FI118204B - Taksaanien luokkaan kuuluviin johdannaisiin perustuvat farmaseuttiset valmisteet - Google Patents
Taksaanien luokkaan kuuluviin johdannaisiin perustuvat farmaseuttiset valmisteet Download PDFInfo
- Publication number
- FI118204B FI118204B FI964285A FI964285A FI118204B FI 118204 B FI118204 B FI 118204B FI 964285 A FI964285 A FI 964285A FI 964285 A FI964285 A FI 964285A FI 118204 B FI118204 B FI 118204B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- pharmaceutical preparation
- radical
- preparation according
- phospholipids
- docetaxel
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
118204
Taksaanien luokkaan kuuluviin johdannaisiin perustuvat 1 farmaseuttiset valmisteet
Uusi taksoidipohjäinen farmaseuttinen valmiste 5 Tämä keksintö koskee farmaseuttista, injektoitavaa valmistetta, joka sisältää kasvaimia ehkäisevää terapeuttista ainetta, joka kuuluu taksoidien luokkaan.
Taksoidien luokkaan kuuluvat vaikuttavat aineet ovat injektoitavia yhdisteitä, mutta joiden liukoisuus 10 veteen on erityisen huono ja tekee niistä siten erityisen vaikeita valmistettaessa parenteraaliseen annostukseen tarkoitettua valmistetta, joka olisi hyväksyttävä terapeuttiselta kannalta.
Taksoidien luokkaan kuuluu erityisesti TaksoteeriR 15 (dosetakseli) sekä kaikki tämän yhdisteen johdannaiset.
Dosetakselijohdannaisten joukosta voidaan mainita erityisesti yhdisteet, joiden yleinen kaava on: 20 R7-COx H Rsv| Ra\^ H\ β2 N O \ / 8 öh /hTC° • / 25 H0 ÖCOCH3 ·2: ÖCOC6H5 ; • · 1 lii Jossa • · · · • - symbolit Rx ja R2 esittävät kumpikin vetyatomia, tai sitten toinen radikaaleista R4 tai R2 esittää vetyatomia ja • ” 30 toinen esittää hydroksi-, asyylioksi- tai asyylikarbonyy- : *...1 lioksiradikaalia tai R2 esittää vetyatomia ja Rj muodostaa ; α-asemassa olevan metyyliradikaalin hiiliatomin kanssa t »t 1 .···. sidoksen, niin että muodostuu syklopropaanirengas, - toinen symboleista R3 tai R4 esittää vetyatomia ja toinen • 1 1 2 “ 35 esittää hydroksiradikaalia, tai R3 ja R4 muodostavat • · *.1·· yhdessä oksoradikaalin, 118204 2 4 - symbolit R5 ja R6 esittävät kumpikin vetyatomeita tai sitten toinen symboleista Rs tai R6 esittää vetyatomia ja toinen esittää hydroksi-, asyylioksi-, asyylikarbonyyli-oksi- tai alkoksimetyylikarbonyylioksiradikaalia, tai sit- 5 ten R5 ja R6 muodostavat yhdessä oksoradikaalin, - symboli R7 esittää alkoksi-, alkenyylioksi- tai syklo-alkyylioksiradikaalia ja - R8 esittää alkyyliradikaalia, suoraketjuista tai haaroittunutta alkenyyliradikaalia, suoraketjuista tai haaroittu- ! 10 nutta alkynyyliradikaalia, 3-6 hiiliatomia sisältävää sykloalkyyliradikaalia, tai sitten se esittää fenyyliradi-kaalia, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai f useammalla samanlaisella tai erilaisella atomilla tai radikaalilla, jotka on valittu halogeeniatomien ja alkyyli-, 15 alkoksi-, dialkyyliamino-, asyyliamino-, alkoksikarbonyy- .-'f liamino- tai trifluorimetyyliradikaalien joukosta, tai ί aromaattista, 5 atomin ketjun muodostamaa heterosyklistä f radikaalia, joka sisältää yhden tai useamman samanlaisen tai erilaisen heteroatomin, jotka on valittu typpi-, hap- 20 pi- ja rikkiatomien joukosta, ja on selvää, että alkyyliradikaalit ja muiden radikaalien | j ,·. alkyyliosat sisältävät 1-8 hiiliatomia suoraketjuisena f • · * [IV tai haaroittuneena ja että alkenyyli- tai alkynyyliradi- l *. kaalit sisältävät 2-8 hiiliatomia.
···;' • [* 25 Taksoidit, joita voidaan käyttää erityisesti tämän
··· . ·< ***: keksinnön piirissä, ovat edellä mainittuja johdannaisia, I
* · · **:.* joissa R2 esittää vetyatomia, Rx esittää vetyatomia tai • * · *.· · hydroksiradikaalia tai Rx muodostaa α-asemassa olevan me- tyyliradikaalin hiiliatomin kanssa yksinkertaisen sidok- .
• · i : ·.. 30 sen, R3 ja R4 muodostavat yhdessä oksoradikaalin, R5 esittää i :***: vetyatomia ja R6 esittää vetyatomia tai hydroksi-, asetyy- • · · .lioksi- tai metoksiasetyylioksiradikaalia tai vielä R5 ja "*/ R6 muodostavat yhdessä oksoradikaalin, R7 esittää t-butok- • * '*;·* siradikaalia ja R8 esittää isobutyyli-, isobutenyyli-, bu- 35 tenyyli-, sykloheksyyli-, fenyyli-, 2-furyyli-, 3-furyy- • · ··* • · · • · 118204 3 4.
«ξ, *ί li-, 2-tienyyli-, 3-tienyyli-, 2-tiatsolyyli-, 4-tiat-solyyli- tai 5-tiatsolyyliradikaalia.
Taksoidien luokkaan kuuluvia johdannaisia voidaan valmistaa etenkin WO-patenttihakemuksissa nro 92/09 589,
5 93/06 093, julkaisuissa EP 534 708, EP 558 959, FR
2 697 019 kuvatuilla menetelmillä tai analogisesti niille tai esimerkeissä kuvatulla menetelmällä tai sille analogisesti.
Tähän asti erilaisissa valmistusresepteissä on tur- /¾ -¾ 10 vauduttu etenkin pinta-aktiiviseen aineeseen ja etanoliin perustuviin valmisteisiin. Etanoli on paras farmaseuttinen liuotin taksoidien luokkaan kuuluville aineille. ;fr
Esimerkiksi Rowinskin, Lorrainen, Cazenaven ja ^
Donehowerin julkaisun mukaan, Journal of the National 15 Cancer Institute, 82 (15), 1247 - 1259 (1990), valmis- i
tetaan primääriliuos, jota kutsutaan "emäliuokseksi”, joka T
sisältää noin 6 mg/ml TaksoliaR liuotinseoksessa, joka si- ~ sältää: - 50 % tilavuudesta etanolia 20 - 50 % tilavuudesta Crämophor EL:ä.
Injektoitaessa tämä liuos sekoitetaan perfuusio- s : .·. liuokseen, joka sisältää natriumkloridia tai dekstroosia.
* · ·
Sekä kemiallisesti että fysikaalisesti stabiilin seoksen • * · I ", valmistamiseksi. Tämän artikkelin mukaan vaikuttavan ai- ···' * .* 25 neen konsentraatio perfuusioliuoksessa täytyy rajoittaa • · · ' "'j-j •**j korkeintaan 0,6 mg/ml (katso sivu 1251, palsta 1, 3. kap- ? pale).
·»· ·.· : On kuitenkin toivottavaa voida injektoida riittävän suuria määriä vaikuttavaa ainetta: yleensä kliinikot ha-:*·.. 30 luavat pystyä injektoimaan vaikuttavan aineen konsentraa- tioita, jotka ovat 0,3-1 mg/ml perfuusioliuoksessa. Va- 4 • · · .*. litettavasti rajoittava tekijä liittyy usein valmisteen • · · · täyteaineiden pitoisuuteen. Itse asiassa edellä maini- • · *·*·* tuista annoksista lähtien voi ilmetä vaikeasti hallitta- 35 via anafylaktisia sokkeja, jotka johtuvat pääasiassa vi • · • * · ' ί 118204
M
CrOmophor i st a (Rowinski et ai., J. Nat. Cancer inst., \ 82(15), 1250 (1990), 2. palsta, viimeinen kappale; Cancer Treat. Report., 71, 1171 - 1184 (1987)). 4
Edellä mainitun julkaisun mukaan tällaisten kon- Z
5 sentraatioiden saamiseksi (jotka yltävät 1,0 mg/ml) on t välttämätöntä injektoida liuoksia, jotka sisältävät samaan aikaan kuin vaikuttavaa ainetta kumpaakin seuraavista yhdisteistä, etanolia ja etenkin Crämophoria noin 8 g per 100 ml perfuusioliuosta. Käsittely vaatii usein suurten 10 vaikuttavan aineen määrien annostelemista ja vaikuttavan aineen konsentraatio liuoksessa on melko pieni, suurten liuostilavuuksien injektoiminen aiheuttaa hoidon aikana | alkoholimyrkytyksen oireita anafylaktisten manifestaatio!- , den lisäksi.
