TW416849B

TW416849B - New pharmaceutical composition based on taxoids

Info

Publication number: TW416849B
Application number: TW084104022A
Authority: TW
Inventors: Manfred Durr; Jorg-Christian Hager; Armin Wendel
Original assignee: Rhone Poulenc Rorer Sa
Priority date: 1994-04-25
Filing date: 1995-04-24
Publication date: 2001-01-01
Also published as: WO1995028923A1; SK135696A3; CZ309396A3; KR100401119B1; NO964433D0; DK0758231T3; RU2157200C2; NO314745B1; ZA953358B; DE69521693T2; GEP20002069B; NO964433L; AU691283B2; JPH09512261A; DE69521693D1; CZ285720B6; PL316942A1; BR9507846A; HU9602942D0; SK283255B6

Description

經濟部中央襟準局員工消費合作社印製 a? 4 16 8 4 9 ________ B7 ____ 五、發明説明（1) 本發明係關於一種以注射投藥的醫藥組合物，其含有類紫杉酚類的治療用抗腫瘤藥劑。類紫杉酚類的活性要素是可注射的，但是它們在水中的溶解度特別低。這使得產製從治療觀點來看可接受的非經腸投藥製品變得非常困難。類紫杉酚類更包含了紫杉萜（Taxotere)(多克塔索），以及這些產品的衍生物。在多克塔索衍生物中，特別提及這些產品的化學式：

其中：自代表氫料，或朴和^有—個 :而另-個代表㈣1氧基或醯錢基氧基原表一個氫原子，且R1與甲基的碳原子在I —者Η 結，而形成環丙烷環，上上形成一袭 -R3和R4中有一個代表氫原子，而另—個

