HU225971B1

HU225971B1 - Taxane class derivative based pharmaceutical compositions and their preparation

Info

Publication number: HU225971B1
Application number: HU9602942A
Authority: HU
Inventors: Manfred Durr; Joerg-Christian Hager; Armin Wendel
Original assignee: Aventis Pharma Sa
Priority date: 1994-04-25
Filing date: 1995-04-24
Publication date: 2008-01-28
Also published as: WO1995028923A1; SK135696A3; CZ309396A3; KR100401119B1; TW416849B; NO964433D0; DK0758231T3; RU2157200C2; NO314745B1; ZA953358B; DE69521693T2; GEP20002069B; NO964433L; AU691283B2; JPH09512261A; DE69521693D1; CZ285720B6; PL316942A1; BR9507846A; HU9602942D0

Description

A találmány tárgyát injekciós célra szolgáló gyógyszerkészítmény képezi, amely egy, a taxoidok csoportjába tartozó daganatellenes hatóanyagot tartalmaz.

A taxoidok csoportjába tartozó hatóanyagok injekcióban adható vegyületek, amelyeknek vízoldhatósága azonban nagyon kicsi, ez rendkívül megnehezíti olyan parenterálisan adható készítmény összeállítását, amely gyógyászati szempontból elfogadható.

A taxoidok csoportjába tartozik közelebbről a Taxotere® (docetaxel), továbbá ennek a vegyületnek minden származéka.

A docetaxelszármazékok között nevezetesen a következő (I) általános képletű vegyületeket említhetjük, amelyek képletében

R-i és R₂ mindegyike hidrogénatomot jelent, vagy pedig az

R-ι vagy R₂ csoportok egyike hidrogénatomot, a másik pedig hidroxi-, acil-oxi- vagy acil-karbonil-oxi-csoportot jelent; vagy pedig

R₂ jelentése hidrogénatom; és

R-ι az α-helyzetű metilcsoport szénatomjával kötést képez oly módon, hogy ciklopropángyűrű alakuljon ki;

R₃ vagy R₄ egyikének jelentése hidrogénatom, a másik pedig hidroxicsoport, vagy pedig

R₃ és R₄ együttesen oxocsoportot alkotnak;

R₅ és R₆ mindegyike hidrogénatomot, vagy pedig az R₅ vagy R₆ csoportok egyike hidrogénatomot, a másik pedig hidroxi-, acil-oxi- vagy acil-karbonil-oxi- vagy (alkoxi-metil)-karbonil-oxi-csoportot jelent; vagy pedig

R₅ és R₆ együttesen oxocsoportot alkotnak;

Ry jelentése alkoxi-, alkenil-oxi vagy cíkloalkoxicsoport; és

R₈ jelentése alkilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú alkenilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú alkinilcsoport, 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, vagy pedig egy fenilcsoport [amely adott esetben egy vagy több, azonos vagy különböző, a halogénatomok és az alkil-, alkoxi-, dialkil-amino-, acil-amino-, (alkoxi-karbonil)-amino- vagy trifluormetil-csoportok közül választott szubsztituenst hordoz], vagy 5 tagú aromás heterociklusos csoport, amely egy vagy több, azonos vagy különböző, a nitrogén-, oxigén- vagy kénatom közül választott heteroatomot tartalmaz;

beleértve, hogy az alkilcsoportok és az egyéb csoportok egyenes vagy elágazó láncú alkilrészeí 1-8 szénatomot tartalmaznak, és hogy az alkenil- vagy alkinilcsoportok 2-8 szénatomot tartalmaznak.

Részletesebben, a találmány keretében alkalmazható taxoidok azok a fent említett származékok, amelyekben, ha

R₂ jelentése hidrogénatom,

R-ι jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport, vagy pedig R·, az α-helyzetű metilcsoport szénatomjával egyszeres kötést képez;

R₃ és R₄ együttesen oxocsoportot alkotnak;

R₅ jelentése hidrogénatom, és

R₆ jelentése hidrogénatom vagy hidroxi-, acetoxi- vagy metoxi-acetoxi-csoport; vagy pedig

R₅ és Rg együttesen oxocsoportot alkotnak;

R₇ jelentése terc-butoxi-csoport; és

R₈ jelentése izobutil-, izobutenil-, butenil-, ciklohexil-, fenil-, 2-furil-, 3-furil-, 2-tienil-, 3-tienil-, 2-tiazolil-,

4-tiazolil- vagy 5-tiazolilcsoport.

A taxoidok osztályába tartozó származékokat a WO 92/09589, WO 93/06093, EP 534 708, EP 558 959, FR 2 697 019 számú szabadalmi iratokban leírt módszerekkel vagy azok analógjaival, vagy a példákban leírt módszerrel vagy annak analógjával állítjuk elő.

Eddig különböző gyógyszerformákat fejlesztettünk ki, mint nevezetesen a tenzioaktív szer és etanolalapú készítményeket. Az etanol a taxoidok osztályába tartozó hatóanyagok legjobb gyógyszerészeti oldószere.

A példa kedvéért a ROWINSKY, LORRAINE, CAZENAVE és DONEHOWER [Journal of the National Cancer Institute, 82(15), 1247-1259. (1990)] közleményének megfelelően egy első, úgynevezett „törzs’’-oldatot készítünk, amely körülbelül 6 mg/ml Taxolt® tartalmaz egy oldószerelegyben, amely:

- 50 térfogat% etanolból és

- 50 térfogat% Cremophor EL-ből áll.

Injekció céljából ezt az oldatot egy nátrium-kloridot vagy dextrózt tartalmazó infúziós folyadékkal keverjük. Azért, hogy mind fizikai, mind kémiai szempontból stabil elegyet kapjunk, e közlemény szerint korlátozni kell az infúziós oldat oldottanyag-tartalmának hatóanyag-koncentrációját úgy, hogy az ne haladja meg a 0,6 mg/ml-t (lásd 1251. oldal, 1. hasáb, 3. bekezdés).

