ES2227172T3 - Composicion acuosa de anfotericina b. - Google Patents
Composicion acuosa de anfotericina b.Info
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Abstract
Un proceso para la fabricación de una composición acuosa parenteral de baja toxicidad exenta de dimetilsulfóxido que contiene anfotericina B, cloruro de sodio y fosfolípidos, que comprende las etapas de: (i) disolver uno o más fosfolípidos en uno o más disolventes orgánicos parenteralmente aceptables y retirar después los disolventes mediante evaporación a presión reducida para formar una película fina del fosfolípido sencillo o mixto; (ii) suspender anfotericina B en una fase acuosa parenteralmente aceptable que no contiene cloruro de sodio, o suspender anfotericina B micronizada en una fase acuosa parenteralmente aceptable que puede contener cloruro de sodio; (iii) añadir la fase acuosa que contiene anfotericina B suspendida formada al final de la etapa (ii) a dicha película de fosfolípidos obtenida al final de la etapa (i), y mezclar las dos para obtener una suspensión de dicha anfotericina B con dichos fosfolípidos en dicha fase acuosa; (iv) ajustar el pH de dicha suspensión obtenida alfinal de la etapa (iii) a 6, 0-8, 0 y y homogeneizarla después hasta que se vuelve filtrable a través de un filtro de vidrio de 2 micras; (v) añadir suficiente solución de cloruro de sodio en agua al final de la etapa (iv) de modo que el contenido de cloruro de sodio del producto final sea de al menos un 0, 1% p/v.
Description
Composición acuosa de anfotericina B.
Esta invención se refiere a una composición
acuosa de anfotericina B de baja toxicidad. Esta invención se
refiere particularmente a la composición acuosa de anfotericina B
de baja toxicidad que contiene fosfolípidos adecuada para
administración parenteral.
La anfotericina B es un fármaco de polieno
antibiótico antifúngico útil en el tratamiento de infecciones
fúngicas invasivas. Sin embargo, tiene una alta nefrotoxicidad.
La toxicidad de la anfotericina B se reduce
mediante diversos procesos: de estos se utilizan habitualmente (a)
atrapar el fármaco en liposomas y (b) convertir el fármaco en un
complejo lipídico rico en fármaco (CLRF).
En la patente de EE.UU. 4973465 (1990) se ha
descrito la preparación de CLRF en la que se utilizan esteroles
como colesterol solos o en combinación con fosfolípidos naturales,
como fosfatidilcolina.
En la patente de EE.UU. 5616334 (1997) se ha
descrito un método de preparación de anfotericina B liposómica que
implica producir inicialmente vesículas multilamelares (VML) vacías
y mezclar después las VML con una suspensión de anfotericina B
sonicada en agua. Este proceso no implica el uso de ningún
disolvente. Sin embargo, este procedimiento produce específicamente
anfotericina B liposómica que es más tóxica que el CLRF de
anfotericina B. El procedimiento implica la extrusión de liposomas
vacíos para dimensionarlos una y otra vez a través de filtros de
policarbonato apilados durante diez veces. Implica también la
eliminación de la anfotericina B no incorporada mediante
centrifugación después de la carga de fármaco.
Esta patente de EE.UU. describe también un
proceso para preparar CLRF en "sistemas
fármaco-lípido de baja toxicidad". En esta
patente, se ha descrito un proceso para la preparación de un
complejo lipídico de anfotericina B. Esta técnica es en general
como sigue:
Preparación de CLRF: En primer lugar, se
disuelve el fármaco anfotericina B en un disolvente tal como
dimetilsulfóxido (DMSO) o metanol. Los lípidos, preferiblemente
dimiristoilfosfatidilcolina (DMPC) y dimiristoilfosfatidilglicerol
(DMPG) en una relación molar de 7:3, se disuelven en disolventes
tales como metanol, etanol o hidrocarburos clorados. Se mezcla la
solución de fármaco y la solución de lípido. Se evaporan los
disolventes a presión reducida, dando como resultado una fina
película de lípido-fármaco. Se hidrata la película
con una solución acuosa tal como agua, solución salina, solución
salina tamponada con fosfato o tampón glicina, formando los
CLRF.
En una variación del proceso anterior, se
resuspende la película de lípido-fármaco seca
resultante en un disolvente tal como cloruro de metileno, y se
evapora de nuevo a presión reducida antes de hidratar la
película.
En otra variación del proceso anterior, se
deshidrata la película de lípido-fármaco seca
formando copos; se hidratan después los copos con una solución
acuosa.
En otro proceso, se añade una solución acuosa tal
como solución salina, tampón o agua a la solución que contiene el
fármaco y el lípido, y después se evapora el disolvente
obteniéndose CLRF. En este proceso, no es necesaria la formación de
una película fina de fosfolípidos.