15 On suoritettu erilaisia tutkimuksia valmisteiden tekemiseksi, jotta veteen liukenemattomat vaikuttavat ai- | neet saataisiin parenteraaliseen annostukseen sopiviksi,
V
etenkin fosfolipidipohjalta (EP 118 316). Kuitenkin, mitä erityyppisiin vaikuttaviin aineisiin on tullut, ratkaista- 20 va ongelma ei ole ollut vaikuttavan aineen konsentraation kasvattaminen suuriksi pitoisuuksiksi injektoitaviksi aio- / i t\ tuissa liuoksissa. Sen takia nämä menetelmät eivät ole ? • · · .
"1.1 ratkaisseet paremman injektoitavan valmisteen tekemistä, f • · · ® · · l 1, jolla olisi riittävä vaikuttavan aineen pitoisuus taksoi- * 1 1 *· 1· 25 dien luokkaan kuuluvaa yhdistettä.
• · · ' ···· Nyt on keksitty, että syöpää estävät aineet, jotka • Λ kuuluvat taksoidien luokkaan, kuten dosetakseli tai dose- • · · · : takselin johdannaiset, voidaan tehdä valmisteiksi, joiden pitoisuus on poikkeuksellisen suuri, stabiilina farmaseut-30 tisena valmisteena ilman siedettävyysongelmia. Keksinnön * ;1’1. mukaiset farmaseuttiset valmisteet sisältävät taksoidia,
• · 1 -,Z
, 1. joka on dosetakselin johdannainen, yhtä tai useampaa tyy- I
t · I
dyttymätöntä fosfolipidiä ja pienen määrän yhtä tai useam- ♦ · paa negatiivista fosfolipidiä. Keksinnön mukainen farma- • · 1 • ·· • · ·:1 • · · · 1 1 8204 5 ·,;ί seuttinen valmiste sisältää mieluiten 3-15 mg/ml taksoi- ’ dia, joka on dosetakselin johdannainen.
Keksinnön mukaiset valmisteet voivat olla nesteitä, ^ jäädytettyjä tai lyofilisoituja. Nestemäiset valmisteet l 5 ovat stabiileja ja kirkkaita liuoksia, joissa ei havaita minkäänlaista kiteytymistä. Jäädytetyt tai lyofilisoidut valmisteet sopivat paremmin säilyttämiseen ja ne voidaan rekonstituoida stabiileiksi ja kirkkaiksi liuoksiksi, jossa on suuri konsentraatio taksoidien luokkaan kuuluvaa 10 vaikuttavaa ainetta, kuten dosetakselia tai dosetakselin johdannaisia.
Termi "stabiilit liuokset" tarkoittaa huoneenlämpö- § tilassa stabiileita liuoksia, joihin ei ilmesty vaikutta- : van aineen partikkeleita ainakaan 8 viikon aikana ja jopa 15 8 kuukauden aikana. 1
Lyofilisoidut valmisteet ovat keksinnön paras to- ; teutustapa. Niiden etuna on hyvä fysikaalinen ja kemiallinen säilyvyys ja niissä voidaan ennen kaikkea nostaa vaikuttavan aineen konsentraatiota injektoitavissa valmis-20 teissä aiheuttamatta edellä havaittuja sidettävyysongel- mia. Tätä keksintöä soveltamalla on siten mahdollista li- >, : sätä voimakkaasti taksoidien luokkaan kuuluvien taksoi- • · a · 'Λ "V dien, kuten dosetakselin tai dosetakselin johdannaisten • · · ; 1, syöpää ehkäisevän aineen liukoisuutta ja valmistaa injek- * · · ** 1· 25 toitavia valmisteita, joissa vaikuttavan aineen suhteelli- 1 • --.¾ • · 1 -r ···· nen osuus täyteaineisiin verrattuna on selvästi korkeampi. '
Siksi nyt on mahdollista lieventää haittoja, jotka » · · V i liittyvät täyteaineiden läsnäoloon, joiden toksisuus ei ole mitätön suurina pitoisuuksina.
**·.. 30 Keksinnön mukaan tyydyttymättömät fosfolipidit on ;"‘j valittu luonnollisista, synteettisistä tai puolisynteetti- |
• 1 · X
, \ sistä fosfolipideistä; etenkin luonnolliset fosfolipidit, * 1 1 kuten kasveista saatavat fosfolipidit (etenkin rapsin, *···1 auringonkukan tai soijan lesitiinit ja esimerkiksi lesi- :1·.· 35 tiinit, jotka koostuvat eri fosfolipideistä sekoitettuina ·
1 · "H
• 1 · • · 118204 6 eri suhteissa) tai eläimistä saatavat fosfolipidit (etenkin munan lesitiini).
Esimerkkeinä voidaan mainita etenkin luonnon fos-fatidyylikoliinit, kuten etenkin fosfoliponit": Phospholi-5 pon 80% Phospholipon 90% Phospholipon 100R. Voidaan myös mainita fosfatidyylietanoliamiinit; fosfatidyyli-inosito-lit; fosfatidyyliseriinit; fosfatidyyliglyserolit; fos-fatidihappo tai näiden fosfolipidien seokset. On selvää, että parhaat fosfolipidit ovat puhtausasteeltaan hyviä 10 fosfolipidejä eli niiden puhtaus on yli 90 %.
Tyydyttymättömät synteettiset fosfolipidit voivat olla esimerkiksi fosfolipidejä, joiden rakenne on: - 0
II
15 CH, — CH — CH,—O-P-OR
1^1 ‘ | 0 0 OÖ
Il
Ra Rb 1 (I) jossa R on alkyyliradikaali, joka on substituoitu aminolla 20 tai trialkyyliammoniumilla, (alkyyliradikaalit sisältävät 1-4 hiiliatomia) ja Ra ja Rb ovat vetyatomeita tai tyy- * dyttyneitä tai tyydyttymättömiä asyylitähteitä, joissa on ··· · •V. C8 tai C22 rasvahappoketju ja ovat samanlaisia tai erilai- ♦ ♦ : siä, edellyttäen että ainakin yksi on tyydyttymätön radi- .1 25 kaali.
• ♦ ·
Erityisen hyviä ovat esimerkiksi tyydyttymättömät f "I fosfolipidit, joissa R on aminoetyyli tai trimetyyliammo- • · 1 .
niumetyyli, fosfolipidit, joissa Ra ja/tai Rb ovat painii tyyli, stearyyli, myristyyli, oleyyli, linoleyyll, lino- ·· I 2· 30 lenyyli, ainakin yksi on tyydyttymätön; etenkin fosfati- »·· •aaaI dyylikoliini johdannaiset.
: Phospoliponit1 ovat luonnollisia, kasveista peräisin • · · φ·.·| olevia fosfolipideitä, jotka on uutettu soijalesitiinistä, 11 joka sisältää yli 70 % tyydyttymättömiä asyyliketjuja.
2 • · « · · • 1 4 4 ·♦·'·'·· ♦ ♦1 • · 118204 7
Keksinnön mukaan negatiiviset fosfolipidit valitaan luonnollisista tai synteettisistä anionisista aineista, kuten esimerkiksi fosfatidyyliglyserolin, fosfatidyylise-riinin, fosfatidyyli-inositolin fosfatidihapon tai niiden ? 5 johdannaisten alkaalimetalli- tai kvaternääriset ammoniurn-suolat.
Anionisten fosfolipidien alkaalimetallisuolat ovat etenkin natrium- tai kaliumsuoloja.
Luonnosta peräisin olevat anioniset aineet ovat 10 erityisesti auringonkukasta tai soijasta. ;
Anionisten aineiden joukosta aivan erityisen hyviä ovat soijan dimyristyylifosfatidyyliglyserolin, dipalmi- -t tyylifosfatidyyliglyserolin tai fosfatidyyliglyserolin suolat tai niiden johdannaiset.
15 Keksinnön mukaisen valmisteen tekemiseen liittyy farmaseuttiselta kannalta huomattava etu, kun siinä ei tarvitse käyttää toksista orgaanista liuotinta (kuten esimerkiksi kloorattuja liuottimia), joita ei voitaisi kokonaan poistaa lopullisesta valmisteesta.
20 Keksinnön mukaan homogeeninen dispersio muodoste taan liuottamalla yhtä tai useampaa tyydyttymätöntä fosfo- • m»m lipidiä, pieni määrä yhtä tai useampaa negatiivista fosfo- ir • » *‘\1 lipidiä ja taksoidien luokkaan kuuluvaa vaikuttavaa ainet- * 1 1 ; ·, ta alkoholissa (mieluiten etanolissa), jonka jälkeen haih- • · '· 1: 25 dutetaan kaikki tai osa alkoholista, kunnes saadaan geeliä ···! tai viskoosia nestettä, joka liuotetaan lisäämällä vettä 1 sekoittaen, sitten homogenisoimalla. Näin saatu homogeeni- i·· V : hen dispersio voidaan jäädyttää tai lyofilisoida.