Mindazonáltal kívánatos, hogy eléggé nagy hatóanyagdózisokat adhassunk be injekcióban: a klinikusok általában körülbelül 0,3 és 1 mg/ml közötti hatóanyagkoncentrációjú perfúziós folyadékot kívánnak injektálni. Sajnálatos módon a korlátozótényező igen gyakran a készítmény hordozóanyag-tartalmával kapcsolatos. Valóban, a fent említett dózisokon túl, kialakulhatnak nehezen leküzdhető anafilaxiássokk-jelenségek, amelyeknek okozója lényegében a Cremophor [ROWINSKY et al.; J. Nat. Cancer Inst., 82(15), 1250. (1990), 2. hasáb, utolsó bekezdés; Cancer Treat. Report, 71, 1171-1184. (1987)].

A fent idézett közlemény szerint, ahhoz, hogy ekkora (1 mg/ml-ig terjedő) koncentrációkat elérhessünk, az szükséges, hogy a hatóanyagnak minden egyes, következő vegyületéből megfelelő koncentrációján kívül 100 ml infúziós oldatban körülbelül 8 g etanolt és főleg Cremophort adjunk injekcióban. Mivel a kezelés gyakran nagy hatóanyagdózisokat igényel, és mivel az oldat hatóanyag-koncentrációja viszonylag kicsi, a nagy oldattérfogatok injektálása a kezelés alatt az anafilaxiás tüneteken kívül etilizmustüneteket is kivált.

Különböző kutatásokat végeztek azzal a céllal, hogy vízben oldhatatlan hatóanyagokból parenterális beadásra alkalmas, nevezetesen foszfolipidalapú, készítményeket állítsanak elő, (EP 118 316 számú szabadalom). Mindeközben, azt is figyelembe véve, hogy különböző típusú hatóanyagokról volt szó, meg kellett oldani azt a problémát, hogy az injekció céljára készülő oldatok hatóanyag-tartalmát nagy koncentrációkig növelhessék. Ezek a módszerek azonban nem oldották

HU 225 971 Β1 meg egy jobb, olyan injektálható készítmény kifejlesztését, amely a taxoidok csoportjába tartozó vegyület elegendő hatóanyagtiterét tartalmazza.

Mi most úgy találtuk, hogy a taxoidok csoportjába tartozó rákellenes hatóanyagok, mint a docetaxel vagy a docetaxelszármazékok kivételesen nagy koncentrációkban is formulázhatók gyógyszerészetileg stabil készítményekké, és nem okoznak intoleranciaproblémát. A találmány oltalmi körébe tartozó készítmények egy docetaxelszármazék-taxoidot, egy vagy több telítetlen foszfolipidet és kis mennyiségben egy vagy több negatív foszfolipidet tartalmaznak. Előnyösen a találmány oltalmi körébe tartozó készítmények 3-15 mg/ml docetaxelszármazék-taxoidot tartalmaznak.

A találmány oltalmi körébe tartozó készítmények lehetnek folyadékok, fagyasztott vagy liofilizált készítmények. A folyadékkészítmények stabil és átlátszó oldatok, amelyekben semmilyen kristálykiválás nem figyelhető meg. A fagyasztott vagy liofilizált készítmények jobban tárolhatók, és ugyanakkor lehetővé teszik a stabil és átlátszó, nagy hatóanyag- - például docetaxel vagy docetaxelszármazék - tartalmú oldatok helyreállítását.

A „stabil oldatok” kifejezés szobahőmérsékleten stabil oldatokat jelent, amelyekben 8 hétnél hosszabb és akár 8 hónapig terjedő idő alatt sem jelenik meg egyetlen hatóanyagszemcse sem.

A találmány előnyös kivitelezését képezik a liofilizált készítmények. Ezek jó fizikai és kémiai stabilitást előnyeit mutatják, főként pedig lehetővé teszik az injektálható készítmények hatóanyag-tartalmának növelését anélkül, hogy ez a korábban észlelt intoleranciaproblémákkal járna. Lehetséges tehát, hogy a találmány alkalmazása által egy taxoidok osztályába tartozó rákellenes szer, mint a docetaxel vagy a docetaxelszármazékok oldhatóságát nagyon nagymértékben növelhessük, és olyan injektálható készítményeket állíthassunk össze, amelyekben a hatóanyagnak a vivőanyagokhoz viszonyított arányát nagymértékben növeltük.

Ennek köszönhetően ma már enyhíthetjük a nagy koncentrációk esetén nem elhanyagolható mértékben toxikus vivőanyagok jelenlétével kapcsolatos kellemetlen hatásokat.

A találmány oltalmi körébe tartozó telítetlen foszfolipideket a természetes, szintetikus vagy félszintetikus foszfolipidek közül választottuk; nevezetesen természetes foszfolipideket, például növényi (különösen a repce-, napraforgó- vagy szójalecltineket és például a különböző arányokban különböző foszfolipidekből álló lecitineket) vagy állati eredetű foszfolipideket (különösen a tojáslecitint).

Nevezetesen példaként említhetjük a természetes foszfatidil-kolinokat, mint például a phospholiponokat®: phospholipon 80®, phospholipon 90®, phospholipon 100®. Ugyanígy említhetjük a foszfatidil-etanol-aminokat; a foszfatidil-inozitokat; a foszfatidil-szerineket; a foszfatidil-glicerineket; a foszfatldilsavat vagy ezeknek a foszfolipideknek a keverékeit. Magától értetődik, hogy előnyben részesítjük a nagy tisztaságú foszfolipideket, vagyis azokat, amelyeknek tisztasága meghaladja a 90%-ot.