和]?4 一起形成氧基，或 *基，或者R ★和自代表氫原子，或者R5 中有—個代表氳原子冰張靡用中準(CNS) --------.---^------ΐτ------〆 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局貝工消費合作社印製 416849 A7 B7 • —— . ____ 五、發明説明（2 ) ，而另一個代表幾基、酿氧基、硫基截基氧基或娱*氧基甲基羰基氧基，或者Rs和Re —起形成氧基， -R7代表烷氧基、烯氧基或環烷氧基，且 _R8代表嫁基、直鏈或支鏈的烯基或炔基、或含有3到6個碳原子的環烷基，或者Rs代表未經取代或以一或多個相同或不同原子或基團取代的苯基，該取代原子或基團係選自鹵素原子和烷基、烷氧基、二烷胺基、醯胺基、烷氧基羰胺基和三氟甲基，或是含有一或多個相同或不同的選自氮、氧與硫原子的雜原子之5~員芳香族雜環基團，燒基及其他基團的娱•基部份，在直鏈或支鏈上含有1到8個碳原子，而烯基或炔基含有2到8個碳原子。可以使用於本發明中的類紫杉酚，最好是上述提及的衍生物，其中R2各代表氫原子，Ri代表氫原子或經基，或者 Ri與甲基的竣原子在α -位置處形成一個單键，ii3*R4 一起形成氧基，Rs代表氫原子而R6代表氫原子或獲基、乙酿氣基或甲氧基乙醯氧基，或另外Rs和R6 —起形成氧基，1^7代表第三-丁氧基’且Rs代表異丁基、異丁埽基、丁稀基、環己基、苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-嘧吩基、3-p塞吩基、2 - 〇塞唑基、4 -嘍唑基或5 - p塞唑基。可以獲得類紫杉酚衍生物，特別是藉著或根據類似w〇 92/09589、TO 93/06093、歐洲專利534, 708號、歐洲專利 558,959號、法國專利2,697,019號中所描述的方法，或是根據或藉著類似實例中所描述的方法。到目前爲止，已經發展出不同的類紫杉酚衍生物配方， -5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公董) ---- ΐτ~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 416849 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7____五、發明説明（3 ) 特別是像以表面活性劑和乙醇爲基礎的组合物之類。乙酿是類紫杉酚類化合物最佳的藥學溶劑。例如，根據 Row insky ' Lorraine、Cazenave 和 Donehower 在 Journal of the National Cancer Institute, 82(15), 1247- 1259(1990)中發表的，製備初級溶液，稱爲"儲備溶液”，其在下列組成的溶劑混合物中含有大約6毫克/毫升的紫杉酚： -50體積％的乙醇 -50 體積。/〇的克瑞莫佛 EL(Cremophor EL)。在注射時，將該溶液與含有氣化鈉或右旋糖的輸液混合。獲得從生理觀點和化學觀點兩方面看來是穩定的混合物，其必須根據該出版物，以限制活性要素在輸液中的濃度，使其不超過0.6毫克/毫升的濃度（參見1251頁第1攔，第 3段）。儘管如此，仍想要能夠注射相當大劑量的活性要素：通常臨床醫師可能可以注射的活性要素之濃度，是在輸液中大約0· 3到1毫克/毫升之間。不幸的是，限制因予經常與組合物之賦形劑内容有關連。當劑量高於上述提及的劑量時，可能會發生難以控制的過敏性休克現象，而大部份歸因於克瑞莫佛（Rowinsky等人，J. Nat· Cancer Inst.翌(15)， 1250(1990)，第 2欄，最後一段；Cancer Treat. Report·，红， 1171-1184(1987))。根據以上的出版物，欲得到這樣的濃度（涉及範圍高達1 毫克/毫升），所需注射的活性要素溶液中，含有乙醇和 -6 - 本紙張尺度適用中國國家榡率（CNS ) A4规格（210X29?公釐） ----------^--私-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 at 4 1 6849 _____B7___ 五、發明説明（4 ) 最特別之克瑞莫佛的濃度，係在1 〇〇毫升輸液中约爲8克。然而，因爲處理通常需要高劑量活性要素的投藥，且活性要素在溶液中的溶解度又相當低，所以需要注射大量的體積。結果在處理期間，除了過敏性病徵之外亦引起酒精中毒的病徵。爲了不溶於水之活性要素的非經腸投藥，以製備組合物爲目標’已經完成各種研究，尤其是以磷脂類爲基礎的（歐洲專利118, 316號）。然而，因爲涉及不同類型的活性要素，所解決的問題並非能夠在打算用來注射的溶液中增高活性要素之濃度至高濃度。結果這些方法仍未解決關於類紫杉齡類之產物，製備改良過可注射之具有足夠活性要素力價之组合物的問題。現在已經發現，可將抗腫瘤劑多克塔索和多克塔索的類紫杉驗衍生物調製成非常高含量的穩定醫藥组合物，而未顯示出不耐性的問題。根據本發明之醫藥组合物，含有作爲活性要素之多克塔索或衍生自多克塔索的類紫杉紛、一種或多種不飽和鱗脂類’以及少量的一種或多種陰性磷脂類°根據本發明的醫藥組合物，最好含有3到15毫克/毫升的活性要素。根據本發明之醫藥組合物’可以是液體、經過冷凍的，或是經過冷凍乾燥的。液體的组合物是清澈的、穩定的溶液，沒有在其中觀察到結晶。經過冷凍或冷凍乾燥的組合物，是較適宜儲藏的，也能夠再組成含有高濃度活性要素之清澈、穩定的溶液。本紙張尺度制中國國家標準TcNS M4娜（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 木· 訂 a? 4 1 6849 B7 五、發明説明（5 ) ”穩定的溶液”一詞意指在室溫下是穩定的溶液，並在達到δ週時在其中未出現活性要素的顆粒，jl可能高達8個月。冷凍乾燥的組合物是本發明較佳的觀點。它們具有良好的生理和化學穩定之優點，而且最特別的是使得它們可能增加活性要素在可注射組合物中的含量，結果不會使先前觀察到的不耐性問題昇高。因此，，藉著本發明的申請，大大地促進了抗腫瘤劑多克塔索和衍生自多克塔索之類紫杉驗的溶解性，並產製其中活性要素對於賦形劑之相對比例大大提高的可注射组合物，均是可能的。結果，目前補救與賊形劑存在有關之缺點是有可能的，該賦形劑的毒性在高含量時是明顯的。根據本發明，不飽和磷脂類係選自天然的、合成的或半_ 合成的磷脂類；特別是天然磷脂類，如植物來源的磷脂類 (尤其是油莩籽、向日蔡或黃豆卵磷脂，以及例如卵磷脂類、以各種比例組合的不同磷脂類）或動物來源的磷脂類 (尤其是蛋黃卵磷脂）。經滴部中央標準局員工消費合作社印製 ---------V-- (讀先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 舉例來説，特別提到的天然磷脂醯膽鹼，尤其是諸如磷脂©(?11〇3?11〇1 ip〇n®)類：磷脂80⑧、磷脂90®、磷脂 100⑧、磷脂醯乙醇胺類、磷脂醯肌醇類、磷脂醯絲胺酸類蹲如酿甘油類；亦可提及蹲脂酸、或這些磚脂類的混合物。應瞭解到較佳的磷脂類是具有良好純度等級的磷脂類 ’也就是所謂具有超過9〇%純度的。不飽和合成磷脂類可以是例如具有下列結構的磷脂類： ~ 8 - 本紙張尺度適用令(CNS) A4規格(2!ox29 --- A7 1 416649 ____B7五、發明説明（6 ) 經濟部中夬擦準局員工消費合作杜印製 CH2 —CH —CK2-〇-*P —OR 0 0 〇〇 I I Ra Rb ri) 其中R爲以胺基或三燒基錄（該燒基含有1至4個破原子）取代的烷基，而Ra和Rb爲氫原子，或是C8和至C22脂肪鏈的飽和或不飽和醯基殘基，它們可以是相同或不同的，其條件爲至少有一個是不飽异Q基固。舉例來説，特別喜愛提供其中R爲胺乙基或三甲基銨乙基的不飽和磷脂類’和其中1^及/或爲棕搁醯基、脂肪醯基、肉苴蔻酿基、油醯基、亞麻油醯基或亞麻脂醯基，其中至少有一個是不飽和的磷脂類；以及特定的磷脂醯膽鹼衍生物。磷脂類是從黃i卵磷脂萃取之植物來源的天然磷脂類，其含有超過70 %的不飽和醯基鏈含量D 根據本發明，陰性磷脂類係選自天然或合成的陰離子物質’像是例如磷脂醯甘油、磷脂醯絲胺酸、磷脂酸的鹼金屬鹽類或四級銨鹽類，或其衍生物。陰離予磷脂類的鹼金屬鹽類，特別是鈉或鉀鹽。在陰離子物質中，特別喜愛提供黃豆磷脂醯甘油、二肉豆惹酿基、鱗脂酿甘油或二棕櫚醯基磷脂醯甘油的鹽類，或是它們的衍生物。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂本紙張尺度適用中國國家標丰（CNS ) A4規格（210X^97公麓）五、發明説明（ A7 B7 4 ^849 經濟部中央標準局員工消費合作社印製根據本發明之组合物的製備，具有相當多不涉及有機溶劑々優點從藥學的觀點來看，這些有機溶劑是有毒性的（像例如氣化過的溶劑），且在終組合物中可能無法完全移除它們。根據本發明形成均質的分散體，係藉著一種或多種不飽和磷脂類、少量的—種或多種陰性磷脂類，以及爲多克塔索或衍生自多克塔索之類紫杉酚的活性要素溶解於醇類（較佳是乙醇）中，接著蒸發全部或部份的醇類，直到獲得凝膠或有黏性的液體，藉著加入水將該凝膠或液體溶解並加以攪拌，然後將其均質化。可將如此獲得的均質分散體冷凍或冷凍乾燥。應瞭解到可以數個重複的步驟完成均質化作用。如此獲得的均質分散體是穩定且清澈的。由含有活性要素的顆粒組成分散體是有益的，該顆粒只具有非常小的尺寸，並能夠接受減菌過濾'作用。在分散體中含有活性要素之顆粒的平均直徑，通常低於20 0毫微米，較佳的是低於 100毫微米。應瞭解到，這類均質分散體在本發明的範圍内〇在使用時，可於投藥之前將所獲得的冷凍乾燥物質立刻溶解於可注射介質中。當製備出的均質分散體事先接受減菌過濾作用時，通常使用0- 40到0.10微米的遽紙來完成過濾作用，而較佳的是 0_ 30微米到0 · 2 0微米之遽紙’最主要使用〇. 2 2微米的遽紙 10 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^ 訂 .—r (諳先閱讀背面之注意事項再填^t本頁) 第84104022 專利申請案中文說明書修正頁（89年7月）一 I - _ _ .. 五、發明説明（8 ) A7 B7 聪7. 21摘 ?.y 4 16849 較好是在惰性氣壓下’例如在氮氣壓或氬氣壓下，並在低於45 °C的溫度下完成蒸發步驟，較佳的是低於別。c的溫度下。在減低的壓力下操作是有益的。在加入水之後，未必需要將醇類完全移除，可能在後續的分散體形成作用之後再移除醇類的殘餘物。水'4液可視需要含有額外的添加物。可特別加至介質中的非離子性的化合物，是像例如低溫保護劑，企圖防止活性要素的再結晶，及/或企圖調整待注射之輸液之等滲性的藥劑。這些藥劑可選自糖類（例如葡萄糖、麥芽糖、乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇）、聚合物[例如葡聚糖（葡聚糖 1500、葡聚糖4 00 00) '注射用聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等]、胺基酸（例如甘胺酸）’或任何其他能夠發揮功能的藥劑。亦可以含有一種（或多種）防腐劑（群）β可在製備作用的不同步驟期間加入添加物，然而將它們加至均質分散體中是有益的。可根據慣用的技術完成冷凍，並可視需要以加速方式。亦可根據慣用的技術完成冷凍乾燥作用。經濟部中央標準局另工消費合作社印袈 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

