 316 또는 17) ; 1.68 및 2.25 (t 및 m, 각각 1H : 시클로프로판의 CH2) ; 1.85 (s, 3H : -CH 318) ; 2.10 및 2.45 (d 및 td, 각각 1H : 6 위치에 -CH 2) ; 2.23 (s, 3H ; 10 위치에 -COCH 3) ; 2.22 및 2.40 (m, 가각 1H : 14 위치에 -CH 2) ; 2.40 (s, 3H : 4위치에 -COCH 3) ; 3.28 (d, 1H : 2'위치에서 OH) ; 4.05 및 4.22 (d, 각각 1H : 20위치에서 -CH 2) ; 4.10 (d, 1H : -H3) ; 4.62 (넓은 s, 1H : -H2') ; 4.73 (d, 1H : -H5) ; 5.29(넓은 d, 1H : -H3') ; 5.37 (d, 1H : -CONH-) ; 5.67 (d, 1H : 2위치에서 -H) ; 6.28 (넓은 t, 1H : -H13) ; 6.33 (s, 1H : -H10) ; 7.30 내지 7.45 (mt, 5H : 3'위치에서 -C6H5) ; 7.51 (t, 2H : -OCOC6H5(-H3 및 -H5)] ; 7.61 [t, 1H : -OCOC6H5(-H 4)] ; 8.17 [d, 2H : -OCOC6H5(-H2 및 -H6)].
1.6g의 4α,10β-디아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β-히드록시-7β,8β-메틸렌-9-옥소-19-노르-11-탁센-13α-일(4S,5R)-3-3급-부톡시카보닐-2,2-디메틸-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실레이트로 부터 1.14g의 4α,10β-디아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β-히드록시-7β,8β-메틸렌-9-옥소-19-노르-11-탁센-13α-일(2R, 3S)-3-아미노-2-히드록시-3-페닐프로피오네이트가 흰 발포체 형태로 수득되었다.
2.2g의 4α,10β-디아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β-히드록시-9-옥소-7β-트리플루오로메탄설포네이트-11-탁센-13α-일(4S,5R)-3-3급-부톡시카보닐-2,2-디메틸-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실레이트로 부터 1.62g의 4α,10β-디아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β-히드록시-7β,8β-메틸렌-9-옥소-19-노르-11-탁센-13α-일(4S,5R)-3-3급-부톡시카보닐-2,2-디메틸-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실레이트가 흰색 발포체의 형태로 수득되었다.
2,4g의 4α,10β-디아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β,7β-디히드록시-9-옥소-11-탁센-13α-일(4S,5R)-3-3급-부톡시카보닐-2,2-디메틸-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실레이트로 부터 2.46g의 4α,10β-디아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β-히드록시-9-옥소-7β-트리플루오로메탄설포네이트-11-탁센-13α-일(4S,5R)-3-3급-부톡시카보닐-2,2-디메틸-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실레이트가 흰색 발포체의 형태로 수득되었다.
4α,10β-디아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β,7β-디히드록시-9-옥소-11-탁센-13α-일(4S,5R)-3-3급-부톡시카보닐-2,2-디메틸-4-페닐-5-옥사졸리딘카복실레이트가 국제 특허출원 WO 92/09589에 기술되어있는 조건하에서 수득되었다.

Claims (28)