A szintetikus telítetlen foszfolipidek például az (I) általános képlettel ábrázolhatok, amely képletben R jelentése alkilcsoport, amely amino- vagy trialkilamino-csoporttal van szubsztituálva (az alkilcsoportok 1-4 szénatomot tartalmaznak); és

R_a és R_b jelentése hidrogénatom vagy telített, illetve telítetlen, 8-22 szénatomos alifás acilcsoport, amelyek lehetnek azonosak vagy különbözők, azzal a feltétellel, hogy legalább egyikük telítetlen csoport. Például különösen előnyösek az olyan telítetlen foszfolipidek, amelyekben

R jelentése amino-etil-, vagy (trimetil-ammónio)-etilcsoport;

az olyan foszfolipidek, amelyekben

R_a és/vagy R_b jelentése palmitoil-, sztearoil-, mirisztoil-, oleil-, linoleil-, linolenilcsoport; legalább egyikük telítetlen;

illetve a foszfatidil-kolin származékai.

A foszfoliponok (phospholipons®) növényi eredetű, természetes, a szójalecitinből izolált foszfolipidek, amelyek több, mint 70% telítetlen oldalláncú acilcsoportot tartalmaznak.

A találmány oltalmi körébe tartozó negatív foszfolipideket a természetes, szintetikus vagy félszintetikus foszfolipidek közül választottuk, mint például a foszfatidil-glicerin, a foszfatidil-szerin, a foszfatidil-inozit, a foszfatidilsav alkálisóit vagy kvaterner ammóniumsóit, vagy származékaikat.

Az anionos foszfolipidek alkálisói nevezetesen nátrium- vagy káliumsók.

A természetes eredetű anionos anyagok közelebbről napraforgóból vagy szójából származnak.

A különösen előnyben részesített anionos anyagok közé tartoznak a szója-dimirisztoil-foszfatidil-glicerin, -dipalmitoil-foszfatidil-glicerin vagy -foszfatidil-glicerin sói vagy származékaik.

A találmány oltalmi körébe tartozó készítmény előállítása avval a jelentős előnnyel jár, hogy nem igényli gyógyszerészeti szempontból toxikus szerves oldószer (mint például klórozott oldószerek) alkalmazását, amelyeknek eltávolítása a végső készítményből nem lehet tökéletes.

A találmány oltalmi körébe tartozó eljárás szerint homogén diszperziót képzünk egy vagy több telítetlen foszfolipidnek, egy vagy több, kismennyiségű negatív foszfolipidnek és egy, a taxoidok csoportjába tartozó hatóanyagnak alkoholban (előnyösen etanolban) történő feloldásával, majd az alkohol egészének vagy egy részének bepárlásával oly mértékben, hogy gélt vagy viszkózus folyadékot kapjunk, amelyet víz keverés közben történő hozzáadásával diszpergálunk, majd homogenizálunk. Az így kapott homogén diszperziót megfagyaszthatjuk vagy liofilizálhatjuk.

Magától értetődik, hogy a homogenizálást egyetlen vagy több ismételt lépéssel is megvalósíthatjuk.

Az így kapott homogén diszperzió stabil és átlátszó. Azzal az előnnyel rendelkezik, hogy igen kisméretű (átlagos átmérő kisebb 200 nm-nél, és előnyösen kisebb

HU 225 971 Β1

100 nm-nél) részecskéket tartalmaz, és ennek köszönhetően sterilizálószűrésnek alávethető. Magától értetődik, hogy ez a homogén diszperzió a találmány oltalmi körébe tartozik.

A kapott liofilizátumokat az alkalmazás időpontjában injektálható közeggel feloldhatjuk.

Ha az elkészített homogén diszperziót előzetesen sterilizáló-szűrésnek vetjük alá, a szűrést általában 0,40-0,10 pm-es, előnyösen 0,30-0,20 pm-es és még inkább 0,22 pm-es szűrővel végezzük.

A bepárlási műveletet előnyösen inért atmoszférában, például nitrogénben vagy argonban, 45 °C-nál kisebb és előnyösen 30 °C-nél kisebb hőmérsékleten végezzük. Előnyös csökkentett nyomással dolgozni. Nem mindig elengedhetetlen a víz hozzáadása előtt eltávolítani az alkohol teljes mennyiségét, az alkohol maradéka eltávolítható később, a diszperzió kialakulása után is.

A vizes oldat adott esetben ezenkívül adalékokat is tartalmazhat. Nevezetesen adhatunk a közeghez nemionos vegyületeket is, mint például a hatóanyag ismételt kicsapódását megakadályozni hivatott fagyásgátló szert és/vagy az injektálásra kész oldat izotonicitását beállító szert. Ezeket a szereket választhatjuk a cukrok (például a glükóz, maltóz, laktóz, mannit, szorbit), a polimerek [például a dextrán (dextrán 1500, dextrán 40 000), a poli(vinil-pirrolidon)-ok, a polietilénglikol], az aminosavak (például glicin) vagy más, ezt a feladatot ellátni képes szer közül. Ugyancsak tartalmazhatnak egy vagy több tartósítószert. Ezeket az adalékokat a készítés különböző szakaszaiban adhatjuk hozzá, mindazonáltal előnyös a homogén diszperzióhoz adni azokat.

A fagyasztást a szokásos eljárásokkal és adott esetben gyorsított módon hajthatjuk végre.

A liofilizálást ugyancsak a szokásos eljárásokkal végezhetjük.

A találmány oltalmi körébe tartozó gyógyászati készítmény hatóanyag-koncentrációja 3 és 15 mg/ml közé esik anélkül, hogy bármilyen szilárd szemcse megjelenne. A készítmény előnyösen 5 mg/ml-től 10 mg/ml-nél nagyobb koncentrációértékig terjedő mennyiségű docetaxelszármazékot tartalmaz.

