CZ285720B6

CZ285720B6 - Nová farmaceutická kompozice na bázi taxoidů

Info

Publication number: CZ285720B6
Application number: CZ963093A
Authority: CZ
Inventors: Manfred Durr; Jörg-Christian Hager; Armin Wendel
Original assignee: Rhone-Poulenc Rorer S. A.
Priority date: 1994-04-25
Filing date: 1995-04-24
Publication date: 1999-10-13
Also published as: HU225971B1; KR970702033A; DE69521693T2; FR2718963B1; PL179623B1; SK283255B6; GEP20002069B; DK0758231T3; TW416849B; AU2412695A; ATE202931T1; NO964433L; EP0758231B1; FR2718963A1; ZA953358B; HUT75513A; PT758231E; HU9602942D0; CZ309396A3; CN1283243C

Abstract

Stabilní farmaceutická kompozice obsahující vysokou koncentraci účinné látky ze skupiny taxoidů, jakou je docetaxel nebo deriváty docetaxelu, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje terapeutické činidlo ze skupiny taxoidů, jakým je docetaxel nebo deriváty docetaxelu, jeden nebo několik nenasycených fosfolipidů a malé množství jednoho nebo několika negativních fosfolipidů.ŕ

Description

Vynález se týká nové farmaceutické kompozice vhodné pro podání injekcí a obsahující terapeutické protinádorové činidlo náležející ke skupině taxoidů.

Dosavadní stav techniky

Účinné látky skupiny taxoidů jsou injikovatelnými sloučeninami, jejichž rozpustnost ve vodě je však obzvláště malá, což má za následek velmi obtížnou formulaci kompozice pro parenterální podání, která by byla přijatelná z terapeutického hlediska.

Skupina taxoidů zahrnuje zejména produkt Taxotére^R (docataxel) a všechny deriváty tohoto produktu.

Z derivátů docetaxelu mohou být zejména zmíněny sloučeniny obecného vzorce

ve kterém

Ri a R₂ jednotlivě znamenají atom vodíku nebo také jeden z R_t nebo R₂ znamená atom vodíku a druhý z nich znamená hydroxy-skupinu, acyloxy-skupinu nebo acylkarbonyloxyskupinu anebo také R₂ znamená atom vodíku a Ri tvoří s atomem uhlíku methylové skupiny v poloze alfa vazbu za tvorby cyklopropanového kruhu, jeden z R₃ nebo R4 znamená atom vodíku a druhý z nich znamená hydroxy-skupinu nebo také R₃a R4 tvoří společně oxo-skupinu,

R5 a R$ znamenají jednotlivě atom vodíku nebo také jeden z R5 nebo R$ znamená atom vodíku a druhý z nich znamená hydroxy-skupinu, acyloxy-skupinu, acylkarbonyloxy-skupinu nebo alkoxymethylkarbonyloxy-skupinu anebo také R₅ a R^ tvoří společně oxo-skupinu,

R₇ znamená alkoxy-skupinu, alkenyloxy-skupinu nebo cykloalkyloxy-skupinu a

Rg znamená alkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů nebo také znamená fenylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo

-1 CZ 285720 B6 několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, dialkylamino-skupinu, acylaminoskupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, nebo 5člennou heterocyklickou aromatickou skupinu obsahující jeden nebo několik stejných nebo odlišných heteroatomů zvolených z množiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž platí, že alkylové skupiny a alkylové zbytky ostatních, jakož i acylové zbytky skupin obsahují 1 až 8 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném uhlíkatém řetězci a že alkenylové skupiny nebo alkinylové skupiny obsahují 2 až 8 uhlíkových atomů.

Taxoidy, které mohou být zejména použity v rámci tohoto vynálezu, jsou tvořeny výše uvedenými deriváty, ve kterých

R₂ znamená atom vodíku,

Ri znamená atom vodíku nebo hydroxy-skupinu nebo také R₍ tvoří s atomem uhlíku methylové skupiny v poloze alfa jednoduchou vazbu,

R3 a R» tvoří společně oxo-skupinu,

R₅ znamená atom vodíku a

Ré znamená atom vodíku, hydroxy-skupinu, acetyloxy-skupinu nebo methoxyacetyloxyskupinu nebo také R₅ a R$ tvoří společně oxo-skupinu,

R7 znamená terc.butoxy-skupinu a

R₈ znamená isobutylovou skupinu, isobutenylovou skupinu, butenylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, 2-furylovou skupinu, 3-furylovou skupinu, 2thienylovou skupinu, 3-thienylovou skupinu, 2-thizolylovou skupinu, 4-thiazolylovou skupinu nebo 5-thiazolylovou skupinu.

Deriváty skupiny taxoidů mohou být zejména získány způsoby popsanými v patentových přihláškách WO 92/09589, WO 93/06093, EP 534 708, EP 558 959, FR 2 697 019 nebo způsoby analogickými anebo způsobem popsaným v příkladech nebo analogicky podle tohoto způsobu.

Až dosud byly připraveny různé formulace, jakými jsou zejména kompozice na bázi povrchově aktivních činidel a ethanolu. Ethanol představuje nejlepší farmaceutické rozpouštědlo činidel ze skupiny taxoidů.

Tak například podle publikace Rowinsky, Lorraine, Cazenave a Donehower, Joumal of the National Cancer Institute, 82(15), 1247-1259 (1990) se nejdříve připraví první roztok nazývaný matečným roztokem, který obsahuje asi 6 mg/ml Taxolu^R ve směsi rozpouštědel tvořené

- 50 objemovými % ethanolu a

- 50 objemovými % produktu Cremophor EL.