根據本發明，活性要素在醫藥組合物中的濃度’代表性地疋在3到15笔克/毫升之間，並沒有出現任何活性要素的顆粒。較佳的S，該组合物含有，從5毫克/毫升到lQ毫克/毫升以上數值的活性要素，例如從5到15毫克/毫升的活性要素。被導入組合物中的活性要素，可高達相當於被導入之磷月a類總重里尤1〇重量％。較佳的是，活性要素相當於磷脂 -11 -

SiiT國固家標準（CNS ) 2l〇x2_f }--- 第84104022號專利申請案中文說明書修正頁（89年7月） A7 B7 8§: 五、發明说明（9 ) 類總重量的3.5到10重量％。 (靖先閱讀背而之注意事項再填寫本筲) 不飽和鱗脂類最好是衍生自畴脂酿膽驗。根據本發明的較佳觀點’鱗脂醯膽檢構成了被導入之不飽和磷脂的</〇到 100%。陰性磷脂係少量地導入。不飽和磷脂與陰性磷脂之相對量為陰性鱗脂可高至不飽和鱗脂類總重量之5重量％ —般而言，以不飽和磷脂（類）總重量的〇. 1到4相對重量％之比例導入陰性磷脂是有利的，較佳的是〇 4到0 · 8 %，而更佳的是0.5 %。 •ir 當經過冷凍乾燥而獲得組合物時，可在使用時將其溶解於任何可相容及藥學上可接受的注射用介質中β可將冷朿乾燥物以相當於被冷凍乾燥之溶液初體積的體積，有利地溶於注射級的二次-蒸餾水中。當已經將溶液冷凍時（例如冷凍袋），可在使用時將其融解β 經濟部中央標率局負工消費合作社印製藉此獲得的溶液具有的優點為它是穩定的，並含有高含量的活性要素，而沒有發生任沉澱作用或結晶作用。另一個選擇，則也可事先將冷凍乾燥物再溶解，並儲存溶液直到使用之時。加至該組合物中的注射用介質之體積，較好是等於組合物在接受冷凍乾燥作用之前的初體積。當已經將溶液冷凍時，也可以在融解後儲存，直到使用為止。下列實例說明了本發明。實例1 將1.0克多克塔索（紫杉®) 、1〇.〇克磷脂9G®和〇.〇5克磷脂醯甘油鈉鹽溶解於90毫升乙醇中，然後攪拌直到完全 •12-