A készítményben alkalmazott hatóanyag az alkalmazott összes foszfolipid 1-30%-át teszi ki. A hatóanyag előnyösen az összes foszfolipidhez viszonyított

3-20%-ot és közelebbről 3,5-10%-ot tesz ki.

A telítetlen foszfolipid(ek) előnyösen foszfatidil-kolin-származék(ok). A találmány szerint előnyösen az alkalmazott telítetlen foszfolipidnek 70-100%-át teszi ki a foszfatidil-kolin.

A negatív foszfolipidet kis mennyiségben alkalmazzuk. Általában előnyös ezeket az összes telítetlen foszfolipid(ek) hányadában kifejezett 0,10-4%-os, célszerűen 0,4-0,8%-os arányban, még pontosabban 0,5 tömeg%-ban alkalmazni.

Ha a kapott készítményt liofilizáltuk, ezt a felhasználás időpontjában akármilyen injektálható kompatibilis és gyógyászatilag elfogadható közegben ismét feloldhatjuk. A liofilizátumot előnyösen a liofilizálásra került oldattérfogattal egyenlő térfogatú, injekciós minőségű, kétszer desztillált vízben oldjuk. Ha az oldatot fagyasztva (például fagyasztott tasakként) tároltuk, azt megolvaszthatjuk a felhasználás időpontjában.

Az így készített oldatok előnye, hogy stabilak, és nagy hatóanyag-tartalmuk van anélkül, hogy akármilyen csapadék- vagy kristálykiválás történne. Egy másik alternatíva szerint a liofilizátumot már előzőleg feloldjuk, és az oldatot a felhasználás időpontjáig tároljuk. Az említett készítményhez adott injekciózható közeg térfogata előnyösen azonos az előzőleg liofilizálásnak alávetett kezdeti készítménytérfogattal. Ha az oldatot előzőleg megfagyasztottuk, felhasználásáig a megolvasztása után is tárolhatjuk.

A nem korlátozó jelleggel megadott, következő példák szemléltetik a találmány oltalmi körébe tartozó készítményeket.

1. példa

1,0 g docetaxelt (Taxotere®), 10,0 phospholipon 90®-t és 0,05 g foszfatidil-glicerin-nátrium-sót 90 ml etanolban oldunk, majd teljes feloldódásig keverjük. Az etanolt inért atmoszférában (nitrogén) és csökkentett nyomáson (0,5 kPa), 30 °C-nál kisebb hőmérsékleten ledesztilláljuk, amíg etanolmentes tésztaszerű szilárd terméket nem kapunk. Miután a keveréket 50,0 ml-es térfogat eléréséig vízzel kiegészítjük és keveréssel diszpergáljuk, először tejes jellegű diszperziót kapunk, amelyet finom és átlátszó diszperzió eléréséig homogenizálunk, és keverés közben hozzáadunk 30,0 g maltózt tartalmazó 50 ml vizes oldatot. Az így kapott diszperziót 0,22 nm-es szűrőn sterilizálószűrésnek vetjük alá.

A steril diszperziót 10 ml-es részletekben 20 ml-es flakonokba adagoljuk, majd liofilezzük.

Miután a liofilizátumot 10 ml kétszer desztillált vízben feloldottuk, hogy injekciózható készítményt állítsunk elő, azonnal stabil és átlátszó (660 nm-en működő fotométerrel mérve 80%-os transzparenciájú) oldatot kapunk.

2. példa

Az 1. példával egyezően dolgozunk, azonban 0,1 g docetaxelből, 2,0 g phospholipon 90®-ből és 0,05 g foszfatidil-glicerin-nátrium-sóból kiindulva. Miután a keveréket 16,7 ml-es térfogat eléréséig vízzel kiegészítjük, és keveréssel diszpergáljuk, homogenizáljuk, átlátszó diszperziót kapunk, amelyhez hozzáadunk 2,0 g maltózt tartalmazó 3,3 ml vizes oldatot, azután sterilizálószűrésnek vetjük alá.

A átlátszó diszperziót 4 ml-es részletekben 10 ml-es flakonokba adagoljuk, majd liofilezzük.

Olyan liofilizátumot kapunk, amelyből 4 ml, 0,9% nátrium-kloridot tartalmazó vizes oldat hozzáadása után tökéletesen átlátszó és stabil oldat állítható helyre.

A stabilitás mérések azt mutatják, hogy 20 °C-on 8 hétnél hosszabb ideig is átlátszó marad.

A szemcsék átmérője körülbelül 47 nm.

3. példa

Az 1. példával egyezően dolgozunk, azonban 0,1 g docetaxelből, 1,5 g phospholipon 90®-ből és 0,075 g foszfatidil-glicerin-nátrium-sóból kiindulva. Miután a ke4

HU 225 971 Β1 veréket 12,5 ml-es térfogat eléréséig vízzel kiegészítjük, és keveréssel diszpergáljuk, homogenizáljuk, átlátszó diszperziót kapunk, amelyhez hozzáadunk 1,5 g maltózt tartalmazó 2,5 ml vizes oldatot, azután sterilizálószűrésnek vetjük alá.

Az átlátszó diszperziót 1,5 ml-es részletekben 5 ml-es flakonokba adagoljuk, majd liofilezzük.

Olyan liofilizátumot kapunk, amelyből 1,5 ml, 0,9% nátrium-kloridot tartalmazó vizes oldat hozzáadása után tökéletesen átlátszó és stabil oldat állítható helyre.

A szemcsék átmérője körülbelül 71 nm.