On selvää, että homogenisointi voidaan suorittaa ·1·,. 30 useammassa toistetussa vaiheessa. I
• ""fr, .··1. Näin saatu homogeeninen dispersio on stabiili ja • t · v1 . ·. kirkas. Sen etuna on sen sisältämät halkaisijaltaan hyvin * · · *·1 · pienet partikkelit (keskimääräinen halkaisija alle 200 nm *·..1 ja mieluiten alle 100 nm), ja siksi ne voidaan steriili- • · • · ♦ · '·''·/ • · · . 'j • 1· • · 118204 8 : " ;?·ί suodattaa. On selvää, että tämä homogeeninen dispersio kuuluu keksinnön piiriin. ^
Saadut lyofilisaatit voidaan liuottaa käyttöhetkel-lä injektoitavaan nesteeseen, kun sitä käytetään.
5 Kun valmistettu homogeeninen dispersio ensin ste- riilisuodatetaan, suodatus suoritetaan yleensä 0,40 -0,10 pm:n suodattimena, mieluiten 0,30 - 0,20 pm ja eri- ;; tyisesti 0,22 pm:n suodattimena.
Haihdutusvaihe suoritetaan mieluiten inertissä at-10 mosfäärissä, esimerkiksi typen tai argonin alla alle 45 °C:n lämpötilassa ja mieluiten alle 30 eC:n lämpötilassa. On edullista tehdä se alennetussa paineessa. Aina ei £ ole välttämätöntä poistaa kaikkea alkoholia ennen veden f lisäämistä, alkoholitähde voidaan poistaa myöhemmin dis-15 persion muodostamisen jälkeen.
Vesiliuos voi sisältää mahdollisesti lisäksi lisä- .¾ aineita. Liuokseen voidaan lisätä ionittomia yhdisteitä, " kuten esimerkiksi jäätymiseltä suojaavia aineita, joiden on tarkoitus estää vaikuttavan aineen ja/tai lopullisen 20 liuoksen isotonisuuden säätöön tarkoitetun aineen uudel- leenkiteytyminen lopullisessa injektoitavassa liuoksessa. j . . - ·> . . Nämä aineet voidaan valita sokereista (esimerkiksi glukoo- • * · "*.* si, maltoosi, laktoosi, mannitoli, sorbitoli), polymee- • · · *·**] reistä [esimerkiksi destraani (dekstraani 1500, dekstraani • * · *· " 25 40000), injektoitavat polyvinyylipyrrolidonit, polyetylee- Φ ..!:* niglykoli... ], aminohapot (esimerkiksi glysiini) tai mikä f muu aine tahansa, joka voi toimia samalla tavalla. Se voi * · · · : myös sisältää yhtä tai useampaa säilöntäainetta. Lisä aineita voidaan lisätä valmistuksen eri vaiheissa, kuiten-30 kin on edullista lisätä ne homogeeniseen dispersioon. f Jäädyttäminen voidaan suorittaa tavanomaisilla tek- ; \4 nilkoilla ja mahdollisesti nopeasti. ’ • * ·
Lyofilisointi voidaan suorittaa myös tavanomaisilla ( « "** tekniikoilla.
• · * · · * .* • · ····;;, • ·· • * ;* 118204 9
Vaikuttavan aineen konsentraatio keksinnön mukaisessa farmaseuttisessa valmisteessa on 3 - 15 mg/ml ilman, että yhtään partikkelia ilmaantuu. Valmiste sisältää mie- ΐ luiten 5 mg/ml:sta yli 10 mg/ml:aan taksoidia, joka on 5 dosetakselin johdannainen.
Valmisteeseen lisätty vaikuttava aine vastaa 1 - 30 % painosta verrattuna lisättyjen fosfolipidien yhteis- % 5 painoon. Vaikuttava aine vastaa mieluiten 3 - 20 % ja eri-tyisesti 3,5 - 10 % painosta verrattuna fosfolipidien yh-10 teispainoon.
Tyydyttymätönf tyydyttymättömät) fosfolipidi(t) ovat mieluiten fosfatidyylikoliinin johdannaisia. Erään keksin- * nön hyvän toteutuksen mukaan fosfatidyylikolilnia on 70 -100 % lisätyistä tyydyttymättömistä fosfolipideistä.
15 Negatiivista fosfolipidiä lisätään vähän. Yleensä on edullista lisätä 0,1 - 4 %, mieluiten 0,4 - 0,8 % ja |
erityisesti noin 0,5 % kaikkien tyydyttymättömien fosfoli- S
pidien painosta.
Kun saatu valmiste on lyofilisoitu, se voidaan 20 liuottaa käyttöhetkellä mihin tahansa sopivaan ja far- : maseuttisesti hyväksyttävään, injektoitavaan liuokseen.
. Lyof ilisaatti voidaan liuottaa edullisesti injektiolaatui- f * · "*.* seen, kahdesti tislattuun veteen tilavuutena, joka vastaa • · · lyofilisoidun liuoksen alkuperäistä tilavuutta. Kun liuos • · · *· " 25 on jäädytetty (esimerkiksi jäädytetty pussi), se voidaan .,!! sulattaa käyttöhetkellä. f • ~ ·.·.· Näin valmistettujen liuosten etuna on se, että ne f : ovat stabiileita ja sisältävät vaikuttavaa ainetta suuren pitoisuuden ilman, että ilmestyy minkäänlaista sakkaa tai ·*·,. 30 kiteitä. Toisessa vaihtoehdossa lyofilisaatti voidaan * .***. liuottaa myös etukäteen ja säilyttää liuosta käyttöhet- v| »· ·, keen. Mainittuun valmisteeseen lisätty injektoitava liuos- * * * hl : tilavuus on mieluiten sama kuin valmisteen tilavuus ennen • · « *...* lyofilisointia. Kun liuos on jäädytetty, sitä voidaan myös 35 säilyttää sulatuksen jälkeen käyttöhetkeen asti. ^ • · -¾ • · .> • · · • «· • ·
..V
118204 10
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä sitä mitenkään rajoittamatta.
Esimerkki 1 .
1,0 g dosetakselia (TaksoteeriäR), 10,0 g Phospho-5 liponiaR ja 0,05 g fosfatidyyliglyserolin natriumsuolaa liuotetaan 90 ml:aan etanolia, sitten sekoitetaan, kunnes ne liukenevat täydellisesti. Etanoli haihdutetaan iner-tissä atmosfäärissä (typpi) ja alennetussa paineessa 0,5 kPa alle 30 °C:n lämpötilassa, kunnes saadaan taikina-10 maista kiinteää ainetta, jossa ei ole etanolia. Kun on ;· lisätty vettä, kunnes tilavuus on 50,0 ml ja seos on dis-pergoitu sekoittamalla, saadaan ensin maitomaista dispersiota, joka homogenisoidaan, kunnes saadaan hienojakoista ja kirkasta dispersiota ja lisätään sekoittaen 50 ml vesi-15 liuosta, joka sisältää 30,0 g maltoosia. Näin saatu dis- % persio steriilisuodatetaan 0,22 pm:n suodattimena. f '.f
Steriili dispersio annostellaan 10 ml:n eriin I
20 ml:n pulloihin ja lyofilisoidaan sitten.
Lyofilisaatin liuottamisen jälkeen 10 ml:aan kah-20 desti tislattua, injektiovalmisteeseen tarkoitettua vettä, saadaan heti stabiili ja kirkas liuos (80 %:n läpinäkyvyys :ς . . mitattuna fotometrillä 660 nm:ssä). %
• · · · "JS
"V Esimerkki 2 C
• · 1 ’;1·[ Tehdään kuten esimerkissä 1, mutta käytetään 0,1 g • · *· " 25 dosetakselia, 2,0 g Phospholiponia1 ja 0,01 g fosfatidyyli- ..ΙΓ glyserolin natriumsuolaa. Kun on lisätty vettä, kunnes ; t * ’ ^ tilavuus on 16,7 ml, dispergoitu seos sekoittamalla ja :T: homogenisoimalla, saadaan kirkas dispersio, johon lisätään 3,3 ml vesiliuosta, joka sisältää 2,0 g maltoosia, sitten "... 30 liuos steriilisuodatetaan. 1 .1·. Kirkas dispersio annostellaan 4 ml:n eriin 10 ml:n • · · pulloihin ja sitten lyofilisoidaan.
« · · hi i Näin saadaan lyofilisaattia joka on mahdollista rekonstituoida täysin kirkkaaksi ja stabiiliksi liuoksek- • · • · · • ·· • · ί"·, fr · • · · • ·» • · 118204
11 . "S
x • - j si, kun on lisätty 4 ml vettä, joka sisältää 0,9 % nat- * riumkloridia.