4 16849 A7 ----------B7 五、發明説明（10 ) 容解爲止。在惰性氣壓（氮氣），以及在0.5千帕的減低壓力下》於低於30 °C的溫度下蒸發掉乙醇，直到獲得不含乙醇的糊狀固體爲止。在加入5〇.〇毫升體積的水之後，藉著攪拌使混合物分散，首先獲得乳狀外觀的分散體，將其均質化直到獲得清澈、良好的分散體爲止，在每毫升的水落液中加入30.0克麥芽糖，並加以攪拌。使用0.22微米之遽紙，對藉此而獲得的分散體進行滅菌過濾作用。在20毫升的小瓶中將無菌的分散體分成ω毫升的片段，然後將其冷凍乾燥。在已經將冷凍乾燥物溶於10毫升注射用的二次蒸餾水中之後’立刻獲得清澈、穩定的溶液（在6 6 0毫微米處利用光度計測Λ80 %的透明度）。實例2 按照上文實例1中的程序，但是從〇. 1克多克塔索、2. 0 克磷脂90®和0 01克磷脂醯甘油鈉鹽開始。在加入16. 7毫升體積的水之後，藉著攪拌和均質化作用使混合物分散，得到清澈的分散體，在每3. 3毫升的這種水溶液中加入2 _ 0 克麥芽糖，然後使其進行滅菌過濾作用。在10毫升的小瓶中將清澈的分散體分成4毫升的片段，然後將其冷凍乾燥。獲得冷凍乾燥物，在加入4毫升含有0. 9 %氯化鈉的水之後，可以從其再組成一完全清澈且穩定的溶液。穩定性測定顯示，該溶液在超過8週之後於20 °C的溫度下 -13 - 本紙张尺度通用中國國家標準（CNS M4規格（2丨0X297公釐）一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) r 訂鲤濟部中央梯準局員工消費合作杜印製 A7 416849 ___B7_ _____ 五、發明説明（11 ) 仍然是清澈的。顆粒直徑約爲47毫微米。實例按照上文實例1中的程序，但是從0.1克多克塔索、1. 5克磷脂卯⑧和!)· 075克磷脂醯甘油鈉鹽開始。在加入12.5毫升體積的水之後，藉著攪拌和均質化作用使混合物分散，得到清澈的分散體，在每2. 5毫升的這種水溶液中加入1. 5克麥芽糖，然後使其進行滅菌過濾作用。在5毫升的小瓶中將清澈的分散體分成1. 5毫升的片段，然後將其冷凍乾燥。獲得冷凍乾燥物，在加入1. 5毫升含有0 . 9 %氯化鈉的水之後，可以從其再组成一完全清澈且穩定的溶液。穩定性測定顯示，該溶液在超過8週之後於20 °C的溫度下仍然是清澈的。顆粒直徑约爲71毫微米。實例4 按照上文實例1中的程序，但是從〇. 1克多克塔索、2.0克磷脂90®和0· 01克磷脂醯甘油鈉鹽開始。在惰性氣壓下，並在0.15千帕的減低壓力下，於低於3〇。(：的溫度下蒸發掉乙醇，直到獲得有黏性的液體爲止。在加入20.0毫升體積的水之後’藉著攪拌使混合物分散，然後在惰性氣壓下，並在〇 4 千帕的減低壓力下，於低於的溫度下蒸發乙醇，藉著 - 14 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公袭） I. ^ ~1 , 訂r (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 經漓部中央榡準局員工消費合作社印製 A7 4 16 8 4 9 ____B7___ 五、發明説明（丨2) 進一步加入水，將體積補成20.0毫升》然後獲得乳狀的分散體’將其均質化直到獲得清澈的分散體爲止。使該分散體進行滅菌過濾作用，然後分配到2毫升安瓿中。將藉此獲得不含顆粒之組合物冷凍。在融解之後，立刻得到清分散體。實例5 按照上文實例4中的程序，但是從ο. 1克多克塔索、1. 5克磷脂90⑧和0 075克磷脂醯甘油鈉鹽開始。在加入15· 〇毫升體積的水之後，藉著攪拌使混合物分散，並蒸發乙醇，藉著進一步加入水將體積補成16.7毫升。在均質化作用之後，在每3· 3毫升的水溶液中加入2. 〇克麥芽糖。使所獲得分散體進行滅菌過濾作用，然後分配到2毫升小瓶中，並將其冷凉·乾燥。從所獲得的冷凍乾燥物，可以在加入2. 〇毫升含有〇. 9 %氯化鈉的水之後，將其再組成—完全清澈且穩定的溶液。穩定性測定顯示，該溶液在超過8週之後於2〇。(；的溫度下仍然是清澈的。 . 經濟部中央樣隼局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例6 將0.87克（2R，3S)-3’-第三-丁氧羰基胺基-2，-羥基-3 -苯基丙酸4α，10 0 -二乙醯氧基- 2α -苄醯氧基- 5/3-20,環氧基-1/?-羥基-70，8/?_亞甲基-9-氧-19-正-11-紫杉烯-13 a：-基酯、1 7. 4克磷脂9 0®，以及〇. 087克的磷脂 -15 - 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) (21〇><297公楚） ~ A7 416849 B7 1 I .〜五、發明説明（I3 ) 醯甘油鈉鹽溶解200毫升乙醇中，然後攪拌直到完全溶解爲止。在惰性氣壓（氮氣）下，並在0. 5千帕的減低壓力下，於低於30 °C的溫度下蒸發掉乙醇，直到獲得不含乙醇的糊狀固體爲止。在加入143.0毫升體積的水之後，藉著攪拌使混合物分散，首先獲得乳狀外觀的分散體，將其均質化直到獲得清澈、良好的分散體爲止，在每50毫升的水溶液中加入17.4克麥芽糖，並加以攪拌。使用0.22微米之濾紙，對藉此而獲得的分散體進行滅菌過濾作用。在10毫升的小瓶中將無菌的分散體分成4.0毫升的片段，然後將其冷凍乾燥。在已經將冷凍乾燥物溶於3·5毫升在注射用的二次蒸餾水中之後，立刻獲得清澈、穩定的溶液。該溶液在超過8週之久仍是穩定及清澈的。實例7到25 利用上文實例中所描述的程序，由下文提及之類紫杉酚類的衍生物來製備類似的组合物： -(2R，3S)-3’ -第三-丁氧羰基胺基—3’ „(2-氟苯基）- 2’-羥基丙酸4-乙醯氧基-2α-苄醯氧基-5/?，20-環氧基—1点，7点，10 0—三幾基_g_氧_11一紫杉稀_】3 基酿 ♦ -（21?