  1. 도세탁셀 및 도세탁셀 유도체로부터 선택된 택소이드 계열의 치료제,
    하나 이상의 불포화 인지질, 및
    상기 하나 이상의 불포화 인지질과는 상이한 소량의 하나 이상의 음성 인지질을 포함하는 것을 특징으로 하는,
    도세탁셀 및 도세탁셀 유도체로부터 선택된 택소이드 계열의 활성 성분이 안정하고 고도로 농축된 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 3㎎/㎖ 내지 15㎎/㎖의 도세탁셀 및 도세탁셀 유도체로부터 선택된 택소이드 계열의 치료제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 도세탁셀 및 도세탁셀 유도체로부터 선택된 택소이드 계열의 치료제가 하기 일반식의 산물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물로서,
    상기 식에서,
    -R1및 R2는 각각 수소 원자를 나타내거나, 또는 R1및 R2라디칼 중 하나는 수소 원자를 나타내고 다른 하나는 히드록실, 아실옥시 또는 아실카보닐옥시 라디칼을 나타내거나, 또는 R2는 수소 원자를 나타내고 R1은 α-위치에서 메틸 라디칼의 탄소 원자와 결합을 형성하여 시클로프로판 환을 형성하고,
    -R3및 R4중 하나는 수소 원자를 나타내고 다른 하나는 히드록실 라디칼을 나타내거나, 또는 R3와 R4가 함께 옥소라디칼을 형성하며,
    -R5및 R6는 각각 수소 원자를 나타내거나, 또는 R5및 R6중 하나는 수소 원자를 나타내고 다른 하나는 히드록실, 아실옥시, 아실카보닐옥시 또는 알콕시메틸카보닐옥시 라디칼을 나타내거나, 또는 R5와 R6가 함께 옥소 라디칼을 형성하며,
    -R7는 알콕시, 알케닐옥시 또는 시클로알킬옥시 라디칼을 나타내고,
    -R8은 직쇄 또는 측쇄 알킬, 직쇄 또는 측쇄 알케닐, 직쇄 또는 측쇄 알키닐 라디칼, 또는 3 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 시클로알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 할로겐 원자 및 알킬, 알콕시, 디알킬아미노, 아실아미노, 알콕시카보닐 아미노 및 트리플루오로메틸 라디칼 중에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 원자 또는 라디칼로 임의로 치환된 페닐 라디칼, 또는 질소, 산소 및 황 원자로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 함유하는 5-원 방향족 헤테로시클릭 라디칼을 나타내며, 알킬 라디칼 및 다른 라디칼의 알킬부위는 직쇄 또는측쇄내에 1 내지 8개의 탄소원자를 함유하며, 알케닐 또는 알키닐 라디칼은 2 내지 8개 탄소원자를 함유하는 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 도세탁셀 및 도세탁셀 유도체로부터 선택된 택소이드 계열의 치료제가 제2항에서 정의된 산물로부터 선택되고, R2가 수소 원자를 나타내고, R1이 수소원자 또는 히드록실 라디칼을 나타내거나, 또는 R1이 α-위치에서 메틸 라디칼의 탄소원자와 단일 결합을 형성하며, R3와 R4는 함께 옥소 라디칼을 형성하고, R5는 수소원자를 나타내고 R6는 수소원자 또는 히드록실, 아세톡실 또는 메톡시아세틸옥시 라디칼을 나타내거나, 또는 R5와 R6가 함께 옥소 라디칼을 형성하며, R7는 3급-부톡시 라디칼을 나타내고, R8은 이소부틸, 이소부테닐, 부테닐, 시클로헥실, 페닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸일 또는 5-티아졸일 라디칼을 나타내는 약학 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 치료제가 도세탁셀인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 치료제가 4α, 10β-디아세톡시-2α-벤조일옥시-5β, 20-에폭시-1β-히드록시-7β, 8β-메틸렌-9-옥소-19-노르-11-탁센-13α-일(2R, 3S)-3'-3급-부톡시카보닐아미노-2'-히드록시-3' -페닐프로피오네이트인 것을 특징으로 하는약학 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 활성 성분의 농도가 5㎎/㎖ 내지 15㎎/㎖ 인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 불포화 인지질이 천연, 합성 또는 반-합성 인지질인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 불포화 인지질이 천연 인지질인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  10. 