4. példa

Az 1. példával egyezően dolgozunk, azonban 0,1 g docetaxelből, 2,0 g phospholipon 90®-ből és 0,01 g foszfatidil-glicerin-nátrium-sóból kindulva. Az etanolt inért atmoszférában és csökkentett nyomáson (0,15 kPa), 30 °C-nál kisebb hőmérsékleten ledesztilláljuk, amíg viszkózus folyadékot nem kapunk. Miután a keveréket 20,0 ml-es térfogat eléréséig vízzel kiegészítjük, keveréssel diszpergáljuk, és az etanolt inért atmoszférában és csökkentett nyomáson (0,4 kPa), 30 °C-nál kisebb hőmérsékleten ledesztilláljuk, 20,0 ml-es térfogat eléréséig vízzel ismételten kiegészítjük. Ily módon tejszerű diszperziót kapunk, amelyet átlátszó diszperzió eléréséig homogenizálunk. A diszperziót sterilizálószűrésnek vetjük alá, majd 2 ml-es ampullákba adagoljuk.

Az ily módon kapott készítményt, amely szemcsementes, lefagyasztjuk. Felengedés után azonnal átlátszó diszperziót kapunk.

5. példa

A 4. példával egyezően dolgozunk, azonban 0,1 g docetaxelből, 1,5 g Phospholipon 90®-ből és 0,075 g foszfatidil-glicerin-nátrium-sóból kindulva. Miután a keveréket 15,0 ml-es térfogat eléréséig vízzel kiegészítjük, és keveréssel diszpergáljuk, és az etanolt ledesztilláljuk, 16,7 ml-es térfogat eléréséig vízzel ismételten kiegészítjük. Homogénezés után hozzáadunk 2,0 g maltózt tartalmazó 3,3 ml vizes oldatot. A kapott diszperziót sterilizálószűrésnek vetjük alá, azután 2 ml-es flakonokba adagoljuk, és liofilezzük.

A kapott liofilizátumból 2,0 ml, 0,9% nátrium-kloridot tartalmazó vizes oldat hozzáadása után tökéletesen átlátszó és stabil oldat állítható helyre.

6. példa

0,87 g 2a-(benzoil-oxi)-4a,10p-diacetoxi-5p,20epoxi-1p-hidroxi-7p,8p-metilén-9-oxo-19-nor-11-taxén13a-il-(2R,3S)-3'-(terc-butoxi-karbonil)-amino-3'-fenil2'-hidroxí-propionátot, 17,4 g phospholipon 90®-t és 0,087 g foszfatidil-glicerin-nátrium-sót oldunk 200 ml etanolban, majd teljes oldódásig keverjük. Az etanolt inért atmoszférában (nitrogén) és csökkentett nyomáson (0,5 kPa), 30 °C-nál kisebb hőmérsékleten ledesztilláljuk, amíg etanolmentes tésztaszerű szilárd terméket nem kapunk. Miután a keveréket 143,0 ml-es térfogat eléréséig vízzel kiegészítjük, keveréssel diszpergáljuk, először tejszerű diszperziót kapunk, amelyet finom és átlátszó diszperzió eléréséig homogenizálunk, és keverés közben hozzáadunk 17,4 g maltózt tartalmazó 50 ml vizes oldatot. Az így kapott diszperziót 0,22 nm-es szűrőn sterilizálószűrésnek vetjük alá.

A steril diszperziót 4,0 ml-es részletekben 10 ml-es flakonokba adagoljuk, majd liofilezzük.

Miután a liofilizátumot 3,5 ml kétszer desztillált vízben feloldottuk, hogy injekciózható készítményt állítsunk elő, azonnal stabil és átlátszó diszperziót kapunk, amelyet átlátszó diszperzió eléréséig homogenizálunk. Ez az oldat több mint 8 hétig stabil és átlátszó.

7-25. példa

A fenti példákban leírt módon dolgozva analóg készítményeket állítottunk elő a taxoidok osztályába tartozó következő vegyületekből:

- 4-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5p,20-epoxi-1 β,7β, 10βtrihidroxi-9-oxo-11-taxén-13a-il-(2R,3S)-3’-[(tercbutoxi-karbonil)-amino]-3'-(2-fluor-fenil)-2’-hidroxipropionát;

- 4-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5P,20-epoxi-1p,7p,10ptrihidroxi-9-oxo-11-taxén-13a-il-(2R,3S)-3'-[(tercbutoxi-karbonil)-amino]-2’-hidroxi-3'-(4-klór-fenil)propionát;

- 4-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5p,20-epoxi-ip,7p,10ptrihidroxi-9-oxo-11-taxén-13a-il-(2R,3S)-3’-[(tercbutoxi-karbonil)-amino]-2’-hidroxi-3’-(4-metoxifenil)-propionát;

- 4-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5p,20-epoxi-ip,7p,10ptrihidroxi-9-oxo-11 -taxén-13a-il-(2R,3S)-3’-[(tercbutoxi-karbonil)-amino]-3’-(4-fluor-fenil)-2’-hidroxipropionát;

- 4-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-58,20-epoxi-ip,7p,10ptrihidroxi-9-oxo-11 -taxén-13a-il-(2 R, 3S)-3 '[(adamantil-oxi-karbonil)-amino]-3'-fenil-2'-hidroxipropionát;

- 4-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5p,20-epoxi-ip,7p,10ptrihidroxi-9-oxo-11-taxén-13a-il-(2R,3S)-3'[(tercpentil-oxi-karbonil)-amino]-3’-fenil-2'-hidroxipropionát;

- 4-3θβίοχϊ-2α-(06ηζοϊΙ-οχί)-5β,20-βροχί-1β,7β,10βtrihidroxi-9-oxo-11-taxén-13a-il-(2R,3S)-3’-fenil-2’hidroxi-3’-{[(1-metil-ciklohexil-oxi)-karbonil]-amino}propionát;

- 4-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5p,20-epoxi-1 β,7β, 10βtrihidroxi-9-oxo-11-taxén-13a-il-(2R,3S)-3’-fenil-2'h id roxi-3'-{[( 1 -metil-ciklopropoxi)-karbonil]-amino}propionát;