Při injikování se tento roztok smísí s infuzní kapalinou obsahující chlorid sodný nebo dextrózu. Za účelem získání stabilní směsi jak z hlediska fyzikálního, tak i z hlediska chemického je třeba podle uvedeného článku omezit koncentraci účinné látky v infúzním roztoku na koncentrace nepřevyšující hodnotu 0,6 mg/ml (viz str. 1251, sloupec 1, třetí odstavec).

-2CZ 285720 B6

Nicméně je však žádoucí moci injikovat dostatečně vysoké dávky účinné látky. V rámci klinické praxe je požadováno injikovat koncentrace účinné látky mezi asi 0,3 a 1 mg/ml infúzní kapaliny. Bohužel limitující faktor je mnohdy spojen s obsahem pomocných látek kompozice. Tak při dávkách přesahující výše uvedené rozmezí může docházet k obtížně zvládnutelným anyfylactickým šokům způsobeným hlavně produktem Cremophor (Rowinsky a kol., J. Nat. Cancer Inst., 82(15), 1250, (1990), druhý sloupec, poslední odstavec, a Cancer Treat. Report., 71, 1171-1184 (1987)).

Podle výše uvedené publikace je za účelem dosažení takových koncentrací (dosahujících až 1 mg/ml) nezbytné injikovat roztoky obsahující současně jak účinnou látku, tak i jednotlivé koncentrace ethanolu a zvláště produktu Cremophor asi 8 gramů na 100 mililitrů infuzního roztoku. V případech, kdy léčení vyžaduje mnohdy podání vysokých dávek účinné látky a kdy je koncentrace účinné látky v podávaném roztoku relativně nízká, je třeba podávat velké objemy roztoku, což v průběhu léčení vyvolává příznaky ethylismu kromě již zmíněných anafylaktických příznaků.

Za účelem přípravy kompozic vhodných pro parenterální podání účinných látek nerozpustných ve vodě, zejména na bázi fosfolipidů, byly provedeny četné výzkumné práce. Nicméně vzhledem ktomu, že se jedná o různé typy účinných látek, nebyla nalezená řešení schopna zvýšit koncentraci účinné látky do míry požadované pro roztoky určené pro injekce. V důsledku toho tyto metody nevyřešily problém přípravy zlepšených injikovatelných kompozic, majících dostatečnou koncentraci účinné látky v případě sloučenin skupiny taxoidů.

Podstata vynálezu

Nyní bylo nově zjištěno, že protirakovinová činidla náležející ke skupině taxoidů, jakými jsou docetaxel a deriváty docetaxelu, mohou být formulována ve výjimečně zvýšených koncentracích ve formě stabilní farmaceutické kompozice, která nevykazuje problém spojený s obtížnou snášenlivostí takové kompozice organismem pacienta.

V souladu s výše uvedeným je v rámci vynálezu nově poskytnuta stabilní farmaceutická kompozice obsahující vysokou koncentraci účinné látky ze skupiny taxoidů zvolenou z množiny zahrnující docetaxel a deriváty docetaxelu, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje 3 až 15 mg/ml účinné látky ze skupiny taxoidů zvolené z množiny zahrnující docetaxel a deriváty docetaxelu, alespoň jeden nenasycený fosfolipid a 0,1 až 4 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost nenasyceného fosfolipidů nebo nenasycených fosfolipidů, alespoň jednoho negativního fosfolipidů, přičemž obsah účinné látky ze skupiny taxoidů zvolené z množiny zahrnující docetaxel a deriváty docetaxelu, vztažený na celkovou hmotnost přítomných fosfolipidů, činí 1 až 30 % hmotnosti.

Kompozice podle vynálezu může být kapalná, zmražená nebo lyofilizovaná kompozice. Kapalnými kompozicemi podle vynálezu jsou stabilní a čiré roztoky, ve kterých nebyla pozorována tvorba krystalů. Zmražené nebo lyofilizované kompozice jsou vhodnější pro skladování a rovněž umožňují opětovnou přípravu stabilních a čirých roztoků s vysokou koncentrací účinné látky skupiny taxoidů, jakými jsou docetaxel a deriváty docetaxelu.

Výraz stabilní roztok zde znamená roztok stabilní při okolní teplotě, ve kterém nedochází ke zjevné tvorbě částic účinné látky v průběhu doby delší než 8 týdnů nebo v průběhu doby až 8 měsíců.

Lyofilizované kompozice představují výhodný předmět vynálezu. Výhoda těchto lyofilizovaných kompozic spočívá vtom, že mají dobrou fyzikální a chemickou stabilitu a že umožňují zejména

-3CZ 285720 B6 zvýšit obsah účinné látky v injikovatelných kompozicích, aniž by při jejich podány docházelo k výše diskutovaným projevům špatné snášenlivosti organismem pacienta. Využitím vynálezu je takto možné velmi výrazně zvýšit rozpustnost protirakovinových činidel skupiny taxoidů, jakými jsou docetaxel nebo deriváty docetaxelu, a formulovat injikovatelné kompozice, ve kterých je silně zvýšen poměr množství účinné látky k množství pomocných látek.

Tímto je nyní možné eliminovat nežádoucí jevy spojené s přítomností pomocných látek, jejichž toxicita není při jejich vyšším obsahu v kompozici zanedbatelná.

V rámci vynálezu se nenasycené fosfolipidy zvolí z množiny zahrnující přírodní fosfolipidy, syntetické fosfolipidy a polysyntetické fosfolipidy. Zejména jde o přírodní fosfolipidy, jakými jsou fosfolipidy rostlinného původu (zejména lecitiny řepky olejné, slunečnice nebo sóji a například lecitiny tvořené různými fosfolipidy v různých vzájemných poměrech nebo živočišného původu (zejména vaječný lecitin).