，33)-3’-第三-丁氧羰基胺基-3，_(4-氟苯基）-2’-羥基丙酸4 -乙醯氧基-2α -苄醯氧基-50，20-環氧基-1/5,7/5, 10冷-三羥基-9-氧-11-紫杉締-β α-基酯；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210Χ297公董） ---------II 农-- f請先聞讀背面之注意事項存填寫本f ) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 f 416849 B7 五、發明説明（I4 ) -(2R, 3S)-3’ -第三-丁氧觀基胺基_3’ - (4 -甲氧苯基）-2’-羥基丙酸4 -乙醯氧基- 2α -芊醯氧基-5点，20 -環氧基一 1Θ，7卢，10/? —三輕基-9-氧一11—紫相烯一13 α —基醋 -（2R，3S)-3’ -第三-丁氧談基胺基_3’ - (4-氟苯基）-2’-羥基丙酸4 -乙醯氧基-2從-芊醯氧基_5卢，20 -環氧基-1点，7冷，10 -三經基-9-氧- 11-紫輕烯-13以-基醋 9 -(2R，3S)-3’-金剛烷氧基羰基胺基-2’-羥基-3’-苯基丙酸4_乙醯氧基字醯氧基- 50,20-環氧基-1/3 ，7/9, 10/?-三羥基-9-氧-11-紫杉烯-13 α-基酯； _ (2R, 3S)-3’ _第三-戊氧幾_基胺基-2’ -輕基-3’ _苯基丙酸4 -乙酿氧基-2α _爷酿氧基- 5/?，20 _環氧基_1卢，7 Θ，10 /?-三羥基-9 -氧- 11 -紫杉晞-13 π -基酯； -(2R，3S)-3’-(l-甲基環己基）氧基羰基胺基-2’-羥基-3’ -苯基丙酸4_乙醯氧基苹醯氧基_5^，20_環氧基-10，7Α ,10/3 -三羥基-9 -氧-11-紫杉烯-13 基酯； -(2R，3S)-3’-（1-甲基環丙基）氧基羰基胺基-2’-羥基-3’ -苯基丙酸4 -乙醯氧基- 2π -苄醯氧基- 50，20-環氧基-1 Θ，7 A，10卢—三經基-9-氧一11 -紫私締-13 α -基酉旨 -（2R，3S)-3’-(l-甲基環戊基）氧基羰基胺基-2’-羥基-3’-苯基丙酸4 -乙醯氧基-2π -苄醯氧基-5万，20-環氧基-10，7/?，10三羥基-9-氧-11-紫杉烯-13 α-基酯； -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） I-------^—” A-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本百) 、-& 經濟部中央梯準局員工消費合作社印裝經濟部中央標率局員工消費合作社印製 A7 ' 4168 49 B7 五、發明説明（15 ) -（2R，3S)-3’-（1，卜二甲基-丙炔基）氧基羰基胺基-2’-羥基- 3’-苯基丙酸4 -乙醯氧基- 2α -苄醯氧基- 5/9, 20 _環氧基，7/3，10 -三經基-9_氧_11 一紫杉烯_13 -基酯； -(2R，3S)-3’ -第三-丁氧羰基胺基-2’ -羥基-3’ -苯基丙酸4 -乙酿氧基- 2〇ί -爷酿氧基- 5/? , 20 _環氧基-10 , 7 Θ , 9点，10 /?—四羥基—9 —氧-11 —紫杉烯-13 α -基酯； _ (2R, 3S)_3’ _第三-丁氧幾_基胺基-2’ -經基-3’ _苯基丙酸4_乙酿氧基_节酿氧基，20 -環氧基_1β，々芦-二羥基-9 -氧-11 -紫杉烯-13 π -基酯； -(2R，3S)-3' _第三-丁氧觀基胺基_2’ _輕基-3’ -（2 -〇塞吩基）丙酸4 -乙醯氧基- 2α -苄醯氧基-5々，20 ~環氧基 -1/?, 7/5，10/5 -三輕基-9 -氧-11-紫杉歸 -13 <»·-基醋； _ (2R,3S)-3’_第三-丁氧幾_基胺基_3’ - (2 -咬喃基）-2’ -羥基丙酸4 -乙醯氧基-2α -苄醯氧基-5々，20-環氧基_1 /5，7/?，10 /5 —三#基—9_氧—11_紫移晞_13 α _基酉旨 -(21?，38)-3’-第三-丁氧羰基胺基-2’-羥基-3’-(3-噻吩基）丙酸4 -乙醯氧基- 2α -芊醯氧基- 5Α，20-環氧基 —10，7卢，10/? —三經基-9 -氧—11—紫杉晞一13 基酯； _ (2R, 3S)-3’ -第三-丁氧羧基胺基-2’ -巍基-3’ -苯基丙酸4 -乙醯氧基节醯氧基_5点，20_環氧基_1点，10 点-二經基_9 -氧-11-紫相晞_ 13 α-基酯； -(2R，3S)-3’_第三-丁氧羰基胺基-2’-羥基-3’-苯基丙 -18 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）取訂 V, (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) i 416B4V^ A7 ---------- B7 五、發明説明（l6 ) 酸4 -乙酿氧基-2α -芊醯氧基—，20-環氧基-1点，7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 二羥基_9，10 -二氧—u —紫杉烯_13α_基酯； -(2R’3S)-3’-第三-丁氧羰基胺基_2，_經基_3’_苯基丙酸4_乙醯氧基_2 卞酿氧基-5/?，20〜環氧基-1办-羥基-9-氧-π-紫杉烯-13 π-基酯； -(2R’3S)-3，-第三-丁氧羰基胺基_2，_趣基_3，_苯基丙酸4_乙醯氧基„ 2<^-爷酿氧基-5点，2〇-環氧基-1/3，1〇/5_二羥基_7/?，80-亞甲基_ 9-氧-19 -正-11 -紫杉晞-13 α -基酯。遂式（I )之衍生物的槊備音你丨經濟部中央標準局員工消費合作社印製將76毫克的碳酸氫鈉，加至維持於氬氣壓下、在1立方公分二氣甲烷中含有550毫克（2R，3S)-3 -胺基-2-羥基-3 -苯基丙酸4α’丨〇々-二乙醯氧基_2ίϊ-苄醯氧基_5/?, 2〇_環氧基_1卢-羥基-7点，δ;?-亞曱基-9氧_ 19 _正_ 11 _紫杉晞_ 13 α _基酯的溶液中，然後在2〇 °C附近的溫度下，逐滴加入在 1立方公分二氣甲烷中含有197毫克二碳酸二—第三—丁酯的溶液。在20 °C附近的溫度下，攪拌所得的溶液15小時，然後在其中加入5立方公分蒸餾水與丨〇立方公分二氣曱烷的混合物。以5立方公分二氣甲烷萃取水相。將混合的有機相覆以硫酸鎂脱水、過濾，然後在40。