제8항에 있어서, 천연 인지질이 식물 기원인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 불포화 인지질이 70％ 내지 100％의 포스파티딜콜린으로 구성된 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 식물 기원의 천연 인지질이 70％ 이상의 불포화된 아실 측쇄 수준을 갖는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 도세탁셀 및 도세탁셀 유도체로부터 선택된 택소이드 계열의 치료제가 인지질의 총량에 대해 1wt％ 내지 30wt％의 비율로 투입되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 치료제가 인지질의 총량에 대해 3wt％ 내지 20wt％의 비율로 투입되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  15. 제13항에 있어서, 치료제가 인지질의 총량에 대해 3.5wt％ 내지 10wt％의 비율로 투입되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  16. 제1항에 있어서, 음성 인지질(들)이 포스파티딜글리셀롤, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, 포스파티드산 또는 이들의 유도체의 알칼리 금속염 또는 4급 암모늄 염으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 음성 인지질(들)이 불포화 인지질(들)이 총량에 대해 0.1wt％ 내지 4wt％의 비율로 투입되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  18. 제16항에 있어서, 음성 인지질(들)이 불포화 인지질(들)의 총량에 대해 0.4wt％ 내지 0.8wt％의 비율로 투입되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  19. 제16항에 있어서, 음성 인지질(들)이 불포화 인지질(들)의 총량에 대해 약 0.5wt％의 비율로 투입되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  20. 제1항에 있어서, 액체, 동결 또는 동결 건조될 수 있는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  21. 제1항에 있어서, 동결 방지제 및/또는 주사될 최종 용액의 등장성을 조정하기 위한 시약을 함유하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 시약이 당, 중합체 및 아미노산으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  23. 제1항에 있어서, 평균 직경이 200㎚ 미만인 입자를 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 평균 직경이 100㎚ 미만인 입자를 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  25. 하나 이상의 불포화 인지질, 상기 하나 이상의 불포화 인지질과는 상이한, 소량의 하나 이상의 음성 인지질, 및 도세탁셀 및 도세탁셀 유도체로부터 선택된택소이드 계열의 활성 성분을 알콜에 용해시키고, 겔 또는 점성 액체가 수득될 때까지 알콜의 전부 또는 일부를 증발시킴으로써 균질 분산액을 형성하고, 상기 겔 또는 액체는 물을 첨가하면서 교반한 후 균질화시킴으로써 수취하며, 수득된 분산액을 임의로 동결 또는 동결건조시키는 것을 특징으로 하는 제1항에 따른 약학 조성물의 제조방법.
  26. 제25항에 있어서, 알콜이 에탄올인 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 제25항에 있어서, 수득된 분산액이 멸균 여과되는 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 제10항에 있어서, 인지질이 대두 또는 해바라기 기원의 인지질인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
KR1019960705981A 1994-04-25 1995-04-24 택산계열유도체-기본약학조성물 KR100401119B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9404951A FR2718963B1 (fr) 1994-04-25 1994-04-25 Nouvelle composition pharmaceutique à base de taxoïdes.
FR94/04,951 1994-04-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR970702033A KR970702033A (ko) 1997-05-13
KR100401119B1 true KR100401119B1 (ko) 2004-03-19