Jako příklady uvedených fosfolipidů lze uvést přírodní fosfatidylcholiny, jakými jsou zejména Phospholipony¹*: Phospholipon 80^R, Phospholipon 90^R, Phospholipon 100^R. Rovněž lze uvést fosfatidylethanolaminy, fosfatidylinositoly, fosfatidylseriny, fosfatidylglyceroly, kyselinu fosfatidovou nebo směsi těchto fosfolipidů. Je přirozené, že výhodnými fosfolipidy jsou fosfolipidy s dobrou čistotou, což znamená, že takové fosfolipidy mají čistotu vyšší než 90 %.

Nenasycené syntetické fosfolipidy mohou být například tvořeny fosfolipidy následujícího obecného vzorce I

O

II

CHr-CH-CHr-O-P-OR(I)

I II o oοΙI

Ra Rb ve kterém R znamená alkylovou skupinu substituovanou aminoskupinou nebo trialkylamonioskupinou (alkylová skupina obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy) a R_a a Rb jednotlivě znamenají atom vodíku nebo nasycený nebo nenasycený acylový zbytek s mastným řetězcem C₈ až C22, přičemž jsou stejné nebo odlišné s výhradou, že alespoň jeden z nich znamená nenasycenou skupinu.

Obzvláště výhodné jsou například nenasycené fosfolipidy, ve kterých R znamená aminoethylovou skupinu nebo trimethylamonioethylovou skupinu, fosfolipidy, ve kterých Ra nebo/a Rb znamená palmitoylovou skupinu, stearoylovou skupinu, myristoylovou skupinu, oleoylovou skupinu, linoleoylovou skupinu, linolenoylovou skupinu, přičemž alespoň jeden z R_a nebo Rb znamená takovou nenasycenou skupinu, a zejména deriváty fosfatidylcholinu.

Phospholipony^R jsou fosfolipidy přírodního rostlinného původu ve formě extraktu sójového lecitinu, které obsahují více než 70 % nenasycených acylových řetězců.

Negativní fosfolipidy jsou v rámci vynálezu zvoleny z množiny zahrnující přírodní nebo syntetické aniontové látky, jakými jsou například soli alkalických kovů a kvartémí amoniové soli fosfatidylglycerolu, fosfatidylserinu, fosfatidylinositolu a kyseliny fosfatidové nebo jejích derivátů.

Solemi alkalických kovů aniontových fosfolipidů jsou zejména sodné soli nebo draselné soli.

-4CZ 285720 B6

Uvedené aniontové látky rostlinného původu pochází zejména ze slunečnice nebo sóji.

Jakožto příklady obzvláště výhodných aniontových látek lze uvést soli dimyristoylfosfatidylglycerolu, dipalmitoylfosfatidylglycerolu nebo sójového fosfatidylglycerolu nebo jejich deriváty.

Podstatnou výhodou kompozice podle vynálezu je, že se při jejich přípravě nepoužívají toxická organická rozpouštědla z farmaceutického hlediska (nebo například chlorovaná rozpouštědla), jejichž odstranění z finální kompozice by nikdy nebylo dokonalé.

Podle vynálezu se vytvoří homogenní disperze rozpuštěním jednoho nebo několika nenasycených fosfolipidů, malého množství jednoho nebo několika negativních fosfolipidů a účinné látky skupiny taxoidů v alkoholu (výhodně v ethanolu) a následným odpařením veškerého nebo části alkoholu až k získání gelu nebo čiré viskózní kapaliny, do které se přidá za míchání voda a která se potom homogenizuje. Takto získaná homogenní disperze může být zmražena nebo lyofilizována.

Je třeba uvést, že uvedená homogenizace může být provedena v několika následných etapách.

Takto získaná homogenní disperze je stabilní a čirá. Její výhoda spočívá vtom, že obsahuje částice velmi malých rozměrů (střední průměr menší než 200 nanometrů, výhodně menší než 100 nanometrů) a může být takto podrobena sterilizační filtraci. Je třeba uvést, že i tato homogenní disperze spadá do rozsahu vynálezu.

Získané lyofilizáty mohou být bezprostředně před terapeutickým použitím solubilizovány v injikovatelném prostředí.

Jakmile se získá uvedená homogenní disperze, podrobí se tato disperze předběžně sterilizační filtraci, přičemž tato filtrace se obecně provádí na filtru 0,40 až 0,10 mikrometru, výhodně 0,30 až 0,20 mikrometru a zejména na filtru 0,22 mikrometru.

Odpařovací stupeň se výhodně provádí pod inertní atmosférou, například pod dusíkovou nebo argonovou atmosférou, při teplotě nižší než 45 °C, výhodně při teplotě nižší než 30 °C. Je výhodné provádět odpaření za sníženého tlaku. Není vždy nezbytné odstranit před přidáním vody veškeré množství alkoholu, přičemž zbytek alkoholu může být odstraněn až po vytvoření disperze.

Získaný vodný roztok může případně navíc obsahovat přísady. K vodnému prostředí mohou být zejména přidány neionogenní sloučeniny, jako například kryoprotekční činidlo určené k zabránění opětovnému vysrážení účinné látky nebo/a činidlo určené k nastavení isotonicity finálního injikovatelného roztoku. Tato činidla mohou být zvolena z množiny zahrnující cukry (glukóza, maltóza, laktóza, mannitol, sorbitol a jiné), polymery /například dextran (dextran 1500, dextran 40000), polyvinylpyrrolidony schopné injikování, polyethylenglykol.../, aminokyseliny (například glykokol) a libovolné jiné činidlo schopné plnit uvedenou funkci. Uvedený roztok může rovněž obsahovat jedno nebo několik stabilizačních činidel. Uvedené přísady mohou být přidány v libovolném stupni přípravy, přičemž je však výhodné přidat uvedené přísady do získané homogenní disperze.