- 4-3θβΙοχϊ-2α-φβηζοίΙ-οχί)-5β,20-βροχϊ-1β,7β,10βtrihidroxi-9-oxo-11-taxén-13a-il-(2R,3S)-3’-fenil-2’hidroxi-3’-{[( 1 -meti l-ciklopentil-oxi)-karbonil]amino}-propionát;

- 4-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)^,20-epoxi-1 β,7β, 10βtrihidroxi-9-oxo-11 -taxén-13a-i l-(2R,3S)-3’-{[( 1,1 dimetil-2-propinil-oxi)-karbonil]-amino}-3’-fenil-2’hidroxi-propionát;

HU 225 971 Β1

- 4-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5p,20-epoxi-ip,7p,9p,10ptetrahidroxi-11-taxén-13a-il-(2R,3S)-3’-[(tercbutoxi-karbonil)-amino]-3’-fenil-2'-hidroxi-propionát;

- 4-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-ip,73-dihidroxi-5p,20epoxi-9-oxo-11-taxén-13a-il-(2R,3S)-3’-[(tercbutoxi-karbonil)-amino]-3’-fenil-2’-hidroxi-propionát;

- 4-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5p,20-epoxi-1p,7p,10ptrihidroxi-9-oxo-11-taxén-13a-il-(2R,3S)-3’-[(tercbutoxi-karbonil)-amino]-2'-hidroxi-3'-(2-tienil)propionát;

- 4-acetoxi-2a-(benzoil-oxí)-5p,20-epoxi-1p,7p,10ptrihidroxi-9-oxo-11-taxén-13a-il-(2R,3S)-3’-[(tercbutoxi-karbonil)-amino]-3'-(2-furil)-2’-hidroxipropionát;

- 4-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5p,20-epoxi-ip,7p,10ptrihidroxi-9-oxo-11-taxén-13a-il-(2R,3S)-3’-[(tercbutoxi-karbonil)-amino]-2’-hidroxi-3'-(3-tienil)propionát;

- 4-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-1p,10p-dihidroxi-5p,20epoxi-9-oxo-11 -taxén-13a-il-(2R,3S)-3'-[(tercbutoxi-karbonil)-amino]-3’-fenil-2’-hidroxi-propionát;

- 4-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-ip,7p-dihidroxi-9,10dioxo-5p,20-epoxi-11-taxén-13a-il-(2R,3S)-3’[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3'-fenil-2’-hidroxipropionát;

- 4-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5p,20-epoxi-ip-hidroxi-9oxo-11-taxén-13a-il-(2R, 3S)-3'-[(terc-butoxikarbonil)-amino]-3’-fenil-2'-hidroxi-propionát;

- 4-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-ip,10p-dihidroxi-5p,20epoxi-7p,8p-metilén-9-oxo-19-nor-11-taxén-13a-il(2R,3S)-3’-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3'-fenil-2’hidroxi-propionát;

Példa egy (I) általános képletű vegyület előállítására

550 mg 2a-(benzoil-oxi)-4a,10p-diacetoxi-5p,20epoxi-1 p-hidroxi-7p,8p-metilén-9-oxo-19-nor-11taxén-13a-il-(2R,3S)-3-amino-3-fenil-2-hidroxi-propionát 1 ml metilén-dikloriddal készült oldatához argonatmoszférában hozzáadunk 76 mg nátrium-hidrogénkarbonátot, azután 20 °C körüli hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 197 mg di(terc-butil)-dikarbonát 1 ml metilén-dikloriddal készült oldatát. Az így kapott oldatot 15 óráig 20 °C körüli hőmérsékleten keverjük, azután 5 ml desztillált víz és 10 ml metilén-diklorid keverékét adjuk hozzá. A vizes fázist 5 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnéziumszulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd 40 °C-on, csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. Ily módon 780 mg fehér szilárd maradékot kapunk, amelyet légköri nyomáson 2,5 cm átmérőjű oszlopon 50 g (0,063-0,2 mm szemcsefinomságú) szilikagélen végzett kromatográfiával tisztítunk, metanol és metiléndiklorid (1:99 majd 2,5:97,5 térfogatarányú) elegyével eluálva, 10 ml-es frakciók szedésével. A kizárólag a keresett terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és 40 °C-on, csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. így 660 mg fehér szilárd maradékot kapunk. 300 mg-nyi mintát preparatív vékonyréteg-kromatográfiával 12 szilikagél lemezen (Kieselgel 60F254,

Merck; vastagság: 0,25 mm), metanokmetilén-diklorid (térfogatarány 4:96) eleggyel eluálva tisztítjunk. A főterméknek megfelelő zónát metanohmetilén-diklorid (térfogatarány 10:90) eleggyel eluálva, majd az oldószert 40 °C körüli hőmérsékleten, csökkentett nyomáson (0,27 kPa) szárazra párolva fehér szilárd maradék formájában 159,7 mg 2a-(benzoil-oxi)-4a,10p-diacetoxi-5p,20-epoxi-1 p-hidroxi-7p,8p-metilén-9-oxo-19-nor11-taxén-13a-il-(2R,3S)-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3-fenil-2-hidroxi-propionátot kapunk, amelynek tulajdonságai a következőek:

Optikai forgatóképesség: [a]$=-34° (c=0,564; metanol).