En un método alternativo para formar los CLRF
descritos en esta patente de EE.UU., se forman partículas lipídicas
(o liposomas) que contienen agentes bioactivos, tales como
anfotericina B, preparando en primer lugar vesículas multilamelares
(VML) que contienen un 6-50% en moles del agente
bioactivo. Después, se someten las VML a un ciclo de calentamiento
de aproximadamente 25ºC a aproximadamente 60ºC, lo más
preferiblemente aproximadamente a 60ºC. Dicho ciclo forma un
complejo lipídico de anfotericina B más altamente ordenado y menos
tóxico.
Se ha descrito también en esta patente de EE.UU.
otro proceso alternativo de preparación de complejo lipídico de
anfotericina B. En este proceso, se mezclan los lípidos con una
solución de cloruro de sodio (0,9%) y se homogeneiza utilizando un
homogeneizador. Se disuelve la anfotericina B en DMSO y se añade a
la solución lipídica mientras se homogeneiza, y se homogeneiza
adicionalmente durante aproximadamente 30 minutos hasta que el
tamaño de partícula se reduce aproximadamente a menos de 10
micrómetros, preferiblemente aproximadamente a 10 micrómetros. Las
partículas lipídicas resultantes se seleccionan por tamaño después
de filtración por flujo tangencial. La desventaja de este proceso es
que el disolvente utilizado, DMSO, tiene un alto punto de
ebullición, y por tanto es difícil de retirar del producto. Además,
permanecen cantidades traza de DMSO en el producto final. No es
deseable tener dicho disolvente en cantidades traza en la
composición para administración intravenosa, ya que se ha reseñado
que este disolvente es hepatotóxico (The Journal of infectious
diseases 1991: 164, pág. 418 a 421).
Los CLRF son preparaciones útiles para reducir la
toxicidad de la anfotericina B, pero las técnicas descritas en la
patente de EE.UU. 5616334 (1997) requieren el uso de una gran
cantidad de disolventes orgánicos, ya que la anfotericina B tiene
una baja solubilidad en la mayoría de los disolventes orgánicos
parenteralmente aceptables utilizados habitualmente. Por tanto, el
proceso implica la retirada de grandes cantidades de disolventes
orgánicos mediante evaporación. Como alternativa, se utilizan
disolventes apróticos alternativos tales como dimetilsulfóxido o
dimetilformamida para disolver la anfotericina B. Estos disolventes
apróticos tienen altos puntos de ebullición y van a permanecer
trazas de estos disolventes en la composición final. Ya que se ha
reseñado que estos disolventes apróticos son hepatotóxicos, no es
deseable utilizar estos disolventes en el proceso de
fabricación.
Existe, por lo tanto, la necesidad de mejorar el
proceso para la fabricación a gran escala de dichas composiciones
de anfotericina B reduciendo la cantidad de disolventes utilizada.
Esto reducirá también el coste de producción.
El objetivo principal de la presente invención es
desarrollar una composición acuosa parenteral de baja toxicidad que
contenga anfotericina B y fosfolípidos con vistas a hacerla
sencilla y a reducir el coste de fabricación. Es una extensión
adicional del objeto principal de la presente invención desarrollar
una composición acuosa parenteral de baja toxicidad que contenga
anfotericina B y fosfolípidos y que no contenga trazas de DMSO y/o
hidrocarburos clorados.
En consecuencia, la presente invención se refiere
a una composición acuosa parenteral de baja toxicidad exenta de
dimetilsulfóxido que contiene anfotericina B, cloruro de sodio y
fosfolípidos.
La presente invención se refiere adicionalmente a
un proceso para la fabricación de una composición acuosa parenteral
de baja toxicidad exenta de dimetilsulfóxido que contiene
anfotericina B, cloruro de sodio y fosfolípidos que comprende las
etapas de:
- (i)
- disolver uno o más fosfolípidos en uno o más disolventes orgánicos seleccionados de un grupo de disolventes parenteralmente aceptables tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico, cloroformo, tetracloruro de carbono y cloruro de metileno, y retirar después los disolventes mediante evaporación a presión reducida para formar una película fina del fosfolípido sencillo o mixto;
- (ii)
- suspender anfotericina B en una fase acuosa parenteralmente aceptable que no contiene cloruro de sodio, o suspender anfotericina B micronizada en una fase acuosa parenteralmente aceptable que puede contener cloruro de sodio;
- (iii)
- añadir la fase acuosa que contiene anfotericina B suspendida formada al final de la etapa (ii) a dicha película de fosfolípidos obtenida al final de la etapa (i), y mezclar las dos para obtener una suspensión de dicha anfotericina B junto con dichos fosfolípidos en dicha fase acuosa;
- (iv)
- ajustar el pH de dicha suspensión obtenida al final de la etapa (iii) a 6,0-8,0 y homogeneizarla después hasta que se vuelve filtrable a través de un filtro de fibra de vidrio de 2 \mum;
- (v)
- añadir suficiente solución de cloruro de sodio en agua al final de la etapa (iv) de modo que el contenido de cloruro de sodio del producto final sea de al menos un 0,1% p/v;
- (vi)
- filtrar dicha suspensión homogeneizada obtenida al final de la etapa (v) a través de un filtro de fibra de vidrio de 2 \mum y rellenar viales con el filtrado en atmósfera de nitrógeno, sellar los viales y esterilizar los viales sellados mediante autoclave, obteniéndose el producto final adecuado para administración parenteral.