Uvedené zmražení se provede obvyklými technikami a zejména urychleně.

Rovněž lyofilizace se provádí obvyklými, k tomu určenými technikami.

Koncentrace účinné látky ve farmaceutické kompozici podle vynálezu činí 3 až 15 mg/ml a při této koncentraci nedochází k žádné tvorbě části v této kompozici. Výhodně farmaceutická kompozice obsahuje od 5 mg/ml až do více než 10 mg/ml taxoidu odvozeného do docetaxelu.

-5 CZ 285720 B6

Množství účinné látky zavedené do farmaceutické kompozice podle vynálezu představuje 1 až 30 hmotnostních %, vztaženo na celkové množství fosfolipidů zavedených do kompozice. Výhodně množství účinné látky ve farmaceutické kompozici podle vynálezu představuje 3 až 20 hmotnostních % a zejména 3,5 až 10 hmotnostních %, vztaženo na celkovou hmotnost přítomných fosfolipidů.

Nenasycený fosfolipid nebo nenasycené fosfolipidy jsou výhodně odvozeny od fosfatidylcholinu. Podle výhodného provedení vynálezu tvoří fosfatidylcholin 70 až 100 hmotnostních % z celkového množství přítomného nenasyceného fosfolipidů.

Negativní fosfolipid se do farmaceutické kompozice podle vynálezu zavádí pouze v malém množství. Obecně je vhodné zavést do kompozice 0,10 až 4 hmotností %, výhodně 0,4 až 0,8 hmotnostního % a zejména asi 0,5 hmotnostního % negativního fosfolipidů, vztaženo na celkovou hmotnost nenasyceného fosfolipidů nebo nenasycených fosfolipidů.

V případě, že se farmaceutická kompozice podle vynálezu získá v lyofilizované formě, potom může být před vlastním použitím opětovně převedena do roztoku za použití libovolného injikovatelného, kompatibilního a farmaceuticky přijatelného kapalného prostředí. K lyofilizátu může být výhodně přidána dvojnásobně destilovaná voda injikovatelné kvality v objemu, který je ekvivalentní výchozímu objemu roztoku určeného k lyofilizaci. V případě, že byl roztok zmražen (například v zásobníku), potom může být před vlastním použitím opětovně rozmražen.

Výhodou takto získaných roztoků je to, že jsou stabilní a že obsahují vysokou koncentraci účinné látky, aniž by v nich docházelo k opětovnému vysrážení nebo krystalizaci účinné látky. V rámci dalšího alternativního provedení může být lyofilizát předběžně převeden do roztoku a tento roztok může být přechováván až do okamžiku jeho použití. Objem injikovatelného prostředí, který se přidá k uvedené kompozici, je výhodně identický s výchozím objemem kompozice, který byl předběžně podroben lyofilizaci. V případě, že byl roztok zmražen, může být také skladován po rozmražení až do okamžiku jeho použití.

V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, kteiý je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

1,0 g docetaxelu (Taxotere^R), 10,0 g Phospholiponu 90^R a 0,05 g sodné soli fosfatidylglycerolu se uvede do roztoku v 90 ml ethanolu, načež se získaná směs míchá až do úplného rozpuštění pevného podílu. Ethanol se potom odpaří pod inertní (dusíkovou) atmosférou, za sníženého tlaku 0,5 kPa a za teploty nižší než 30 °C, přičemž v odpařování se pokračuje až do doby, kdy se získá pastovitý produkt prostý ethanolu. Po přidání vody až dosažení objemu 50,0 ml a dispergování směsi mícháním se nejdříve získá mléčně vyhlížející disperze, která se potom homogenizuje až do okamžiku, kdy se získá jemná a čirá disperze, ke které se za míchání přidá 50 ml vodného roztoku obsahujícího 30,0 g maltózy. Takto získaná disperze se potom podrobí sterilizační filtraci na filtru 0,22 mikrometru.

Získaná sterilní disperze se potom plní po 10 ml do lékovek o obsahu 20 ml, načež se lyofilizuje.

-6CZ 285720 B6

Po přidání 10 ml dvojnásobně sterilizované vody klyofilizátu za účelem přípravy injikovatelného přípravku se bezprostředně získá stabilní a čirý roztok (80% transparence, měřená fotometrem při 660 nm).

Příklad 2

Postupuje se stejně jako v příkladu 1, přičemž se však výchozí z 0,1 g docetaxelu, 2,0 g Phospholiponu 90^R a 0,01 g sodné soli fosfatidylglycerolu. Po přidání vody až k dosažení objemu 16,7 ml se směs disperguje mícháním a homogenizuje, přičemž se získá čirá disperze, ke které se přidá 3,3 ml vodného roztoku obsahujícího 2,0 g maltózy a směs se podrobí sterilizační filtraci.

Získaná čirá disperze se potom plní po 4 ml do lékovek o obsahu 10 ml, načež se lyofílizuje.

Získá se lyofilizát, ze kterého je možné opět vytvořit dokonale čirý a stabilní roztok, a to po přidání 4 ml vody obsahující 0,9 % chloridu sodného.

Míru stability roztok dokazuje skutečnost, že tento roztok zůstává stále čirý ještě po více než 8 týdnech při teplotě 20 °C.

Průměr částic je asi 47 nanometrů.

Příklad 3

Postupuje se stejně jako v příkladu 1, přičemž se však vychází z 0,1 g docetaxelu, 1,5 g Phospholiponu 90^R a 0,075 g sodné soli fosfatidylglycerolu. Po přidání vody až k dosažení objemu 12,5 ml, dispergaci směsi mícháním a homogenizaci směsi se získá čirá disperze, ke které se přidá 2,5 ml vodného roztoku obsahujícího 1,5 g maltózy, načež se podrobí sterilizační filtraci.