¹H-NMR-spektrum: (400 MHz; CDCI₃; δ: ppm; J kapcsolási állandók: Hz): 1,28 (s, 3H, 16- vagy

17- CH₃); 1,30 [s, 9H, -C(CH₃)₃]; 1,38 (m, 1H,

7-H); 1,60 (s, 3H, 16-vagy 17-CH₃); 1,68 és 2,25 (t és m, 1H, 1H, ciklopropán-CH₂); 1,85 (s, 3H,

18- CH₃); 2,10 és 2,45 (d és td, 1H, 1H, Θ-ΟΗ?-);

2,23 (s, 3H, 10-COCH₃); 2,22 és 2,40 (m, 1H, 1H,

14-CH₂-); 2,40 (s, 3H, 4-COCH₃); 3,28 (d, 1H,

2-OH); 4,05 és 4,22 (d, 1H, 1H, 2O-CH2-); 4,10 (d, 1H, 3-H); 4,62 (s, sz, 1H, 2’-H); 4,73 (d, 1H,

5-H); 5,29 (d, sz, 1H, 3’-H); 5,37 (d, 1H,

-CONH-); 5,67 (d, 1H, 2-H); 6,28 (t, sz, 1H,

13-H); 6,33 (s, 1H, 10 -H); 7,30-7,45 (m, 5H, 3’-fenil); 7,51 [t, 2H, -OCOC₆H₅, (3-H és 5-H)]; 7,61 [t, 1H, -OCOC₆H₅ (4-H)]; 8,17 [d, 2H, -OCOC₆H₅(2-H és 6-H)].

- 1,6 g 2a-(benzoil-oxi)-4a,10p-diacetoxi-5p,20-epoxi1 p-hidroxi-7p,8p-metilén-9-oxo-19-nor-11 -taxén13a-il-(4S,5R)-3-(terc-butoxi-karbonil)-2,2-dimetil4- fenil-oxazolidin-5-karboxilátból kiindulva fehér szilárd anyag formájában 1,14 g 2a-(benzoil-oxi)4a,10p-diacetoxi-5p,20-epoxi-1 p-hidroxi-7p,8pmetilén-9-oxo-19-nor-11 -taxén-13a-il-(2R,3S)-3amino-3-fenil-2-hidroxi-propionátot kapunk.

- 2,2 g 2a-(benzoil-oxi)-4a,10p-diacetoxi-5p,20-epoxi1 p-hidroxi-9-oxo-7p-O-(trifluor-metánszulfonil)-11 taxén-13a-il-(4S,5R)-3-(terc-butoxi-karbonil)-2,2dimetil-4-fenil-5-oxazolidin-karboxilátból kiindulva fehér szilárd anyag formájában 1,62 g 2a-(benzoiloxi)-4a,10p-diacetoxi-5p,20-epoxi-1 p-hidroxi7p,8p-metilén-9-oxo-19-nor-11-taxén-13a-il(4S,5R)-3-(terc-butoxi-karbonil)-2,2-dimetil-4-feniloxazolidin-5-karboxilátot kapunk.

- 2,4 g 2a-(benzoil-oxi)-4a,10p-diacetoxi-5p,20-epoxi1 p,7p-dihidroxi-9-oxo-11 -taxén-13a-il-(4S,5R)-3(terc-butoxi-karbonil)-2,2-dimetil-4-fenil-oxazolidin5- karboxilátból fehér szilárd anyag formájában

2,46 g 2a-(benzoil-oxi)-4a,10p-diacetoxi-5p,20epoxi-ip-hidroxi-9-oxo-7p-0-(trifluormetánszulfonil)-11 -taxén-13a-il-(4S, 5 R)-3-(te rcbutoxi-karbonil)-2,2-dimetil-4-fenil-oxazolidin-5karboxilátot kapunk.

A 2a-(benzoil-oxi)-4a, 10p-diacetoxi-5p,20-epoxi1 p,7p-dihidroxi-9-oxo-11-taxén-13a-il-(4S,5R)-3-(tercbutoxi-karbonil)-2,2-dimetil-4-fenil-oxazolidin-5karboxilátot a WO 92/09589 számú nemzetközi szabadalmi iratban leírt körülmények között kapjuk meg.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. A taxoidok osztályába tartozó, a docetaxel vagy a docetaxelszármazékok közül választott hatóanyagot nagy koncentrációban tartalmazó, stabil gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a taxoidok osztályába tartozó, a docetaxel vagy a docetaxelszármazékok közül választott gyógyhatású szert, egy vagy több telítetlen foszfolipidet és kis mennyiségben egy vagy több negatív foszfolipidet tartalmaz.
2. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy 3-15 mg/ml, a taxoidok osztályába tartozó, a docetaxel vagy a docetaxelszármazékok közül választott gyógyhatású szert tartalmaz.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény azzal jellemezve, hogy a taxoidok osztályába tartozó, a docetaxel vagy a docetaxelszármazékok közül választott (A) általános képletű - amely képletben

R-ι és R₂ mindegyike hidrogénatomot jelent; vagy pedig az

R-ι vagy R₂ csoportok egyike hidrogénatomot, a másik pedig hidroxi-, acil-oxi- vagy acil-karbonil-oxi-csoportot jelent; vagy pedig

R₂ jelentése hidrogénatom, és

R₁ az α-helyzetű metilcsoport szénatomjával kötést képez oly módon, hogy ciklopropángyűrű alakuljon ki;

R₃ vagy R₄ egyikének jelentése hidrogénatom, a másik pedig hidroxicsoport; vagy pedig

R₃ és R₄ együttesen oxocsoportot alkotnak;

R₅ és R₆ mindegyike hidrogénatomot jelent; vagy pedig az

R₅ vagy R₆ csoportok egyike hidrogénatomot, a másik pedig hidroxi-, acil-oxi- vagy acil-karbonil-oxi- vagy (alkoxi-metil)-karbonil-oxi-csoportot jelent; vagy pedig

R₅ és R₆ együttesen oxocsoportot alkotnak;