Family

ID=9462475

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019960705981A KR100401119B1 (ko) 1994-04-25 1995-04-24 택산계열유도체-기본약학조성물

Country Status (26)

Country Link
US (1) US5670536A (ko)
EP (1) EP0758231B1 (ko)
JP (1) JP3950993B2 (ko)
KR (1) KR100401119B1 (ko)
CN (1) CN1283243C (ko)
AT (1) ATE202931T1 (ko)
AU (1) AU691283B2 (ko)
BR (1) BR9507846A (ko)
CZ (1) CZ285720B6 (ko)
DE (1) DE69521693T2 (ko)
DK (1) DK0758231T3 (ko)
ES (1) ES2160163T3 (ko)
FI (1) FI118204B (ko)
FR (1) FR2718963B1 (ko)
GE (1) GEP20002069B (ko)
GR (1) GR3036211T3 (ko)
HU (1) HU225971B1 (ko)
NO (1) NO314745B1 (ko)
NZ (1) NZ285122A (ko)
PL (1) PL179623B1 (ko)
PT (1) PT758231E (ko)
RU (1) RU2157200C2 (ko)
SK (1) SK283255B6 (ko)
TW (1) TW416849B (ko)
WO (1) WO1995028923A1 (ko)
ZA (1) ZA953358B (ko)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2698871B1 (fr) 1992-12-09 1995-02-24 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5439686A (en) * 1993-02-22 1995-08-08 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for in vivo delivery of substantially water insoluble pharmacologically active agents and compositions useful therefor
US6096331A (en) * 1993-02-22 2000-08-01 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents
US6245805B1 (en) * 1995-10-26 2001-06-12 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Method, compositions and kits for increasing the oral bioavailability of pharmaceutical agents
US6395770B1 (en) 1995-10-26 2002-05-28 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Method and compositions for administering taxanes orally to human patients
IL133672A0 (en) * 1997-06-27 2001-04-30 Vivorx Pharmaceuticals Inc Novel formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US8853260B2 (en) 1997-06-27 2014-10-07 Abraxis Bioscience, Llc Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
PL201329B1 (pl) * 1998-02-05 2009-03-31 Novartis Ag Preparat farmaceutyczny w postaci koncentratu infuzyjnego
US6071952A (en) * 1998-12-02 2000-06-06 Mylan Pharmaceuticals, Inc. Stabilized injectable pharmaceutical compositions containing taxoid anti-neoplastic agents
GB9920548D0 (en) * 1999-08-31 1999-11-03 Rhone Poulenc Rorer Sa Treatment of hepatocellular carcinoma
DE10255285A1 (de) * 2002-11-26 2004-06-03 Mcs Micro Carrier Systems Gmbh Selbst formende Phospholipid-Gele
US20050152979A1 (en) * 2003-09-05 2005-07-14 Cell Therapeutics, Inc. Hydrophobic drug compositions containing reconstitution enhancer
US8557861B2 (en) * 2004-09-28 2013-10-15 Mast Therapeutics, Inc. Low oil emulsion compositions for delivering taxoids and other insoluble drugs
US7446126B2 (en) * 2004-10-08 2008-11-04 Indena S.P.A. Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-N-debenzoyl-paclitaxel
TWI376239B (en) * 2006-02-01 2012-11-11 Andrew Xian Chen Vitamin e succinate stabilized pharmaceutical compositions, methods for the preparation and the use thereof
JP2010524919A (ja) * 2007-04-23 2010-07-22 サン、ファーマスーティカル、インダストリーズ、リミテッド 医薬組成物
EP1987813A1 (en) * 2007-05-04 2008-11-05 Pharmatex Italia Srl Injectable pharmaceutical formulation of taxoids in stable liposomes
EP2205215A2 (en) * 2007-10-01 2010-07-14 Intas Pharmaceuticals Limited Docetaxel injectable composition, being absolutely free of ethanol
WO2009061458A1 (en) * 2007-11-07 2009-05-14 Amfit, Inc. Impression foam digital scanner
ES2344674B1 (es) * 2008-08-07 2011-06-29 Gp Pharm, S.A. Composicion farmaceutica inyectable de taxanos.
US8541360B2 (en) * 2008-11-19 2013-09-24 Ben Venue Laboratories, Inc. Parenteral formulations comprising sugar-based esters and ethers
WO2012156999A1 (en) * 2011-05-19 2012-11-22 Manu Chaudhary Ready to use docetaxel formulation
JP5847942B2 (ja) 2012-07-19 2016-01-27 富士フイルム株式会社 タキサン系活性成分含有液体組成物、その製造方法及び液体製剤
EA022182B1 (ru) * 2012-12-24 2015-11-30 Общество С Ограниченной Ответственностью "Технология Лекарств" Способ получения липосомальной формы доцетаксела

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4534899A (en) * 1981-07-20 1985-08-13 Lipid Specialties, Inc. Synthetic phospholipid compounds
US4507217A (en) * 1983-03-07 1985-03-26 Lipid Specialties, Inc. Magnetic compositions and magnetic memory devices prepared therefrom
US5411947A (en) * 1989-06-28 1995-05-02 Vestar, Inc. Method of converting a drug to an orally available form by covalently bonding a lipid to the drug
PT706373E (pt) * 1992-03-23 2000-11-30 Univ Georgetown Taxol encapsulado num liposoma e um metodo
AU6833994A (en) * 1993-05-17 1994-12-12 Liposome Company, Inc., The Incorporation of taxol into liposomes and gels
WO1994026253A1 (en) * 1993-05-19 1994-11-24 The Liposome Company, Inc. Liposome having a multicomponent bilayer which contains a bioactive agent as an integral component of the bilayer
US5415869A (en) * 1993-11-12 1995-05-16 The Research Foundation Of State University Of New York Taxol formulation