Získaná disperze se potom plní po 1,5 ml do lékovek o obsahu 5 ml, načež se lyofílizuje.

Získá se lyofilizát, ze kterého je opět možné získat dokonale čirý a stabilní roztok a to po přidání 1,5 ml vody obsahující 0,9 % chloridu sodného.

Míru stability roztoku dokazuje skutečnost, že tento roztok zůstává čirý ještě po více než 8 týdnech při teplotě 20 °C.

Průměr částic je asi 71 nanometrů.

Příklad 4

Postupuje se stejně jako v příkladu 1, přičemž se však vychází z 0,1 g docetaxelu, 2,0 g Phospholiponu 90^R a 0,01 g sodné soli fosfatidylglycerolu. Ethanol se odpaří pod inertní atmosférou, za sníženého tlaku 0,15 kPa a teploty nižší než 30 °C, přičemž v odpařování se pokračuje až do doby, kdy se získá viskózní kapalina. Po přidání vody až k dosažení objemu 20,0 ml se směs disperguje mícháním a odpaření ethanolu se dokončí pod inertní atmosférou, za sníženého tlaku 0,4 kPa a při teplotě nižší než 30 °C, načež se objem směsi doplní na 20,0 ml novým přidáním vody. Takto se získá mléčná disperze, která se homogenizuje až do doby, kdy se získá čirá disperze. Tato disperze se potom podrobí sterilizační filtraci, načež se rozdělí do 2 ml ampulí.

-7CZ 285720 Β6

Takto získaná kompozice prostá pevných částic se zmrazí. Bezprostředně po rozmražení se získá čirá disperze.

Příklad 5

Postupuje se stejně jako v příkladu 4, přičemž se však vychází z 0,1 g docetaxelu, 1,5 g Phospholiponu 90^R a 0,075 g sodné soli fosfatidylglycerolu. Po přidání vody k dosažení objemu 15,0 ml se směs disperguje mícháním, načež se odpaří ethanol a objem směsi se doplní na 16,7 ml novým přídavkem vody. Po homogenizaci se přidá 3,3 ml vodného roztoku obsahujícího 2,0 g maltózy. Získaná disperze se podrobí sterilizační filtraci, načež se rozdělí do 2 ml lékovek a lyofilizuje.

Ze získaného lyofílizátu je možné rekonstituovat dokonce čirý a stabilní roztok, a to po přidání 2,0 ml vody obsahující 0,9 % chloridu sodného.

Míru stability roztoku dokazuje skutečnost, že tento roztok zůstává čirý ještě po 8 týdnech při teplotě 20 °C.

Příklad 6

0,87 g(2R,3 S)-4alfa, 10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta-hydroxy7beta,8beta-methylen-9-oxo-19-nor-ll-taxen-13alfa-yl-3'-terc.butoxykarbonylamino-2'hydroxy-3'-fenylpropionátu, 17,4 g Phospholiponu 90^R a 0,087 g sodné soli fosfatidylglycerolu se uvede do roztoku ve 200 ml ethanolu, přičemž se směs míchá až do okamžiku, kdy se dosáhne úplného rozpuštění pevného podílu. Ethanol se odpaří pod inertní atmosférou (dusík), za sníženého tlaku 0,5 kPa při teplotě nižší než 30 °C, přičemž v odpařování se pokračuje až do doby, kdy se získá pastovitý produkt prostý ethanolu. Po přidání vody až k dosažení objemu 143,0 ml se směs disperguje mícháním, přičemž se nejdříve získá mléčně vyhlížející disperze, která se potom homogenizuje až k získání jemné disperze čirého vzhledu, ke které se za míchání přidá 50 ml vodného roztoku obsahujícího 17,4g maltózy. Takto získaná disperze se podrobí sterilizační filtraci na filtru 0,22 mikrometru.

Získaná sterilní disperze se potom po 4,0 ml plní do lékovek o obsahu 10 ml a lyofilizuje.

Po přidání 3,5 ml dvojnásobně destilované vody k lyofílizátu za účelem přípravy injikovatelné kompozice se bezprostředně získá stabilní a čirý roztok.

Tento roztok zůstává stabilní a čirý po dobu více než 8 týdnů.

Příklady 7 až 25

Postupuje se stejně jako ve výše popsaných příkladech, přičemž se připraví analogické kompozice z dále uvedených derivátů skupiny taxoidů:

(2R,3 S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta,7beta, 1 Obeta-trihydroxy-9-oxoll-taxen-13alfa-yl-3'-terc.butoxykarbonylamino-3'-(2-fluorfenyl)-2'-hydroxypropionát, (2R,3 S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy, 1 beta,7beta, 1 Obeta-trihydroxy-9-oxo11 -taxen-13 alfa-y 1-3 '-terč .butoxykarbony lamino-3 '-(4-chlorfeny l)-2'-hydroxypropionát,

-8CZ 285720 B6 (2R,3 S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-expoxy-l beta,7beta, 10beta-trihydroxy-9-oxo1 1-taxen-13alfa-yl-3'-terc.butoxykarbonylamino-3'-(4-methoxyfenyl}-2'-hydroxypropionát, (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta,7beta, 1 Obeta-trihydroxy-9-oxo1 l-taxen-13alfa-yl-3'-terc.butoxykarbonyIamino-3'-(4-fluorfenyl)-2'-hydroxypropionát, (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta,7beta, 1 Obeta-trihydroxy-9-oxo-