(：下，於減低的壓力（2. 7 千帕）下將其濃縮至無水。藉此得到780毫克的白色泡沫，在大氣壓之下、在其中含有50克矽土（ 0.063 -0.2毫米）之直徑2· 5公分的管柱上，藉著色譜法純化該泡沫，以曱醇/二氣甲烷（1:99,然後2.5:97.5體積比）混合物洗脱，收集 10-立方公分的片段。集合僅含有想要產物的片段，並在4〇 t下，在減低的壓力（2_ 7千帕）之下將其濃縮至無水。藉此 -19 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ,7 1 4 1 6 8 4 ί Α7 Β7 五、發明説明（17 ) 獲得660毫克白色泡沫。以製備色譜法純化300毫克試樣，在 12個薄層矽土板（Merck Si 1 ica gel 6OF254 ;厚度〇 25毫米）上 ’以甲醇/二氯甲烷（4 : 96體積比）混合物洗脱。在以甲醇 /二氣甲烷（10:90體積比）混合物洗脱相當於主要產物的帶狀區之後，接著在4〇 °C附近的溫度下，於減低的壓力 (0. 27千帕）下蒸發溶劑，獲得159. 7毫克呈白色泡涞狀的 (2R，3S)-3-第三-丁氧羰基胺基-2-羥基-3-苯基丙酸4α, 10万-二乙醯氧基-2從-芊醯氧基-5卢，20-環氧基- ip-羥基-7/5—亞甲基一 9一氧_19 一正一 11_紫杉烯—13 α-基酯 ^其特徵如下： _ 旋光性：[^*]!» = - 34 ° ( C = 0. 564 ;甲醇） -質子NMR光譜：（400兆赫兹；CDCh ; Θ以ppm計；偶聯常數 J 以赫茲計）：1. 28 ( s，3H :强 16 或 17 ) ; 1. 3 0〔 s， 9H:-C(CH3)3) ； 1. 38(mt, 1 Η ： -Η 7 ) ; 1. 6 0 C s, 3H ： -咽16或17 ) ; 1. 6 8和2. 2 5 ( t和m，各爲1 Η :環丙烷的哗） ;1. 8 5 ( s，3 Η :-啡 18 ) ; 2.10 和 2. 45 ( d 和 t d，各爲 1 Η :在第6位置的-咽-）；2 2 3 ( s， 3 Η :在第10位置的 •COCb) ; 2.22 和 2_24(m，各爲 1Η:在第 Μ 位置的-C52-) ;2_40(s，3H :在第 4 位置的-0)(¾ ) ; 3. 28 (d，IΗ :在第 2’位置的-〇5) ; 4. 05和4_ 22 (d，各爲1 η :在第20位置的-CH2-) ； 4.10(d, 1H : -p) ; 4_62(廣泛的 s，1H:-豆2’） ;4.73 (d，1H: -p) ; 5.29(廣泛的 d，1H : ）； 5.37(d，1H : -COnU ; 5‘67(d，1H :在第 2位置的-Η ) ;6_28(廣泛的 t ’ 1Η : -513) ; 6.33(s，1Η : Ρ〇);從 -20 - 本紙珉尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 r- 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 1 A7 B7 五、發明説明（Μ ) 7. 30到 7.45(mt，5H :在第 3’ 位置的-Ceils) ; 7_ 51〔t ’ 2H:OCOC6-H5(-p *-iL5)〕；7.61〔t，lH:-0C0C6H5(- P)〕； 8.17〔d，2H:-OCOC6-H5(-p和-生6)〕。從1.6克的（4S，5R)-3-第三-丁氧羰基_2,2-二甲基一4_ 苯基-5 -崎吐淀叛酸4α，10 A -二乙醯氧基-2α -节驢氧基 5/?，20-環氧基-1万-羥基-7Θ，8yS-亞甲基-9-氧-19-正一 11 -紫杉浠-13 α -基酯開始，獲得1.14克白色泡沫狀的 (21?,33)-3-胺基-2-羥基-3-苯基丙酸4110/?-二乙酿氧基-2α—芊酿氧基— 5 0，20—環氧基_1点_經基_7点，8/? 一亞曱基一 9 -氧-19-正-11—紫杉烯-13 » -基酯。從2·2克的（4S，5R)-3-第三-丁氧羰基-2,2-二甲基_4一苯基-5-哼唑啶羧酸4α，10卢-二乙醯氧基-2α-芊醯氧基— 5/5，20 -環氧基-1召-經基-9 -氧- 三氟甲橫撼!基一11_ 紫杉烯-13 α -基酯開始，獲得1. 62克白色泡沫狀的 (4 8,51〇-3-第三-丁氧羰基-2,2-二甲基-4-苯基-5-'1号峻啶羧酸4α，10/?-二乙醯氧基-2α-苄醯氧基-5/?，20-環氧基 —1/?一#呈基_7/?，8点一亞曱基一氧一19 一正-11—紫杉烯_13 α -基酉旨。從2.4克的（4S，5R)-3-第三-丁氧羰基-2,2-二甲基—4 — 苯基-5-^I号峻淀叛酸4π，10/?_二乙酿氧基-2ί^r-爷酿氧基_ 5卢，20-環氧基—ly?，7パ_二輕基-9-氧-ll_紫杉烯-13α-基酯開始，獲得2.46克白色泡沫狀的（4S，5R)-3-第三一丁氧羰基-2, 2 -二甲基-4-苯基-5 - p号吐淀幾酸4從，10 Θ _二乙酿氧基-2 α -苹酿氧基_5々，20_環氧基-1 /3 -經基-9 -氧一7 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） I--------^--批-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 A7 B7 ^1684¾ 五、發明説明（19 点-三氟甲磺醯基-11-紫杉烯-13 基酯。在國際公告W0 92/09589中所描述的條件下，得到 (4S，5R)-3-第三-丁氧羰基-2,2-二甲基-4-苯基-5-哼嗅唉幾酸4沒，10点-二乙酿氧基_2α_字酿氧基_50，20_環氧基—10，7；3-二經基一9 一氧—11™紫卷晞一 13汉-基酉旨。 I 取-5〆. (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印I 22 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 41684¾ 第84104022號專利夺請案中文補充説明書(85年12月）