La presente invención se refiere también a una
composición acuosa parenteral de anfotericina B de baja toxicidad
que contiene al menos un 0,1% p/v de cloruro de sodio y
fosfolípidos como se describe en la presente memoria, y preparada
mediante el proceso de la presente invención como se describe
anteriormente.
El contenido de anfotericina B de la composición
de la presente invención varía de un 0,1% p/v a un 1,0% p/v de la
composición, preferiblemente el contenido de anfotericina B es de
un 0,5% p/v de la composición.
El contenido total de fosfolípidos varía de un
0,1% p/v a un 1,0% p/v de la composición. El contenido preferido es
de aproximadamente un 0,4% p/v a aproximadamente un 0,6% p/v.
La relación en peso de anfotericina B a
fosfolípidos es de aproximadamente 1:0,5 a aproximadamente 1:1,5.
La relación en peso preferida es de aproximadamente 1:0,8 a
aproximadamente 1:1,2.
En este proceso, se eligen los fosfolípidos de
fosfatidilcolina de huevo o una mezcla de
dimiristoilfosfatidilcolina (DMPC) y sal de sodio de
dimiristoilfosfatidilglicerol (DMPG). Cuando se utiliza una mezcla
de los dos fosfolípidos DMPC y DMPG, entonces la relación en peso
de fosfolípidos DMPC:DMPG es de entre 7:1 y 7:15, preferiblemente
7:3.
Los disolventes utilizados para disolver los
fosfolípidos se eligen de disolventes alcohólicos tales como
etanol, metanol y alcohol isopropílico con o sin la adición de
hidrocarburos clorados tales como cloroformo, cloruro de metileno o
tetracloruro de carbono. Pueden utilizarse disolventes alcohólicos
solos o hidrocarburos clorados solos para disolver los fosfolípidos.
Como alternativa, pueden utilizarse también disolventes alcohólicos
e hidrocarburos clorados en combinación para disolver los
fosfolípidos. Cuando no se seleccionan hidrocarburos clorados, la
composición está exenta de hidrocarburos clorados. El disolvente
preferido utilizado para disolver fosfolípidos es etanol.
La anfotericina B micronizada, siempre que se
utiliza en esta invención, se microniza utilizando un molino de
chorro de aire hasta un tamaño de partícula menor de 10
micrómetros.
El pH de la fase acuosa utilizada para dispersar
la anfotericina B se ajusta a 6,0-8,0 utilizando
una solución diluida de hidróxido de sodio, siempre que no se
utilice una solución tampón en la composición.
La fase acuosa utilizada para suspender la
anfotericina B es un vehículo parenteralmente aceptable tal como
agua o tampón fosfato. Cuando se utiliza anfotericina B
micronizada, la fase acuosa utilizada para suspender la
anfotericina B puede ser solución salina, solución salina tamponada
con fosfato, agua o tampón fosfato.
Se añade el cloruro de sodio en forma de una
solución en agua después de la homogeneización y antes de la
filtración. Sin embargo, el cloruro de sodio puede añadirse en
cualquiera de las etapas (ii) a (iv) de la fabricación especificada
en el "Sumario de la invención" cuando se utiliza anfotericina
B micronizada.
La concentración de cloruro de sodio es de
aproximadamente un 0,1% a un 0,9% p/v de la composición,
preferiblemente de un 0,4% a un 0,9% p/v de la composición.
La homogeneización se lleva a cabo utilizando un
homogeneizador de alta presión a no menos de 34,5 MPa hasta que el
producto es filtrable a través de un filtro de fibra de vidrio de 2
micrómetros.
En otra realización de la invención, la
suspensión lipídica de anfotericina B se somete a sonicación en un
baño de sonicación antes de la homogeneización para conseguir una
suspensión uniforme después de ajustar el pH aproximadamente a
6,0-8,0. Se utiliza una solución diluida de
hidróxido de sodio para ajustar el pH siempre que no se utilice una
solución tampón en la composición.