I l-taxen-13alfa-yl-3'-adamantyloxykarbonylamino-2'-hydroxy-3'-fenylpropionát, (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta,7beta, 1 Obeta-trihydroxy-9-oxoll-taxen-13alfa-yl-3'-pentyloxykarbonylamino-2'-hydroxy-3'-fenylpropionát, (2R,3 S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta,7beta, 1 Obeta-trihydroxy-9-oxoll-taxen-13alfa-yl-3'-(l-methylcyklohexyl)oxykarbonylamino-2'-hydroxy-3'-fenylpropionát, (2R,3 S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta,7beta, 1 0beta-trihydroxy-9-oxo-

II -taxen-13 alfa-yl-3'-(1 -methylcyklopropyl)oxykarbony lamino-2 ’-hydroxy-3 '-fenylpropionát, (2R,3 S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta,7beta, 1 Obeta-trihydroxy-9-oxo11 -taxen-13 alfa-yl-3'-(1 -methylcyklopentyl)oxykarbony lamino-2 ’-hydroxy-3 '-feny 1propionát, (2R,3 S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta,7beta, 1 Obeta-trihydroxy-9-oxo11-taxen-13 alfa-yl-3 '-(1,1 -dimethyl-2-propin)y lokarbonylamino-2 '-hydroxy-3 '-fenylpropionát, (2R,3 S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta,7beta,9beta, 1 Obeta-tetrahydroxy11 -taxen-13 alfa-yl-3 '-terc.butoxykarbonylamino-2'-hydroxy-3 '-fenylpropionát, (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta,7-beta-dihydroxy-9-oxo-lltaxen-13alfa-yl-3'-terc.butoxykarbonylamino-2'-hydroxy-3'-fenylpropionát, (2R,3 S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta,7beta, 1 Obeta-trihydroxy-9-oxo1 l-taxen-13alfa-yl-3'-terc.butoxykarbonylamino-2'-hydroxy-3'-(2-thienyl)propionát, (2R,3 S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta,7beta, 1 Obeta-trihydroxy-9-oxo1 l-taxen-13alfa-yl-3'-terc.butoxykarbonylamino-3'-(2-furyl)-2’-hydroxypropionát, (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta,7beta,10beta-trihydroxy-9-oxoll-taxen-13alfa-yl-3'-terc.butoxykarbonylamino-2'-hydroxy-3'-(3-thienyl)-propionát, (2R,3 S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1 beta, 10beta-dihydroxy-9-oxo-11 taxen-13 alfa-yl-3 '-terc.butoxykarbony lamino-2'-hydroxy-3 '-fenylpropionát, (2R,3 S)-4—acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta,7beta-dihydroxy-9,10-dioxo-l 1taxen-13alfa-yl-3 '-terč .butoxykarbony lamino-2'-hydroxy-3 '-fenylpropionát, (2R,3 S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1 beta-hydroxy-9-oxo-11 -taxen13alfa-yl-3 ’-terc. butoxykarbony lamino-2'-hydroxy-3 '-fenylpropionát a

-9CZ 285720 B6 (2R,3 S}-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1 beta, 10beta-dihydroxy-7beta,8betamethylen-9-oxo-19-nor-ll-taxen-13alfa-yl-3'-terc.butoxykarbonylamino-2'-hydroxy-3'fenylpropionát.

Příklad přípravy derivátu taxenu

K roztoku 550 mg (2R,3S)-4alfa,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbetahydroxy-7beta, 8beta-methylen-9-oxo-19-nor-11 -taxen-13 alfa-yl-3-amino-2-hydroxy-3fenylpropionátu v 1 cm³ dichlormethanu, udržovanému pod argonovou atmosférou se přidá 76 mg hydrogenuhličitanu sodného a potom po kapkách a při teplotě blízké 20 °C roztok 197 mg di-terc.butyldikarbonátu v 1 cm³ dichlorethanu. Získaný roztok se míchá po dobu 15 hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se kněmu přidá směs 5 cm³ destilované vody a 10 cm³ dichlormethanu. Vodná fáze se extrahuje 5 cm³ dichlormethanu. Sloučené organické fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Takto se získá 780 mg bílé křehké pěny, která se chromatografuje za atmosférického tlaku na 50 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 2,5 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs methanolu a dichlormethanu nejdříve v objemovém poměru 1 : 99 a potom v objemovém poměru 2,5 : 97,5 a jímají se frakce o objemu 10 cm³. Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Takto se získá 660 mg produktu ve formě bílé křehké pěny, která se chromatografuje za atmosférického tlaku na 50 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 2,5 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs methanolu a dichlormethanu nejdříve v objemovém poměru 1 : 99 a potom v objemovém poměru 2,5 : 97,5 a jímají se frakce o objemu 10 cm³. Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Takto se získá 660 mg produktu ve formě bílé křehké pěny. Vzorek tohoto produktu o hmotnosti 300 mg se přečistí preparativní chromatografií na 12 deskách s tenkou vrstvou silikagelu (Kieselgen 60F254, Měrek, tloušťka 0,25 mm), přičemž se jako eluční soustava použije směs methanolu a dichlormetanu v objemovém poměru 4 : 96. Po eluci zóny odpovídající hlavnímu produktu směsí methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 10 : 90 a potom odpaření rozpouštědel za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě blízké 40 °C se získá 159,7 mg (2R,3S)-4alfa,10beta-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy7beta,8beta-methylen-9-oxo-l 9—nor-11-taxen-l 3alfa-yl-3—terc.butoxykarbonylamino-2hydroxy-3-fenylpropionátu ve formě bílé křehké pěny, mající následující charakteristiky:

- optická otáčivost: /alfa/²⁰ _D = -34° (c = 0,564, methanol),

- 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDCI3, delta v ppm)