ii-1L Φ 批次號碼 1/96 (控制组) 下述實驗獅本㈣醫·合物切存安定性。以表1所示之組成份及比例制表1 表爾六種以生理鹽水爲基料之組合物

mg/2.5 ml 磷脂醯膽鹼雙磷脂醯甘油鈉幾膽固醇生理鹽水 % (m/v) J/50.00 ml 2/96 (控制組) DPPC 膽固醇生理鹽水 14.16 2.81 9.83 ^.2.50ml 11.33 4.22 3.80 至 2.50ml 0.50 0.17 0.15 至 100.00ml 0.250g 0.250g • 0.075g 至50,00ml 3/96 紫杉紛® 磷脂醯膽鹼雙鱗脂酶甘油納壤膽固醇生理鹽水 4/96 紫杉萜® 鱗脂酿膽驗雙鱗脂驢甘油鋼毁膽固醇生理鹽水 15.26 8.79 至 2,50ml 2.93 14.16 2.81 9.83 至 2.50ml 12.21 3.40 至 2.50ml 2.38 11.33 4.22 3.80 至 2.50ml 0.50 0.14 至 100.00ml 0.10 0.50 0.17 0.15 至 100.00ml 〇.25g 〇.〇7g 至50.00ml 0.050g 0.250g 0.085g 0.075g 至 50.00ml 2.93 14.16 2.81 9.83 至 2.50ml 2.38 11.33 4.22 3.80 至 2.50ml 0.10 0.50 0.17 0.15 冱 100.00ml 0.050g 0.250g 0.085g 0.075g 至 50,000ml 604F-2C.DOC/HYC/ 13 4 IBB49 5/96 紫杉紛® DPPC 膽固醇生理鹽水 2.58 15.26 8.79 至 2.50ml 2.09 12.21 3.40 至 2.50ml 0.08 0.50 0.14 至 100,00ml 〇.〇4g . 〇.25g 〇.〇7g 至 50.00ml 6/96 紫杉萜® 2.58 2.09 0.08 0.04g DPPC 15.26 12.21 0.50 〇.25g 膽固醇 8.79 3.40 0.14 〇.〇7g 生理鹽水至 2.50ml 至 2.50ml 至 100.00ml 至 50.00ml DPPC代表二標櫚醯基轉脂醯膽驗'。可瞭解述於表I中之調配物皆爲與本發明相關之比較，因其並未去有不飽和磷脂和陰性磷脂之组合。另外，批次1/96及2/96係作爲控制组調配物，因其並不含任何活性成份(紫杉酚或紫杉萜(多克塔索)）。批次3/96及4/96間唯一的不同便是3/%中之活性成份爲紫杉酚，而4/96中則使用紫杉萜(多克塔索）。紫杉紛並非多克塔索衍生物。同樣的，活性成份種類亦爲批次颁和6/96間唯一的差異。另外使用本發明之醫藥組合物製備一種可注射調配物，如下七所示。該調配物與本發明實例2所製備者相同。A2

批次號碼 _ϋ2^.5ηι1 mg/ 2.5 ml fTKn ΠΠ ml 實例2 紫杉萜® 磷脂醯膽鹼磷脂醯 15.47 312.50 12.50 250.00 0.50 10.00 g/ju.uu mi 0.250g 5.000g 甘油納鹽麥芽糖水 1.56 730.35 _ 至 2.50ml 1.25 250.00 5.2.50ml 0.05 10.00 至 100.00ml 0_025g 5.000g 至 50.000mJ 534F-2C,D0C/HYC/ 13 -2· 4 V6849 在實例2之調配物中，鱗脂驢膽驗係不飽和鱗脂，而鳴脂驢甘油納陰性蹲脂。 # “ 以目視評估每一調配物之安定性，其結果摘述於下列表3〇表3 批次號碼活性成份顆粒大小(；） ---.... 説明 1/96 - 125 __幾無沈殿 2/96 _ 226 極少量冰船 3/96 紫杉瞒 · 800-3000 _沈澱、霧狀 — 4/96 紫杉萜® , ca.3000 沈澱、露舳 5/96 紫杉紛® 273 沈澱、霧狀 6/96 紫杉萜® . 490 沈澱、霧狀發明實例2 紫杉萜® 65 透明控制組(批次1/96及2/96)於本質上並未顯示有沈澱(如可預期之情形）。相反的’批次3/96至6/96形成含有沈澱物之霧狀溶液。這係因爲類紫杉酚活性成份(紫杉酚或紫杉萜)顆粒之存在而造成，並説明了活性成份於調配物中之不安定性。此等溶液中之顆粒大小由273/^»(5/96)至约3000/^(4/96) 不等。明顯相對於此，根據本發明之實例2調配物則爲無沈澱之透明溶液，其透明度可由65 a m之極小顆粒大小反映出來。批次3/96至6/96及實例2之結果亦示於後附之照片中，其以影像確認表3所列之結果。批次3/96和4/96與本發明實例2調配物之比較結果示i圖1。此一比較之控制組爲批次1/96(未示於圖1)。如圖1所明示，甚至在未震盪之情形下，批次3/96及4/96仍呈嚴重霧狀， 694F-ZC.DOC/HYC/ 13 -3· 416849 並於樣本底部含有沈澱。於含有調配物3/96及4/96之瓶後通過之(紅)線並無法得見。經過震盪，3/96及4/96中之沈澱受到攪動，造成更呈霧狀之外觀。在考慮實例2調配物之外貌時(照片誤標爲實例丨者實應爲實例2)可立即明顯看出，該調配物清徹且無沈澱。瓶後之(紅)線可輕易觀察得到。就批次5/96及6/96(震盪及未震盪)與根據本發明之調配物進行比較時，亦可觀察到相似之結果(見圖2)。與批次3/96及4/96比較，未震簠之批次5/96及 6/96在霧狀程度上有較佳之結果，然其於樣本底部仍有大量沈澱^經過震盘後’批次5/96及6/96產生向度霧狀之外觀’其沈源物遍布於組合物中。再次，使用本發明組合物製備之調配滅屢生遂直形成任何沈;殿之清徹溶液：瓶後之(紅)線仍易於看見，而樣本底部則無沈澱。 634?-2C.〇〇c/HYC/ 13 -4-

Claims

第84104022號專利申請案 _ 中文申請專利範圍修正本（89年7月）品 A8 B8 ffiLj iiil 416849 、申請專利範圍 1.一種用於抗腫瘤治療之醫藥組合物，其含有作為活性成份的多克塔索（docetaxel)，或衍生自多克塔索的類紫杉盼、一種或多種不飽和磷脂，以及一種或多種陰性磷脂，其中活性成份可高至總磷脂重量之1〇 wt%，而不飽和磷脂與陰性磷脂之相對量為陰性磷脂重量可高達不飽和磷脂總重量之5 w t %。 2. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其為一溶液，含有3到15毫克/毫升活性成份。 3. 根據申請專利範圍第丨或2項之醫藥組合物，其中該活性成份具有下式： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