Säilyvyyskokeet osoittavat, että liuos on vielä ; ^ kirkas yli 8 viikon säilytyksen jälkeen 20 “C:n lämpöti- j 5 lassa.
Partikkelien halkaisija on noin 47 nm.
Esimerkki 3
Tekemällä kuten edellä esimerkissä 1, mutta käyttämällä lähtöaineina 0,1 g dosetakselia, 1,5 g Phospholipon 10 90" ja 0,075 g fosfatidyyliglyserolin natriumsuolaa. Kun on ; lisätty vettä 12,5 ml:n tilavuudeksi, dispergoitu seos sekoittamalla ja homogenisoimalla, saadaan kirkas disper- ' '«f sio, johon lisätään 2,5 ml vesiliuosta, joka sisältää 1,5 g maltoosia, sitten se steriilisuodatetaan.
15 Kirkas dispersio annostellaan 1,5 ml:n eriin 5 ml:n pulloihin ja sitten lyofilisoidaan.
Näin saadaan lyofilisaattia, josta on mahdollista rekonstituoida täysin kirkasta ja stabiilia liuosta, kun siihen on lisätty 1,5 ml vettä, joka sisältää 0,9 % nat-20 riumkloridia.
Säilyvyyskokeet osoittavat, että liuos on vielä § « . kirkasta 8 viikon säilytyksen jälkeen 20 ®C:n lämpötilas- • · · ^ • · · sa.
• · · *·*·* Partikkelien halkaisija on noin 71 nm.
" 25 Esimerkki 4 i ...:* Tehdään kuten esimerkissä 1, mutta käytetään lähtö- ; :.·.ϊ aineina 0,1 g dosetakselia, 2,0 g Phospholiponia" ja 0,01 g fosfatidyyliglyserolin natriumsuolaa. Etanoli haihdutetaan inertissä atmosfäärissä ja 0,15 kPa:n alennetussa painees- ;*.#i 30 sa alle 30 °C:n lämpötilassa, kunnes saadaan viskoosia * .·*·. nestettä. Kun on lisätty vettä, kunnes tilavuus on '•'m 20,0 ml, dispergoitu seosta sekoittamalla ja haihdutettu • · · ϊ etanoli inertissä atmosfäärissä ja 0,4 kPa:n alennetussa ··· *...· paineessa alle 30 °C:n lämpötilassa, tilavuus täydennetään : 35 20,0 ml:aan lisäämällä uudelleen vettä. Näin saadaan mai- ? · ··:;*> • · • * » ·♦·-• · 12 ., 118204 tomaista dispersiota, jota homogenisoidaan, kunnes saadaan i kirkasta liuosta. Dispersio steriilisuodatetaan ja annos-
•V
teilaan 2 ml:n ampulleihin. . i Näin saatu valmiste, jossa ei ole partikkeleita, 5 jäädytetään. Sulattamisen jälkeen saadaan heti kirkasta dispersiota.
Esimerkki 5 -t
Tehdään kuten esimerkissä 4, mutta käytetään lähtö- f aineina 0,1 g dosetakselia, 1,5 g Phospholiponia* ja 10 0,075 g fosfatidyyliglyserolin natriumsuolaa. Kun on li sätty vettä 15,0 ml:n tilavuudeksi, dispergoitu seosta sekoittamalla ja haihdutettu etanoli, tilavuus täydennetään ·:··'% 16,7 ml:ksi lisäämällä uudelleen vettä. Homogenisoinnin jälkeen lisätään 3,3 ml vesiliuosta, joka sisältää 2,0 g 15 maltoosia. Saatu dispersio steriilisuodatetaan, annostellaan 2 ml pulloihin ja lyofilisoidaan. |
Saadusta lyofilisaatista on mahdollista rekonsti- I
tuoida täysin kirkasta ja stabiilia liuosta, kun siihen on ' „ lisätty 2,0 ml vettä, joka sisältää 0,9 % natriumkloridia.
20 Säilyvyyskokeet osoittavat, että liuos on vielä kirkasta 8 viikon säilytyksen jälkeen 20 °C:n lämpötilas- | : .·. sa. f • * * .---:/ • · Esimerkki 6 t * I • * · I*. 0,87 g(2R,3S)(4a,I0p-diasetoksi-2a-bentsoyylioksi- ’ .* 25 5p, 20-epoksi-ip-hydroksi-7p, 8p-metyleeni-9-okso-19-nor-ll- *:* % taksen-13a-yyli)-31 ~t-butoksikarbonyyliamino-3 1 -fenyyli- • · * *·“' 2'-hydroksipropionaattia, 17,4 g Phospholiponia* ja 0,087 g * * * * fosfatidyyliglyserolin natriumsuolaa liuotetaan 200 ml:aan
etanolia, sekoitetaan sitten, kunnes ne liukenevat täydel-: *.. 30 lisesti. Etanoli haihdutetaan inertissä atmosfäärissä I
(typpi) ja 0,5 kPa:n alennetussa paineessa alle 30 °C:n . \ lämpötilassa, kunnes saadaan taikinamaista kiinteää ainet- • t A · t ta, jossa ei ole etanolia. Kun on lisätty vettä, kunnes s **;·* tilavuus on 143,0 ml ja dispergoitu seosta sekoittamalla, • * 35 saadaan ensin maintomaista dispersiota, joka homogenisoi- * · * · z ·*·'. . -i • · 1 1 8204 13 daan, kunnes saadaan hienojakoista ja kirkasta dispersiota ja lisätään sekoittaen 50 ml vesiliuosta, joka sisältää 17,4 g maltoosia. Näin saatu dispersio steriilisuodatetaan 4 0,22 pm:n suodattimena. 4 5 Steriili dispersio annostellaan 4,0 ml:n eriin 10 ml:n pulloihin ja sitten lyofilisoidaan.
Kun lyofilisaatti on liuotettu 3,5 ml:aan kahdesti tislattuun, injektiovalmisteeseen tarkoitettuun veteen, saadaan heti stabiili ja kirkas liuos.
10 Tämä liuos on stabiili ja kirkas yli 8 viikkoa.
Esimerkit 7-25
Tekemällä kuten edellä esitetyissä esimerkeissä on . "-**1 kuvattu, valmistetaan analogisia valmisteita alla mainituista taksoidien luokkaan kuuluvista johdannaisista: 15 - (2R,3S)(4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-5p,20-epoksi- 1β,7p,10p-trihydroksi-9-okso-ll-taksen-13a-yyli)-3'-t-bu- 4 toksikarbonyyliamino-3’-(2-fluorifenyyli)-2'-hydroksipro- '4 pionaatti; (2R,3S)(4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-5p,20-epoksi-20 lp^p^Op-trihydroksi-iJ-okso-ll-taksen-lSa-yyliJ-S'-t-bu-toksikarbonyyliamino-3'-(4-kloorifenyyli)-2'-hydroksipro- : pionaatti; <* * * * "V - (2R,3S)(4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-5p,20-epoksi- • * * I*. lp, 7p, l0p-trihydroksi-9-okso-ll-taksen-13a-yyli )-3 '-t-bu- • · · * ,* 25 toksikarbonyyliamino-3'-(4-metoksifenyyli )-2'-hydroksipro- *»· . 4 pionaatti; f *···* - (2R, 3S)(4-asetoksi-2a-bentSOyylioksi-5p, 20-epoksi- *.* : lp,7p,10p-trihydroksi-9-okso-ll-taksen-13a-yyli)-3*-t-bu- toksikarbonyyliamino-3'-(4-fluorifenyyli)-2'-hydroksipro-• · ,> : *.. 30 pionaatti; ; - (2R, 3S)(4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-5p, 20-epoksi- • · v • lp, 7p, 10p-trihydroksi-9-okso-ll-taksen-13a-yyli )-3 '-ada- • · · "*,* mantyylioksikarbonyyliamino-3'-fenyyli-2'-hydroksipropio- • · **;·* naatti; • · • · · • ·· • · 'i • · ·. fit • · · ·* • · · • · 118204 14 (2R,3S)(4-asetoksl“2a-bentsoyylioksi-5p,20-epoksi-1β,7β,l0p-trihydroksi-9-okso-ll-taksen-13a-yyli)-3'-tert-pentyylioksikarbonyyliamino-3’-fenyyli-2'-hydroksipropio- f naatti; . ? 5 - (2R,3S)(4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-5p,20-epoksi- ' 1β, 7β,10p-trihydroksi-9-okso-ll-taksen-13a-yyli)-3'-(1-metyylisykloheksyyli)oksikarbonyyliamino-3'-fenyyli-2'-hydroksipropionaatti; (2R,3S)(4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-5p,20-epoksi-10 ip,7p,10p-trihydroksi-9-okso-ll-taksen-13a-yyli)-3'-(l- metyylisyklopropyyli)oksikarbonyyliamino-3’-fenyyli-2'-hydroksipropionaatti; ' (2R,3S)(4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-5p,20-epoksi- | 1β, 7β,10p-trihydroksi-9-okso-ll-taksen-13a-yyli)-3'-(1-15 metyylisyklopentyyli)oksikarbonyyliamino-3'-fenyyli-2'- hydroksipropionaatti; | (2R,3S)(4-asetoksi-2o-bentsoyylioksi-5p,20-epoksi- f 1β,7β,10p-trihydroksi-9-okso-ll-taksen-13a-yyli)-3'-(1,1-dimetyyli-2-propyyni )yylioksikarbonyyliamino-3'-fenyyli-20 2'-hydroksipropionaatti;