R₇ jelentése alkoxi-, alkenil-oxi vagy cikloalkoxicsoport; és

R₈ jelentése alkilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú alkenilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú alkinilcsoport, 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport vagy pedig egy fenilcsoport [amely adott esetben egy vagy több, azonos vagy különböző, a halogénatomok és az alkil-, alkoxi-, dialkil-amino-, acil-amino-, (alkoxi-karbonil)-amino- vagy trifluormetil-csoportok közül választott szubsztituenst hordoz], vagy 5 tagú aromás heterociklusos csoport, amely egy vagy több, azonos vagy különböző, a nitrogén-, oxigén- vagy kénatom közül választott heteroatomot tartalmaz;

beleértve, hogy az alkilcsoportok és az egyéb csoportok egyenes vagy elágazó láncú alkilrészei 1-8 szénatomot tartalmaznak, és hogy az alkenil- vagy alkinilcsoportok 2-8 szénatomot tartalmaznak gyógyhatású szert tartalmaz.
4. Az 1., 2. vagy 3. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a taxoidok osztályába tartozó, a docetaxel vagy a docetaxelszármazékok közül választott, a 2. igénypont által meghatározott gyógyhatású vegyületet tartalmaz, amelyben

R₂ jelentése hidrogénatom;

R-ι jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport, vagy pedig

R·! az α-helyzetű metilcsoport szénatomjával egyszeres kötést képez,

R₃ és R₄ együttesen oxocsoportot alkotnak;

R5 jelentése hidrogénatom; és

R₆ jelentése hidrogénatom vagy hidroxi-, acetoxi- vagy metoxi-acetoxi-csoport; vagy pedig R₅ és R₆ együttesen oxocsoportot alkotnak;

R₇ jelentése terc-butoxi-csoport; és

R₈ jelentése izobutil-, izobutenil-, butenil-, ciklohexil-, fenil-, 2-furil-, 3-furil-, 2-tienil-, 3-tienil, 2-tiazolil-,

4-tiazolil- vagy 5-tiazolilcsoport.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy gyógyhatású szerként docetaxelt tartalmaz.
6. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy gyógyhatású szerként 2a-(benzoil-oxi)-4a, 10p-diacetoxi^,20-epoxi-13-hidroxi-7p,8p-metilén-9-oxo-19-nor-11-taxén13a-il-(2R,3S)-3’-(terc-butoxi-karbonil)-amino-3^,-fenil2’-hldroxi-propionátot tartalmaz.
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy 5 és 10 mg/mlnél nagyobb koncentrációban tartalmazza a hatóanyagot.
8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy telítetlen foszfolipidként természetes, szintetikus vagy félszintetikus foszfolipidet tartalmaz.
9. A 8. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy telítetlen foszfolipidként természetes foszfolipidet tartalmaz.
10. A 8. vagy 9. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy természetes foszfolipidként növényi, különösen napraforgó- vagy szójaeredetű foszfolipidet tartalmaz.
11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy telítetlen foszfolipidként 70-100%-ban foszfatidil-kolint tartalmaz.
12. Az 10. vagy 11. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy növényi eredetű foszfolipidként 70%-nál nagyobb arányban telítetlen acilláncokat tartalmazó foszfolipid(ek)et tartalmaz.
13. Az előző igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy benne a taxoidok osztályába tartozó, a docetaxel vagy a docetaxelszármazékok közül választott gyógyhatású szert a foszfolipidek összmennyiségének 1-30 tömeg%-ában alkalmazzuk.
14. A 13. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy benne a gyógyhatású szert a foszfolipidek összmennyiségének 3-20 tömeg%-ában alkalmazzuk.
15. A 13. vagy 14. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy benne a gyógyhatású szert a foszfolipidek összmennyiségének 3,5-10 tömeg%-ában alkalmazzuk.

HU 225 971 Β1
16. Az előző igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a foszfatidil-glicerin-, a foszfatidil-szerin-, a foszfatidil-inozit-, a foszfatidilsav- vagy származékainak alkálifém- vagy kvaterner ammóniumsói közül választott negatív foszfolipid(ek)et tartalmaz.
17. A 16. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a negatív foszfolipid(ek)et a telítetlen foszfolipid(ek) összmennyiségének körülbelül 0,1-4 tömeg%-ában tartalmazza.
18. A 16. vagy 17. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a negatív foszfolipid(ek)et a telítetlen foszfolipid(ek) összmennyiségének körülbelül 0,4-0,8 tömeg%-ában tartalmazza.
19. A 16-18. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a negatív foszfolipid(ek)et a telítetlen foszfolipid(ek) összmennyiségének körülbelül 0,5 tömeg%-ában tartalmazza.
20. Az előző igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy folyadék, fagyasztott vagy liofilizált állapotú.
21. Az előző igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy dermedésgátló és/vagy az injekciózandó végső oldat izotonicitását biztosító szert tartalmaz.
22. A 21. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az ott említett szert a cukrok, a polimerek vagy az aminosavak közül választjuk.
23. Az előző igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy olyan szemcséket tartalmaz, amelyeknek átlagos átmérője kisebb, mint 200 nm.
24. A 23. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy olyan szemcséket tartalmaz, amelyeknek átlagos átmérője kisebb, mint 100 nm.
25. Eljárás az előző igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy homogén diszperziót képezünk egy vagy több telítetlen foszfolipidnek, egy vagy több negatív foszfolipid kis mennyiségének és a taxoidok osztályába tartozó, a docetaxel vagy a docetaxelszármazékok közül választott gyógyhatású szernek egy alkoholban való feloldásával, majd az alkohol egészének vagy egy részének oly mértékben végzett ledesztillálásával, hogy gélt vagy viszkózus folyadékot kapjunk, amelyet víz hozzáadásával oldunk, majd homogenizálunk, majd adott esetben a kapott diszperziót megfagyasztjuk vagy liofilezzük.
26. A 23. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy alkoholként etanolt használunk.
27. A 24. vagy 25. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kapott diszperziót sterilizálószűrésnek vetjük alá.
28. A 20. igénypont szerinti megfagyasztott vagy liofilezett oldat felhasználása stabilizált, alkalmazásra kész injekciózható oldatok előállítására.