Also Published As

Publication number Publication date
CZ309396A3 (en) 1997-01-15
US5670536A (en) 1997-09-23
HU225971B1 (en) 2008-01-28
NO964433L (no) 1996-10-18
GEP20002069B (en) 2000-05-10
JP3950993B2 (ja) 2007-08-01
NO314745B1 (no) 2003-05-19
FR2718963B1 (fr) 1996-05-24
EP0758231B1 (fr) 2001-07-11
GR3036211T3 (en) 2001-10-31
AU2412695A (en) 1995-11-16
PL179623B1 (pl) 2000-10-31
ATE202931T1 (de) 2001-07-15
ES2160163T3 (es) 2001-11-01
SK135696A3 (en) 1997-05-07
FI964285A0 (fi) 1996-10-24
NO964433D0 (no) 1996-10-18
SK283255B6 (sk) 2003-04-01
CN1283243C (zh) 2006-11-08
HU9602942D0 (en) 1996-12-30
WO1995028923A1 (fr) 1995-11-02
HUT75513A (en) 1997-05-28
CZ285720B6 (cs) 1999-10-13
DK0758231T3 (da) 2001-09-24
NZ285122A (en) 1998-06-26
FI118204B (fi) 2007-08-31
AU691283B2 (en) 1998-05-14
RU2157200C2 (ru) 2000-10-10
PL316942A1 (en) 1997-02-17
PT758231E (pt) 2001-11-30
ZA953358B (en) 1996-01-17
DE69521693T2 (de) 2002-05-02
CN1146722A (zh) 1997-04-02
TW416849B (en) 2001-01-01
BR9507846A (pt) 1997-09-16
FI964285A (fi) 1996-10-24
DE69521693D1 (de) 2001-08-16
KR970702033A (ko) 1997-05-13
EP0758231A1 (fr) 1997-02-19
JPH09512261A (ja) 1997-12-09
FR2718963A1 (fr) 1995-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100401119B1 (ko) 택산계열유도체-기본약학조성물
JP4954423B2 (ja) 生物学的に活性な親水性化合物を非経口的に投与するための徐放性薬剤組成物
KR0136722B1 (ko) 택산류 유도체를 기재로한 신규한 조성물
RU2144356C1 (ru) Композиция для инъекций на основе таксоидов
JP2613750B2 (ja) 注射可能なレシチンのゲル
NL195094C (nl) Farmaceutische preparaat dat opgelost cyclosporine bevat en werkwijze voor de bereiding daarvan.
IE59175B1 (en) Stable emulsions of highly fluorinated organic compounds
MX2011000795A (es) Nanoemulsion estable inyectable de docetaxel de aceite en agua.
BRPI0206509A8 (pt) Processo para formular, para administração parenteral, um análogo de epotilona, preparação farmacêutica, processo para formar uma composição farmacêutica para administração parental, composição farmacêutica e uso de um análogo de epotilona na preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de câncer
RU96122523A (ru) Фармацевтическая композиция на основе таксоидов и способ ее получения
KR20010040993A (ko) 디뎀닌 화합물의 약제학적 제형
FR2715846A1 (fr) Nouvelle composition pharmceutique à base de taxoïdes.
KR20030016426A (ko) Ｎ-[ｏ-(ｐ-피발로일옥시벤젠술포닐아미노)벤조일]글리신·모노나트륨염·4수화물의 동결 건조 제제 및 그 제조 방법
ITMI961010A1 (it) Composizioni farmaceutiche ciclosporina ed un veicolante compren- dente almeno un estere dell'acido a-glicerofosforico con colina
CA2188599C (fr) Compositions pharmaceutiques a base de derives de la classe des taxanes
JPH0524132B2 (ko)

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20120907

Year of fee payment: 10

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130906

Year of fee payment: 11

LAPS Lapse due to unpaid annual fee