(2R,3S)(4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-5p,20-epoksi- I
: 1β, 7β, 9β, 10p-tetrahydroksi-ll-taksen-13a-yyli )-3' -t-butok- - • ♦ · [•V sikarbonyyliamino-3'-fenyyli-2'-hydroksipropionaatti; I1. -(2R,3S)(4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-5p,20-epoksi-lp,7β- */ 25 dihydroksi-9-okso-ll-taksen-13a-yyli)-3'-t-butoksikar- •·· - •••j bonyyliamino-3 ’ -fenyyli-2 2 -hydroksipropionaatti; *·:·1 - (2R, 3S) (4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-5p, 20-epoksi- *·· V · 1β,7β,10p-trihydroksi-9-okso-ll-taksen-13a-yyli)-3'-t-bu- toksikarbonyyliamino-2'-hydroksi-32-(2-tienyyli)propio-
: ·.. 30 naatti; I
:3: - (2R,3S)(4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-5p, 20-epoksi- ··· . 1β, 7β, 10p-trihydroksi-9-okso-ll-taksen-13a-yyli )-3'-t-bu- ***,· toksikarbonyyliamino-3'-(2-furyyli )-2 ’ -hydroksipropionaat- • · *:1 ti; • · • · · • ·· • · · · 2 * · 3 • · 118204 15 (2R,3S)(4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-5p,20-epoksi- "
lp,7p,10p-trihydroksi-9-okso-ll-taksen-13a-yyli)-3'-t-bu-toksikarbonyyliamino-2’-hydroksi-3’-(3-tienyyli)propio- I
naatti; | 5 - (2R,3S)(4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-5p,20-epoksi- 1β, 10p-dihydroksi-9-okso-ll-taksen-13a-yyli )-3 '-t-butok-sikarbonyyliamino-3'-fenyyli-2'-hydroksipropionaatti; -(2R,3S)(4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-5p,20-epoksi-ip,7p-dihydroksi-9,10-diokso-ll-taksen-13a-yyli )-3 '-t-butoksi-10 karbonyyliamino-3'-fenyyli-2'-hydroksipropionaatti; (2R,3S)(4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-5p,20-epoksi-ip-hydroksi-9-okso-ll-taksen-13a-yyli)-3'-t-butoksikarbonyy- |
liamino-3'-fenyyli-2'-hydroksipropionaatti; L
(2R,3S)(4-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-5p,20-epoksi-15 lp, 10p-dihydroksi-7p, 8p-metyleeni-9-okso-19-nor-ll-taksen-13a-yyli )-3'-t-butoksikarbonyyliamino-3'-fenyyli-2'-hydroksipropionaatti.
Esimerkki yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamisesta 20 Liuokseen, jossa on 550 mg (2R,3S)(4a,lOa-diasetok- si-2a-bentsoyylioksi-5p,20-epoksi-ip-hydroksi-7p,8p-mety-: leeni"9-okso-19-nor-ll"taksen-13a-yyli )-3-am±no-3“fenyyl±- | • t · 2-hydroksipropionaattia 1 cm3:ssä dikloorimetaania, jota on • 1 · '1 1, pidetty argonatmosfäärissä, lisätään 76 mg natriumbikar- .1 25 bonaattia, sitten tipottain noin 20 °C:n lämpötilassa • · · ·">' *“j liuos, jossa on 197 mg di-tert-butyylidikarbonaattia * 1 β 1 3 *·”’ 1 cm :ssä dikloorimetaania. Saatua liuosta sekoitetaan 15 * 1 1 V 1 tuntia noin 20 °C:n lämpötilassa, sitten siihen lisätään 5 cm3 tislattua vettä ja 10 cm3 dikloorimetaania. Vesifaasi j 30 uutetaan 5 cm3:llä dikloorimetaania. Yhdistetyt orgaaniset ϊ faasit kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan, • · · . 1. konsentroidaan sitten alennetussa paineessa (2,7 kPa) • · · *".1 40 °C:ssa. Näin saadaan 780 mg marenkimaista valkoista * » **"1 ainetta, joka puhdistetaan kromatografisesti normaalipai- 35 neessa 50 g:lla silikageeliä (0,063 - 0,2 mm), joka on • · • · · • · · • · 118204 16 pakattu halkaisijaltaan 2,5 cm:n pylvääseen, eluoimalla metanoli-dikloorimetaani-seoksella (1 - 99, sitten 2,5 -97,5 tilavuuksina) keräämällä 10 cm3:n fraktioita. Vain ? haluttua yhdistettä sisältävät fraktiot yhdistetään ja 5 konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa) 40 °C:ssa. Näin saadaan 660 mg marenkimaista valkoista ainetta. 300 mg: n näyte puhdistetaan preparatiivisella ohutlevykromatografiällä 12 silikageelilevyllä (Kieselgel 60F254, Merck; paksuus 0,25 mm) eluoimalla metanoli-di-10 kloorimetaani-seoksella (4 - 96 tilavuuksina). Pääasial- s lista tuotetta vastaavan vyöhykkeen eluoinnilla metanoli-dikloorimetaani-seoksella (10 - 90 tilavuuksina), sitten haihduttamalla liuottimet alennetussa paineessa (0,27 kPa) noin 40 °C:ssa saadaan 159,7 mg (2R,3S)-4a,10B-diasetoksi-15 2a-bentsoyylioksi-5p,20-epoksi-lp-hydroksi-7p,ββ-metylee- ni-9-okso-19-nor-ll-taksen-13a-yyli)-3-tert-butoksikar-bonyyliamino-3-fenyyli-2-hydroksipropionaattiamarenkimai-sena valkoisena aineena, jonka ominaispiirteet ovat seu- r raavat: 20 - kiertokyky: [a]*0 = -34° (C * 0,564; metanoli) - protonin NMR-spektri: (400 MHz; CDC13 ; δ ppm:nä; kyt-: keytymisvakiot J Hz:einä): 1,28 (s, 3H: -CH3 16 tai 17); v 1,30 [s, 9H: -C- (CH3 )3]; 1,38 (mt, 1H: -H 7); 1,60 (s, 3H: • ti -CH3 16 tai 17); 1,68 ja 2,25 (t ja m, 1H kukin: syklopro-25 paanin -CHZ); 1,85 (s, 3H: -CH3 18); 2,10 ja 2,45 (d ja td, •"I 1H kukin: -CH2 6-asemassa); 2,23 (s, 3H: -C0CH3 10-asemas- ξ· • · · *;;;* sa); 2,22 ja 2,40 (m, 1H kukin: -CH2 14-asemassa); 2,40 (s, *·* * 3H: -COCHj 4-aseraassa); 3,28 (d, 1H: -OH 2'-asemassa); 4,05 ja 4,22 (d, 1H kukin: -CH2- 20-asemassa); 4,10 (d, 1H: -H !’*·· 30 3); 4,62 (suuri s, 1H: -H 2'); 4,73 (d, 1H: -H 5); 5,29 > (suuri d, 1H: -H 3'),* 5,37 (d, 1H: -CONH-); 5,67 (d, 1H:
: I·, -H 2-asemassa); 6,28 (suuri t, 1H: -H 13); 6,33 (s, 1H: -H
"V./ 10); 7,30 - 7,45 (mt, 5H: -C6H5 3'-asemassa); 7,51 [t, 2H: J
*"** -OCOC6H5 (-H 3 ja -H 5); 7,61 [t, 1H: -OCOC6H5 (-H 4)]; 8,17 :/.j 35 [d, 2H: -OCOC6H5 (-H 2 ja -H 6)].
• · · • ·· • · 118204 ; • 17 , ; "i ' .,ΐ Käyttämällä lähtöaineena 1,6 g (4S,5R)-(4α,108-di-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-5p, 20-epoksi-ip-hydroksi-7p, 8β- ^ metyleeni-9-okso-19-nor-ll-taksen-13a-yyli)-3-tert-butok-sikarbonyyli-2,2-dimetyyli-4-fenyyli-5-oksatsolidinkarbok-5 sylaattia saadaan 1,14 g (2R,3S)-(4a,108-asetoksi-2a-bent- soyylioksi-5p,20-epoksi-ip-hydroksi-7p,8p-metyleeni-9-ok-so-19-nor“ll-taksen-13a-yyli)-3-amino-3-fenyyli-2-hydrok-sipropionaattia marenkimaisena valkoisena aineena.