'11 銶經濟部中央標率局員工消費合作社印製 -Ri和R2各自代表氫原予，或者Rl_有一個原子’而另-個代表羥基、醯氧基或醯基羰基氧者112代表-個氬原子H與甲基的碳原子在 £ 上形成一鍵結，以便形成環丙，淀環， …置 -L和b中有一個代表氫原子，而另—個代表者R3和R4—起形成氧基，或工基，或 _ R純各自代表氫原子’或者咖6中有一個代表氣 t ® ®( CNS ) --------_ 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裂 416849 C8 -一.____D8 _ 六、申請專利範圍原子’而另一個代表羥基、醯氧基、醯基羰基氧基或烷乳甲基窥氧基，或者尺5和尺6 —起形成氧基， -I代表烷氧基、埽氧基或環烷氧基，且 -R*代表烷基、直鏈或支鏈的烯基或炔基、或含有3到6 個碳原子的環烷基，或者rs代表未經取代或以一或多個相同或不同原子或基圏取代的苯基，該取代原予或基囷係選自齒素原子和烷基、烷氧基、二烷胺基、醯胺基、烷氧羰基胺基和三氟子基，或是含有一或多個相同或不同的選自氮、氧與硫原子的雜原子之5 -員芳香族雜環基囷，虎基及其他基團的烷基部份，在直鏈或支鏈上含有1到8個碳原子，而締基或炔基含有2到8個碳原子。 4. 根據申請專利範圍第3項之醫藥組合物，其中尺2代表氫原予’ Ri代表氫原子或羥基，或者R】與甲基的碳原子在α_ 位置處形成一個單鍵’ R3和R4—起形成氧基，Rs代表氫原予而R；6代表氫原子或經基、乙酿氧基或甲氧基乙酿氧基，或者Rs和R6 —起形成氧基，R?代表第三-丁氧基，且 Rs代表異丁基、異丁烯基、丁烯基、環己基、苯基、2_呋喃基、3-呋喃基、2-嘍吩基、2-4唑基、4-嘍唑基或5-〇塞唑基。 5. 根據申請專利範圍第4項之醫藥'組合物，其中該活性成份為多克塔索。 6·根據申請專利範圍第4項之醫藥组合物，其中該活性成份為（2R，3S)-3_ -第三-丁氧藏基胺基-2_-經基_3' 苯基丙酸4 本紙張尺度速用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -I » ί· 416849 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 α’1〇 yS -二乙醯氧基_2a -苄醯氧基_5冷，20-環氧基-1^- 超基-7召，8召-亞甲基· 9 -氧-19 ·正-11 -紫杉烯-13 α -基酷。 7,根據申請專利範圍第丨項之醫藥組合物，其為一溶液，其中該活性成份的濃度在5到1Q毫克/毫升以上的值。 8·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該不飽和磷脂為天然的、合成的或半-合成的磷脂。 9·根據申請專利範圍第8項之醫藥組合物，其中該不飽和罐脂為天然的鱗脂。 10-根據申請專利範圍第9項之醫藥組合物，其中該天然磷脂為植物來源的磷脂，特別是向日葵或黃豆來源的。 11‘根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該不飽和磷脂含有70到100%的磷脂醯膽鹼。 12_根據申請專利範圍第1 〇或1 1項之醫藥組合物，其中該植物來源的天然磷脂，含有超過70%的不飽和醯基鏈。 13. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該活性成份以磷脂類總重量的3.5到10相對重量％之比例存在。 14. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該陰性場脂 (類）係選自鱗脂醯基甘油、鱗脂酿絲胺酸、鱗脂酿肌醇或鱗脂酸，或其衍生物的驗金屬犟類或四級按鹽類a 15. 根據申請專利範圍第1 4項之醫藥組合物，其中該陰性鱗脂 (類）以不飽和鱗脂（類）總重量的大約0.1到4相對重量％之比例存在》 16. 根據申請專利範圍第1 5項之醫藥組合物’其中該陰姓鱗脂 • 3 - 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS )八4規展（2IOX297公釐） (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁} -1T 經濟部中央標準局負工消費合作社印策申請專利範圍 AS BS C8 D8 416849 經濟部中央標牟局貝工消費合作社印裂 (類）以不飽和磷脂（類）總重量的大約0.4到0.8相對重量％之比例存在。。 17.根據申請專利範圍第丨6項之醫藥組合物，其中該陰性磷脂 (類）以不飽和磷脂（類）總重量的大約0.5相對重量％之比例存在。 18·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物經過冷凍或經過冷凍乾燥之形式。 19.根據申請專利範圍第1項之醫藥组合物保護劑及/或張力調節劑。 20‘根據申請專利範圍第19項之醫藥組合物自糖類、聚合物和胺基酸。 21. 根據申清專利範園第1項之醫藥組合物之形式中所包括的含有活性成份之顆粒，具有小於2〇〇毫微米的平均直徑β 22. 根據申請專利範圍第2 1項之醫藥组合物，在溶液或分散體之形式中所包括的含有活性成份之顆粒具有小於1〇〇毫微米的平均直徑。 23. —種製備根據申請專利範圍第1項所定義之醫藥組合物的方法’其包括藉著將一種或多種不飽和填脂類、少量的一種或多種陰性磷脂類，以及多東塔索或由多克塔索衍生之類紫杉酚的活性成份溶解於醇+，蒸發全部或部份的醇直到獲得凝膠或有黏性的液體為止，藉著加入水溶解該凝膠或有黏性的液體，並加以攪拌，然後使其均質化，而形成均質的分散體，然後可視需要將所獲得的分散體冷凍或冷其中係呈液體其中更含有低溫其中該藥劑係選在溶液或分散體 * m (^1 i (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 1, -4 · 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4规格（210X297公羡） ABCD 六、申請專利範圍凍乾燥》 24·根據申請專利範固第23項之方法，其中該醇為乙^ 25.根據申請專利範圍第23或24項之方法，其中° 丹τ係使所獲得的分散體接受滅菌過濾作用。 26·根據申請專利範園第1 8項之經冷凍或冷凍乾燥组合物，其用於製備立即可用之安定可注射溶液β (請先閑讀背面之注意#.項再填寫本頁) 訂 -Α· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家禚準（CNS > A4洗格（2ΙΟX29*7公釐）