1.28 (s, 3H:-CH3 16 nebo 17),

1,30 /s, 9H: -CÍCHjV,

1,38 (mt, 1H:-H7),

1,60 (s, 3H: -CH3 16 nebo 17),

1,68a 2,25 (tam, 1H každý: CH2 cyklopropanu),

1,85 (s, 3H: -CH3 18),

2.10 a 2,45 (d a td, 1H každý: -CH2 - v 6),

2,23 (s, 3H: -COCHj v 10),

2,22 a 2,40 (m, 1H každý: -CHr- ve 14),

2,40 (s, 3H: -COCH3 v 4),

2.28 (d, 1H:-OHv2'),

4,05 a 4,22 (d, 1H každý: -CH₂- ve 20),

4.10 (d, 1H:-H3),

-10CZ 285720 B6

4,62 (s šir., 1H: -H 2'),

4,73 (d, 1H: -H 5),

5,29 (d. šir., 1H:-H3'),

5,37 (d, 1H: -CONH-),

5,67 (d, ΙΗ: -H v 2),

6,28 (t šir., 1H: -H 13),

6,33 (s, 1H: -H 10), od 7,30 do 7,45 (mt, 5H: -€₆H₅ v 3'),

7,51/t, 2H: -OCOC₆H₅ (-H 3 a -H 5)/,

7,61 /t, 1H: -OCOC₆H₅ (-H 4)/,

8,17 /d, 2H: -OCOC₆H₅ (-H 2 a -H 6)/.

Z 1,6 g (4S,5R)-4alfa,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy7beta,8beta-methylen-9-oxo-19-nor-ll-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2dimethyl-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylátu se získá 1,14 g (23, 3S)-4alfa,10beta-diacetoxy2alfa-benzyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy-7beta,8beta-methylen-9-oxo-19-nor-lltaxen-13alfa-yl-3-amino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu ve formě bílé pěny.

Z 2,2 g (4S,5R)—4alfa,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy-9oxo-7beta-trifluormethansulfonát-ll-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4fenyl-5-oxazolidinkarboxylátu se získá 1,62 g (4S,5R)-4alfa,10beta-diacetoxy-2alfabenzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta-hydroxy-7beta,8beta-methylen-9-oxo-l 9-nor-l 1-taxen13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyM—fenyl-5-oxazolidinkarboxylátu ve formě bílé křehké pěny.

Z 2,4 g (4S,5R)-4alfa,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta,7betadihydroxy-9-oxo-l l-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4—fenyl-5-oxazolidinkarboxylátu se získá 2,46 g (4S,5R)-4alfa,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta, 20-epoxy-l beta-hydroxy-9-oxo-7beta-trifluormethansulfonát-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc. butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylátu ve formě bílé křehké pěny.

(4S,5R)-4alfa, 10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta,7beta-dihydroxy-9oxo-1 l-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl—4-fenyl-5-oxazolidinkaboxylát se získá za podmínek popsaných v mezinárodní přihlášce WO 92/09589.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Stabilní farmaceutická kompozice obsahující vysokou koncentraci účinné látky ze skupiny taxoidů zvolenou z množiny zahrnující docetaxel a deriváty docetaxelu, vyznačená tím, že obsahuje 3 až 15 mg/ml účinné látky ze skupiny taxoidů zvolené z množiny zahrnující docetaxel a deriváty docetaxelu, alespoň jeden nenasycený fosfolipid a 0,1 až 4% hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost nenasyceného fosfolipidu nebo nenasycených fosfolipidů, alespoň jednoho negativního fosfolipidu, přičemž obsah účinné látky ze skupiny taxoidů zvolené z množiny zahrnující docetaxel a deriváty docetaxelu, vztažený na celkovou hmotnost přítomných fosfolipidů, činí 1 až 30 % hmotnosti.

2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačená tím, že účinnou látkou ze skupiny taxoidů zvolených z množiny zahrnující docetaxel a deriváty docetaxelu je derivát docetaxelu obecného vzorce

-11 CZ 285720 B6 ve kterém

Ri a R₂ znamenají jednotlivě atom vodíku nebo také jeden zR] nebo R₂ znamená atom vodíku a druhý z nich znamená hydroxy-skupinu, acyloxy-skupinu nebo acylkarbonyloxyskupinu nebo také R₂ znamená atom vodíku a Ri tvoří s atomem uhlíku methylové skupiny v poloze alfa vazbu za tvorby cyklopropanového kruhu, jeden z R₃ nebo R4 znamená atom vodíku a druhý z nich znamená hydroxy-skupinu nebo také R₃a R4 společně tvoří oxo-skupinu,

R5 a Ré znamenají jednotlivě atom vodíku nebo také jeden z R₅ nebo R$ znamená atom vodíku a druhý z nich znamená hydroxy-skupinu, acyloxy-skupinu, acylkarbonyloxy-skupinu nebo alkoxymethylkarbonyloxy-skupinu nebo také R_s a R$ tvoří společně oxo-skupinu,

R7 znamená alkoxy-skupinu, alkenyloxy-skupinu nebo cykloalkyloxy-skupinu a

Rs znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů nebo také znamená fenylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, dialkylaminoskupinu, acylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu a trifluormethylovou skupinu, nebo 5-člennou heterocyklickou aromatickou skupinu obsahující jeden nebo několik stejných nebo odlišných heteroatomů zvolených z množiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž platí, že alkylové skupiny nebo alkylové zbytky ostatních skupin nebo acylové zbytky skupin obsahují 1 až 8 uhlíkových atomů v přímém nebo rozvětveném uhlíkatém řetězci a že alkenylové skupiny a alkinylové skupiny obsahují 2 až 8 uhlíkových atomů.