Käyttämällä lähtöaineena 2,2 g (4S,5R)-(4a,108-di-10 asetoksi-2a-bentsoyylioksi-5p,20-epoksi-lp-hydroksi-9-ok- so-7B-trifluorimetaanisulfonaatti-ll-taksen-13a-yyli )-3-tert-butoksikarbonyyli-2,2-dimetyyli-4-fenyyli-5-oksatso-lidinkarboksylaattia saadaan 1,62 g (4S,5R)-(4a,10B-di-asetoksi-2a-bentsoyylioksi-5p, 20-epoksi-ip-hydroksi-7p, 8p-15 metyleeni-9-okso-19-nor-ll-taksen-13a-yyli)-3-tert-butok- sikarbonyyli-2,2-dimetyyli-4-fenyyli-5-oksatsolidinkarbok- | sylaattia marenkimaisena valkoisena aineena.
Käyttämällä lähtöaineena 2,4 g (4S,5R)-(4a,lOB-di- asetoksi-2a-bentsoyylioksi-5p,20-epoksi-ip,78-dihydroksi- 20 9-okso-ll-taksen-13a-yyli)-3-tert-butoksikarbonyyli-2,2-
dimetyyli-4-fenyyli-5-oksatsolidinkarboksylaattia saadaan A
; 2,46 g (4S,5R)-(4a,10B-diasetoksi-2a-bentsoyylioksi-5p,20- I
• · epoksi-ip-hydroksi-9-okso-7B-trifluorimetaanisulfonaatti- ί • · · I 1, ll-taksen-13a-yyli)-3-tert-butoksikarbonyyli-2,2-dimetyy- • #· · * / 25 li-4-fenyyli-5-oksatsolidinkarboksylaa1:t:ia marenkimaisena
··♦ --,T
···· valkoisena aineena.
• ' '·' *·!·1 (4S, 5R)-(4a, 10B-diasetoksi-2a-bentsoyylioksi-5p,20- ·«1 V : epoksi-ΐβ, 7B-dihydroksi-9-okso-ll-taksen-13a-yyli )-3-tert- butoksikarbonyyli-2,2-dimetyyli-4-fenyyli-5-oksatsolidin-ί 30 karboksylaattia valmistetaan kansainvälisessä WO-patentti- hakemuksessa nro 92/09 589 kuvatuissa olosuhteissa.
• 1 · ·'· * ♦ · • · · ····..
• · 1 * · • · • · · ...
· ··· • ·· • 1 * · ··;, • 1 1 • · · ····.'·£ ·
Claims (28)
1. Farmaseuttinen valmiste, joka on stabiili ja sisältää suurena konsentraationa taksoidien luokkaan kuuluvaa 5 vaikuttavaa ainetta, joka on dosetakseli tai joku dosetak-selijohdannainen, tunnettu siitä, että se sisältää taksoidien luokkaan kuuluvaa terapeuttista ainetta, joka on dosetakseli tai dosetakselijohdannainen, yhtä tai useampaa tyydyttymätöntä fosfolipidiä ja pienen määrän yhtä tai use- 10 ampaa negatiivista fosfolipidiä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen farmaseuttinen valmiste, tunnettu siitä, että se sisältää 3-15 ; mg/ml taksoidien luokkaan kuuluvaa terapeuttista ainetta, joka on dosetakseli tai dosetakselijohdannainen.
3. Jommankumman patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukai- rl nen farmaseuttinen valmiste, tunnettu siitä, että taksoidien luokkaan kuuluva terapeuttinen aine, joka on do- 1 setakseli tai dosetakselijohdannainen, on valittu yhdis- ’ teistä, joiden yleinen kaava on: 20 Re R„ D : .·. Q = n = Ri ::v r7-con h R5<j_iv . r2 1 ::: n o \ / XnA ΛΛ V\x I .:. Re X \ / "ο, /iNCJO - ··>· OH ^ / H : H0 ÖCOCH, Ml i O ÖCOC6H5 .. jossa • · . - symbolit Ri ja R2 esittävät kumpikin vetyatomia, tai toi- • · *···1 nen radikaaleista Ri tai R2 esittää vetyatomia ja toinen 25 esittää hydroksi-, asyylioksi- tai asyylikarbonyylioksira- • · · · .·2. dikaalia tai R2 esittää vetyatomia ja Ri muodostaa a- ·♦· / # asemassa olevan metyyliradikaalin hiiliatomin kanssa sidok- • · · 2 1: sen, niin että muodostuu syklopropaanirengas, • 1 • · · • 1 · '1 • ;·>1 118204 - toinen symboleista R3 tai R4 esittää vetyatomia ja toinen ·· esittää hydroksiradikaalia, tai R3 ja R4 muodostavat yhdes- f • - 't sä ok s ora di kaa1in, : - symbolit R5 ja Rö esittävät ktimpikin vetyatomeita tai 5 toinen symboleista R5 tai R& esittää vetyatomia ja toinen esittää hydroksi-, asyylioksi-, asyylikarbonyylioksi- tai '/*, alkoksimetyylikarbonyylioksiradikaalia, tai R5 ja R6 muodostavat yhdessä oksoradikaalin, - symboli R7 esittää alkoksi-, alkenyylioksi- tai sykloal- 10 kyylioksiradikaalia, ja - Rs esittää suoraketjuista tai haaroittunutta alkyyliradi- kaalia, suoraketjuista tai haaroittunutta alkenyyliradikaa- ; lia, suoraketjuista tai haaroittunutta alkynyyliradikaalia, 3-6 hiiliatomia sisältävää sykloalkyyliradikaalia, tai se 15 esittää fenyyliradikaalia, joka on mahdollisesti substitu- oitu yhdellä tai useammalla samanlaisella tai erilaisella 1¾ atomilla tai radikaalilla, jotka on valittu halogeeniatomi-en ja alkyyli-, alkoksi-, dialkyyliamino-, asyyliamino-, alkoksikarbonyyliamino- tai trifluorimetyyliradikaalien 20 joukosta, tai aromaattista, 5 atomin ketjun muodostamaa he-terosyklistä radikaalia, joka sisältää yhden tai useamman • * ::χ·,ι ·,· · samanlaisen tai erilaisen heteroatomin, jotka on valittu : .* ! typpi-, happi- ja rikkiatomien joukosta, ·*·.* ja jolloin alkyyliradikaalit ja muiden radikaalien alkyy- 25 liosat sisältävät 1-8 hiiliatomia suoraket juisena tai . ,·, haaroittuneena ja alkenyyli- tai alkynyyliradikaalit sisäl- • · · - tävät 2-8 hiiliatomia. • Φ a • · ·
4. Patenttivaatimuksen 1, 2 tai 3 mukainen far- .. maseuttinen valmiste, tunnettu siitä, että tak- • 30 soidien luokkaan kuuluva terapeuttinen aine, joka on dose- *...* takseli tai dosetakselijohdannainen, on valittu patentti- • j*; vaatimuksessa 2 määritellyistä yhdisteistä, joissa r2 esit- ··· · .·**. tää vetyatomia, Ri esittää vetyatomia tai hydroksiradikaa- • · · # lia, tai Ri muodostaa α-asemassa olevan metyyliradikaalin • · · *· " 35 hiiliatomin kanssa yksinkertaisen sidoksen, R3 ja R4 muo- • · :.**i dostavat yhdessä oksoradikaalin, R5 esittää vetyatomia ja . 118204 ; ; 20 i . -'f R6 esittää vetyatomia tai hydroksi-, asetyylioksi- tai me-toksiasetyylioksiradikaalia tai R5 ja Rg muodostavat yhdessä oksoradikaalin, R7 esittää t-butoksiradikaalia ja R8 esittää isobutyyli-, isobutenyyli-, butenyyli-, sykloheksyy-5 li-, fenyyli-, 2-furyyli-, 3-furyyli-, 2-tienyyli-, 3-tie-nyyli-, 2-tiatsolyyli-, 4-tiatsolyyli- tai 5-tiatsolyy-liradikaalia. '
5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen farmaseuttinen valmiste, tunnettu siitä, että terä- 10 peuttinen aine on dosetakseli.
6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen far- -¾ maseuttinen valmiste, tunnettu siitä, että terapeuttinen aine on (2R,3S)(4a,10p-diasetoksi-2a-bentsoyylioksi- 5β,20-epoksi-ip-hydroksi-7p,8p-metyleeni-9-okso-19-nor-ll-15 taksen-13a-yyli)-3'-t-butoksikarbonyyliamino-3'-fenyyli-21 - ΐ hydroksipropionaatti. |
7. Jonkin patenttivaatimuksen 1-6 mukainen far- maseuttinen valmiste, tunnettu siitä, että vaikut- j tavan aineen konsentraatio on 5:stä yli 10 mg/ml:aan. 7
8. Jonkin patenttivaatimuksen 1-7 mukainen far- I : · .:-¾ maseuttinen valmiste, tunnettu siitä, että tyydyt- • · :.· ; tymätön fosfolipidi on luonnollinen, synteettinen tai puo- :§:#: lisynteettinen fosfolipidi. ·, *
9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen farmaseuttinen • · •j. 25 valmiste, tunnettu siitä, että tyydyt tymätön fosfo- * * * * . lipidi on luonnollinen fosfolipidi. • · «
10. Patenttivaatimuksen 8 tai 9 mukainen farmaseut- ..·? • · · tinen valmiste, tunnettu siitä, että luonnollinen .. fosfolipidi on kasveista peräisin, erityisesti auringonku- & * · ; ·" 30 kasta tai soijasta.
* ♦ >', *···* 11. Jonkin patenttivaatimuksen 1-10 mukainen far- ? . · • :*; maseuttinen valmiste, tunnettu siitä, että tyydyt- • ♦ * · tymätön fosfolipidi sisältää 70 - 100 % fosfatidyylikolii- • · · * nia. • · ... • * · ’· 35
12. Patenttivaatimuksen 10 tai 11 mukainen far- * * i *: maseuttinen valmiste, tunnettu siitä, että kasvipe- ' :£ ' ; : 2i 118204 . . f räinen, luonnollinen fosfolipidi sisältää yli 70 % tyydyt-tymättömiä asyyliketjuja.
13. Jonkin edeltävän patenttivaatimuksen mukainen '· farmaseuttinen valmiste, tunnettu siitä, että tak- 5 soidien luokkaan kuuluvaa terapeuttista ainetta, joka on dosetakseli tai dosetakselijohdannainen, lisätään 1 - 30 % fosfolipidien kokonaispainosta.
14. Patenttivaatimuksen 13 mukainen farmaseuttinen valmiste, tunnettu siitä, että terapeuttista ainet- 10 ta lisätään 3 - 20 % fosfolipidien kokonaispainosta.
15. Patenttivaatimuksen 13 tai 14 mukainen far- . maseuttinen valmiste, tunnettu siitä, että terapeuttista ainetta lisätään 3,5 - 10 % fosfolipidien kokonaispainosta.
16. Jonkin edeltävän patenttivaatimuksen mukainen farmaseuttinen valmiste, tunnettu siitä, että nega- Λ tiivinen tai negatiiviset fosfolipidit valitaan fosfatidyy- liglyserolin, fosfatidyyliseriinin, fosfatidihapon, fosfa- tidyyli-inositolin tai niiden johdannaisten alkalimetal- 20 lisuolojen tai kvaternääristen ammoniumsuolojen joukosta.
17. Patenttivaatimuksen 16 mukainen farmaseuttinen > i.i : valmiste, tunnettu siitä, että negatiivista tai ne- • · V,! gatiivisia fosfolipidejä lisätään noin 0,1 - 4 % tyydytty- mättömän tai tyydyttymättömien fosfolipidien kokonaispai- i-:'i ··· 25 nosta. *··
18. Patenttivaatimuksen 16 tai 17 mukainen farma- • · · * · · seuttinen valmiste, tunnettu siitä, että negatii- i · · vista tai negatiivisia fosfolipidejä lisätään noin 0,4 -.. 0,8 % tyydyttymättömän tai tyydyttymättömien fosfolipidien ; 30 kokonaispainosta.
*·;·* 19. Jonkin patenttivaatimuksen 16 - 18 mukainen : farmaseuttinen valmiste, tunnettu siitä, että nega- • · * * tiivistä tai negatiivisia fosfolipidejä lisätään noin 0,5 % *·* . ,· , tyydyttymättömän tai tyydyttymättömien fosfolipidien koko- * * * *; *· 35 naispainosta. *·* "V,?! • * * i • · · 118204 22 ; • .'···£!
18 ! 118204
20. Jonkin edeltävän patenttivaatimuksen mukainen farmaseuttinen valmiste, tunnettu siitä, että se voi olla neste, jäädytetty tai lyofilisoitu.
21. jonkin edeltävän patenttivaatimuksen mukainen 5 farmaseuttinen valmiste, tunnettu siitä, että se sisältää kryoprotektiivista ainetta ja/tai ainetta, joka on tarkoitettu säätämään lopullisen injektoitavan liuoksen isotonisuutta.
22. Patenttivaatimuksen 21 mukainen farmaseuttinen 10 valmiste, tunnettu siitä, että aine valitaan sokereista, polymeereistä tai aminohapoista. ·„
23. Jonkin edeltävän patenttivaatimuksen mukainen farmaseuttinen valmiste, tunnettu siitä, että se sisältää partikkeleita, joiden keskimääräinen halkaisija on 15 alle 200 nm.
24. Patenttivaatimuksen 23 mukainen farmaseuttinen : valmiste, tunnettu siitä, että se sisältää partik- .? keleita, joiden keskimääräinen halkaisija on alle 100 nm.
25. Menetelmä jonkin edeltävän patenttivaatimuksen 20 mukaisen farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että muodostetaan homogeeninen dispersio i * * ; liuottamalla alkoholiin yhtä tai useampaa tyydyttymätöntä • · :.V fosfolipidiä, pieni määrä yhtä tai useampaa negatiivista : fosfolipidiä ja taksoidien luokkaan kuuluvaa vaikuttavaa •f* 25 ainetta, joka on dosetakseli tai dosetakselijohdannainen, • · · · • ·*. haihdutetaan kaikki tai osa alkoholista, kunnes saadaan • · * ' * * * geeliä tai viskoosia nestettä, joka liuotetaan lisäämällä i vettä sekoittaen tai homogenisoimalla, sitten saatu disper- .. sio mahdollisesti jäädytetään tai lyofilisoidaan. *... 30
26. Patenttivaatimuksen 25 mukainen menetelmä, *·;·" tunnettu siitä, että alkoholi on etanoli.
: 27. Jommankumman patenttivaatimuksen 25 tai 26 mu- *···'' kainen menetelmä, tunnettu siitä, että saatu dis- • · · .* . persio steriilisuodatetaan. • · · • · · • · « · *«· • ·· • · 23 ; 118204
28. Patenttivaatimuksen 20 mukaisen jäädytetyn tai lyofilisoidun liuoksen käyttö valmistettaessa käyttövalmiita injektoitavia, stabiloituja liuoksia. • a • a · • * * a a a a • · *·· • a · a * a aaa • t · * a a • •a a • * * * a * a a * · * aaa * a a * a a aaa a aa aa aaa a a a a 4· aa aa aaa a aa aaa aaa·· aaa a aaa aa' • a aaa a aa aaa aaa aa aa aaa aaa a a 1 1 820 4
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9404951 | 1994-04-25 | ||
| FR9404951A FR2718963B1 (fr) | 1994-04-25 | 1994-04-25 | Nouvelle composition pharmaceutique à base de taxoïdes. |
| PCT/FR1995/000532 WO1995028923A1 (fr) | 1994-04-25 | 1995-04-24 | Compositions pharmaceutiques a base de derives de la classe des taxanes |
| FR9500532 | 1995-04-24 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI964285A FI964285A (fi) | 1996-10-24 |
| FI964285A0 FI964285A0 (fi) | 1996-10-24 |
| FI118204B true FI118204B (fi) | 2007-08-31 |
Family
ID=9462475
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI964285A FI118204B (fi) | 1994-04-25 | 1996-10-24 | Taksaanien luokkaan kuuluviin johdannaisiin perustuvat farmaseuttiset valmisteet |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5670536A (fi) |
| EP (1) | EP0758231B1 (fi) |
| JP (1) | JP3950993B2 (fi) |
| KR (1) | KR100401119B1 (fi) |
| CN (1) | CN1283243C (fi) |
| AT (1) | ATE202931T1 (fi) |
| AU (1) | AU691283B2 (fi) |
| BR (1) | BR9507846A (fi) |
| CZ (1) | CZ285720B6 (fi) |
| DE (1) | DE69521693T2 (fi) |
| DK (1) | DK0758231T3 (fi) |
| ES (1) | ES2160163T3 (fi) |
| FI (1) | FI118204B (fi) |
| FR (1) | FR2718963B1 (fi) |
| GE (1) | GEP20002069B (fi) |
| GR (1) | GR3036211T3 (fi) |
| HU (1) | HU225971B1 (fi) |
| NO (1) | NO314745B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ285122A (fi) |
| PL (1) | PL179623B1 (fi) |
| PT (1) | PT758231E (fi) |
| RU (1) | RU2157200C2 (fi) |
| SK (1) | SK283255B6 (fi) |
| TW (1) | TW416849B (fi) |
| WO (1) | WO1995028923A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA953358B (fi) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2698871B1 (fr) | 1992-12-09 | 1995-02-24 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| US6096331A (en) * | 1993-02-22 | 2000-08-01 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents |
| US5439686A (en) * | 1993-02-22 | 1995-08-08 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for in vivo delivery of substantially water insoluble pharmacologically active agents and compositions useful therefor |
| US6395770B1 (en) * | 1995-10-26 | 2002-05-28 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Method and compositions for administering taxanes orally to human patients |
| US6245805B1 (en) | 1995-10-26 | 2001-06-12 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Method, compositions and kits for increasing the oral bioavailability of pharmaceutical agents |