3. Farmaceutická kompozice podle nároku 1 nebo 2, vyznačená tím, že účinnou látkou ze skupiny taxoidů zvolenou z množiny zahrnující docetaxel a deriváty docetaxelu je sloučenina podle nároku 2, ve které R₂ znamená atom vodíku, Ri znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu nebo také Ri tvoří s atomem uhlíku methylové skupiny v poloze alfa jednoduchou vazbu, R₃ a R

4 tvoří společně oxoskupinu, R5 znamená atom vodíku a Rů znamená atom vodíku, hydroxy-skupinu, acetyloxy-skupinu nebo methoxyacetyloxy-skupinu nebo také R₅ a Ró tvoří společně oxo-skupinu, R₇ znamená terc.butoxy-skupinu a R_g znamená isobutylovou

-12CZ 285720 B6 skupinu, isobutenylovou skupinu, butenylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu, 2-furylovou skupinu, 3-furylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu, 3-thienylovou skupinu, 2-thiazolylovou skupinu, 4-thiazolylovou skupinu nebo 5-thiazolylovou skupinu.

5 4. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků laž3, vyznačená tím, že účinnou látkou je docetaxel.

5. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků laž3, vyznačená tím, že účinnou látkou je (2R,3S)-4alfa,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta-

1 o hydroxy-7beta, 8beta-methy len-9-oxo-19-nor-11-taxen-13 alfa-y 1-3 '-terč .butoxykarbony 1amino-2'-hydroxy-3'-fenylpropionát.

6. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků laž6, vyznačená tím, že má koncentraci účinné látky 5 až 10 mg/ml.

7. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků 1 až 6, vyznačená tím, že nenasyceným fosfolipidem je přírodní, syntetický nebo polosyntetický fosfolipid.

8. Farmaceutická kompozice podle nároku 7, vyznačená tím, že nenasyceným 20 fosfolipidem je přírodní fosfolipid.

9. Farmaceutická kompozice podle nároku 7 nebo 8, vyznačená tím, že přírodním fosfolipidem je fosfolipid rostlinného původu, zejména ze slunečnice nebo sóji.

25

10. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků laž9, vyznačená tím, že nenasycený fosfolipid je ze 70 až 100 % tvořen fosfatidylcholinem.

11. Farmaceutická kompozice podle nároku 9 nebo 10, vyznačená tím, že přírodní fosfolipid rostlinného původu obsahuje více než 70 % nenasycených acylových řetězců.

12. Farmaceutická kompozice podle některého z předcházejících nároků, vyznačená tím, že účinná látka ze skupiny taxoidů zvolená z množiny zahrnující docetaxel a deriváty docetaxelu je obsažena v množství 3 až 20 hmotnostních %, vztaženo na celkovou hmotnost fosfolipidů.

13. Farmaceutická kompozice podle nároku 12, vyznačená tím, že účinná látka ze skupiny taxoidů zvolená z množiny zahrnující docetaxel a deriváty docetaxelu je obsažena v množství 3,5 až 10 hmotnostních %, vztaženo na celkovou hmotnost fosfolipidů.

40

14. Farmaceutická kompozice podle některého z předcházejících nároků, vyznačená tím, že negativní fosfolipid nebo fosfolipidy jsou zvoleny z množiny zahrnující soli alkalických kovů nebo kvartémí amoniové soli fosfatidylglycerolu, fosfatidylserinu, fosfatidylinositolu, kyseliny fosfatidové nebo jejich derivátů.

45

15. Farmaceutická kompozice podle nároku 14, vyznačená tím, že negativní fosfolipid nebo fosfolipidy jsou obsaženy v množství 0,4 až 0,8 hmotnostního %, vztaženo na celkovou hmotnost nenasyceného fosfolipidů nebo nenasycených fosfolipidů.

16. Farmaceutické kompozice podle některého z nároků Hal 5, vyznačená tím, že 50 negativní fosfolipid nebo fosfolipidy jsou obsaženy v množství 0,5 hmotnostního %, vztaženo na celkovou hmotnost nenasyceného fosfolipidů.

-13CZ 285720 B6

17. Farmaceutická kompozice podle některého z předcházejících nároků, vyznačená tím, že je v kapalné formě nebo ve formě zmraženého nebo lyofylizovaného roztoku.

18. Farmaceutická kompozice podle některého z předcházejících nároků, vyznačená tím, že obsahuje kryoprotekční činidlo nebo/a činidlo určené k nastavení isotonicity finálního roztoku určeného k injikování.

19. Farmaceutická kompozice podle nároku 18, vyznačená tím, že kryoprotekční činidlo nebo/a činidlo určené k nastavení isotonicity finálního roztoku určeného k injikování je zvoleno z množiny zahrnující cukry, polymery a aminokyseliny.

20. Farmaceutická kompozice podle některého z předcházejících nároků, vyznačená tím, že má formu částic, jejichž střední průměr je menší než 200 nanometrů.

21. Farmaceutická kompozice podle nároku 20, vyznačená tím, že má formu částic, jejichž průměr je menší než 100 nanometrů.

22. Způsob přípravy farmaceutické kompozice podle některého z předcházejících nároků, vyznačený tím, že se vytvoří homogenní disperze rozpuštěním v alkoholu jednoho nebo několika nenasycených fosfolipidů, daného množství jednoho nebo několika negativních fosfolipidů a účinné látky ze skupiny taxoidů zvolené z množiny zahrnující docetaxel a deriváty docetaxelu, odpařením veškerého nebo části alkoholu až k získání gelu nebo viskózní kapaliny, která se vyjme přidáním vody za míchání a potom homogenizuje, načež se získaná disperze případně zmrazí nebo lyofílizuje.

23. Způsob podle nároku 22, vyznačený tím, že alkoholem je ethanol.

24. Způsob podle některého z nároků 22 nebo 23, vyznačený tím, že získaná disperze se podrobí sterilizační filtraci.