| KR100789008B1 (ko) * | 1997-06-27 | 2007-12-26 | 아브락시스 바이오사이언스 인크. | 신규 약물 제제 |
| US8853260B2 (en) | 1997-06-27 | 2014-10-07 | Abraxis Bioscience, Llc | Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
| BR9907647B1 (pt) * | 1998-02-05 | 2014-04-01 | Novartis Ag Novartis S A Novartis Inc | Formulação farmacêutica na forma de um concentrado para infusão, o qual deve ser diluído antes da administração, e solução para infusão |
| US6071952A (en) * | 1998-12-02 | 2000-06-06 | Mylan Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized injectable pharmaceutical compositions containing taxoid anti-neoplastic agents |
| GB9920548D0 (en) * | 1999-08-31 | 1999-11-03 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Treatment of hepatocellular carcinoma |
| DE10255285A1 (de) * | 2002-11-26 | 2004-06-03 | Mcs Micro Carrier Systems Gmbh | Selbst formende Phospholipid-Gele |
| US20050152979A1 (en) * | 2003-09-05 | 2005-07-14 | Cell Therapeutics, Inc. | Hydrophobic drug compositions containing reconstitution enhancer |
| US8557861B2 (en) * | 2004-09-28 | 2013-10-15 | Mast Therapeutics, Inc. | Low oil emulsion compositions for delivering taxoids and other insoluble drugs |
| US7446126B2 (en) * | 2004-10-08 | 2008-11-04 | Indena S.P.A. | Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-N-debenzoyl-paclitaxel |
| TWI376239B (en) * | 2006-02-01 | 2012-11-11 | Andrew Xian Chen | Vitamin e succinate stabilized pharmaceutical compositions, methods for the preparation and the use thereof |
| CA2683712A1 (en) * | 2007-04-20 | 2009-01-15 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Pharmaceutical compositions |
| EP1987813A1 (en) * | 2007-05-04 | 2008-11-05 | Pharmatex Italia Srl | Injectable pharmaceutical formulation of taxoids in stable liposomes |
| EP2205215A2 (en) * | 2007-10-01 | 2010-07-14 | Intas Pharmaceuticals Limited | Docetaxel injectable composition, being absolutely free of ethanol |
| WO2009061458A1 (en) * | 2007-11-07 | 2009-05-14 | Amfit, Inc. | Impression foam digital scanner |
| ES2344674B1 (es) * | 2008-08-07 | 2011-06-29 | Gp Pharm, S.A. | Composicion farmaceutica inyectable de taxanos. |
| US8541360B2 (en) * | 2008-11-19 | 2013-09-24 | Ben Venue Laboratories, Inc. | Parenteral formulations comprising sugar-based esters and ethers |
| WO2012156999A1 (en) * | 2011-05-19 | 2012-11-22 | Manu Chaudhary | Ready to use docetaxel formulation |
| EP2875814B1 (en) | 2012-07-19 | 2018-08-22 | FUJIFILM Corporation | Liquid composition containing taxane-based active ingredient, process for producing same, and liquid medicinal preparation |
| EA022182B1 (ru) * | 2012-12-24 | 2015-11-30 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Технология Лекарств" | Способ получения липосомальной формы доцетаксела |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4534899A (en) * | 1981-07-20 | 1985-08-13 | Lipid Specialties, Inc. | Synthetic phospholipid compounds |
| US4507217A (en) * | 1983-03-07 | 1985-03-26 | Lipid Specialties, Inc. | Magnetic compositions and magnetic memory devices prepared therefrom |
| US5411947A (en) * | 1989-06-28 | 1995-05-02 | Vestar, Inc. | Method of converting a drug to an orally available form by covalently bonding a lipid to the drug |
| DK0706373T3 (da) * | 1992-03-23 | 2000-09-18 | Univ Georgetown | Liposomindkapslet taxol og en fremgangsmåde til anvendelse heraf |
| WO1994026254A1 (en) * | 1993-05-17 | 1994-11-24 | The Liposome Company, Inc. | Incorporation of taxol into liposomes and gels |
| WO1994026253A1 (en) * | 1993-05-19 | 1994-11-24 | The Liposome Company, Inc. | Liposome having a multicomponent bilayer which contains a bioactive agent as an integral component of the bilayer |
| US5415869A (en) * | 1993-11-12 | 1995-05-16 | The Research Foundation Of State University Of New York | Taxol formulation |
-
1994
- 1994-04-25 FR FR9404951A patent/FR2718963B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-04-24 KR KR1019960705981A patent/KR100401119B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-04-24 CZ CZ963093A patent/CZ285720B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-04-24 AT AT95918046T patent/ATE202931T1/de active
- 1995-04-24 SK SK1356-96A patent/SK283255B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-04-24 AU AU24126/95A patent/AU691283B2/en not_active Ceased
- 1995-04-24 PT PT95918046T patent/PT758231E/pt unknown
- 1995-04-24 JP JP52740795A patent/JP3950993B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-24 PL PL95316942A patent/PL179623B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-04-24 GE GEAP19953465A patent/GEP20002069B/en unknown
- 1995-04-24 BR BR9507846A patent/BR9507846A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-04-24 TW TW084104022A patent/TW416849B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-04-24 DK DK95918046T patent/DK0758231T3/da active
- 1995-04-24 DE DE69521693T patent/DE69521693T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-24 NZ NZ285122A patent/NZ285122A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-04-24 ES ES95918046T patent/ES2160163T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-24 WO PCT/FR1995/000532 patent/WO1995028923A1/fr active IP Right Grant
- 1995-04-24 EP EP95918046A patent/EP0758231B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-24 CN CNB951927280A patent/CN1283243C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-24 HU HU9602942A patent/HU225971B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-04-24 RU RU96122523/14A patent/RU2157200C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-04-25 ZA ZA953358A patent/ZA953358B/xx unknown
- 1995-04-25 US US08/428,261 patent/US5670536A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-10-18 NO NO19964433A patent/NO314745B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-10-24 FI FI964285A patent/FI118204B/fi not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-07-12 GR GR20010400339T patent/GR3036211T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI118204B (fi) | Taksaanien luokkaan kuuluviin johdannaisiin perustuvat farmaseuttiset valmisteet | |
| KR0136722B1 (ko) | 택산류 유도체를 기재로한 신규한 조성물 | |
| EP2054036B1 (en) | Solid nanoparticle formulation of water insoluble pharmaceutical substances with reduced ostwald ripening | |
| TW200522978A (en) | Tocopherol-modified therapeutic drug compounds | |
| WO2001025223A1 (en) | Stabilization of taxane-containing dispersed systems | |
| EP1694660B1 (en) | Process for the preparation of anhydrous and hydrated active pharmaceutical ingredients (apis); stable pharmaceutical compositions prepared from the same and uses of said compositions | |
| BRPI0821740B1 (pt) | sistema i de liberação de droga | |
| TW422706B (en) | An oil-in-water emulsion type of paclitaxel | |
| CA2701789A1 (fr) | Nouvelles compositions a base de taxoides | |
| JP2019500406A (ja) | 抗癌薬の新規ナノ製剤及びその製造方法 | |
| CN105380906A (zh) | 一种卡巴他赛肿瘤靶向脂质体注射剂及其制备方法 | |
| FR2715846A1 (fr) | Nouvelle composition pharmceutique à base de taxoïdes. | |
| US20070032438A1 (en) | Pharmaceutical compositions containing taxanes and methods for preparing the pharmaceutical compositions | |
| CA2188599C (fr) | Compositions pharmaceutiques a base de derives de la classe des taxanes | |
| SK287850B6 (sk) | Stable pharmaceutical form of the anti-cancer drug | |
| CN101081219A (zh) | 一种含紫杉烷类化合物的组合物、其制备方法和用途 | |
| GB2285804A (en) | Terpinol esters & their use as biotenside solvents for pharmaceuticals and cosmetics | |
| WO2013026989A2 (fr) | Liposome comprenant au moins un derive de cholesterol | |
| US20050129719A1 (en) | Concentrated emulsion formulation for silatecan | |
| MXPA00004456A (en) | Pharmaceutical compositions containing cyclodextrins and taxoids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Ref document number: 118204 Country of ref document: FI |
|
| MM | Patent lapsed |