La suspensión lipídica de anfotericina B
homogeneizada se filtra a través de filtros de fibra de vidrio de 2
\mum después del procedimiento de filtración habitual a presión
utilizando nitrógeno filtrado o aire comprimido filtrado.
Después de la filtración, se rellenan viales con
la suspensión homogeneizada en atmósfera de nitrógeno y se
esterilizan mediante autoclave convencional a 110ºC a 121ºC,
preferiblemente a 121ºC durante 20 minutos o a 110ºC durante 40
minutos. La esterilización puede llevarse a cabo también mediante
un proceso especializado de autoclave en el que el tiempo del ciclo
de calentamiento y enfriamiento se reduce mediante un sistema de
calentamiento rápido y enfriamiento rápido.
En el proceso anterior de preparación de CLRF
como se describe en las patentes de EE.UU. 4973465 (1990) y 5616334
(1997), la anfotericina B se disuelve en una cantidad muy grande de
disolventes orgánicos. En uno de los ejemplos de la patente de
EE.UU. 5616334 (1997), para preparar 1 vial de 20 ml de complejo
lipídico de anfotericina B equivalente a 100 mg de anfotericina B,
se utiliza 1 litro de metanol. En otro ejemplo para reducir el
volumen de disolvente, se han utilizado 5 ml de DMSO por 100 mg de
anfotericina B, pero el DMSO no es un disolvente recomendado para
inyección intravenosa, ya que se ha reseñado que es
hepatotóxico.
En el proceso de la presente invención, la
anfotericina B no se disuelve en absoluto en ningún disolvente,
mientras que el proceso convencional utiliza DMSO para disolver la
anfotericina B.
En el proceso de la presente invención, cuando se
añadió la anfotericina B suspendida en una fase acuosa que contenía
cloruro de sodio a la película de lípido y se homogeneizó, se
observó que formaba agregados y que el producto homogeneizado no
era filtrable a través de un filtro de fibra de vidrio de 2
micrómetros mediante el procedimiento de filtración habitual.
Después de una extensa experimentación, los
inventores encontraron que cuando la fase acuosa utilizada para
suspender anfotericina B se preparaba sin la adición de cloruro de
sodio, la homogeneización procedía uniformemente sin agregación de
la suspensión y el volumen homogeneizado era filtrable.
Sin embargo, durante el transcurso de esta
invención, encontraron que el cloruro de sodio es esencial en la
composición para reducir la toxicidad. Se inyectaron composiciones
acuosas de anfotericina B que contenían diferentes concentraciones
de cloruro de sodio a una dosis de 80 mg/kg de peso corporal a
ratones en un grupo de ocho. Se preparó una composición acuosa de
anfotericina B sin cloruro de sodio como se describe en los
ejemplos siguientes, y se inyectó separadamente. Antes de cada
inyección, se diluyó un volumen equivalente a una dosis de 80 mg/kg
de peso corporal a 0,5 ml con una inyección de dextrosa al 5% para
volverla isotónica. La mortalidad porcentual observada al final de
las 72 horas es como se muestra en la Tabla 1.
De la Tabla 1 resulta evidente que una
concentración mínima de un 0,1% de cloruro de sodio es esencial
para reducir la toxicidad. Por tanto, durante la hidratación de la
película fosfolipídica, se utilizó una fase acuosa sin cloruro de
sodio para hacer uniforme la homogeneización y facilitar la
filtración a través del filtro de fibra de vidrio de 2 \mum. Se
añadió el cloruro de sodio en forma de una solución después del
proceso de homogeneización. La adición de cloruro de sodio a la
composición de la presente invención es esencial para reducir la
toxicidad de la anfotericina B. Incluso con la adición de cloruro de
sodio a un 0,1% p/v, la DL_{50} fue de 80 mg/kg, siendo esta
DL_{50} mucho más alta que en las preparaciones de anfotericina B
convencionales que contienen desoxicolato de sodio, en que se
reseña que es de aproximadamente 4 mg/kg.
Después de muchos experimentos adicionales,
encontraron que reducir el tamaño medio de partícula de la
anfotericina B a menos de 10 micrómetros mediante micronización
ayudaba a superar el problema de agregación durante la
homogeneización. El análisis del tamaño de partícula de anfotericina
B antes y después de la micronización se llevó a cabo con un
analizador del tamaño de partícula Sympatic HELOS. La micronización
de la anfotericina B ayudó también a superar el problema de
filtración asociado a la presencia de cloruro de sodio en la
suspensión acuosa homogeneizada que contenía anfotericina B no
micronizada y fosfolípido.
La filtración del volumen homogeneizado preparado
utilizando anfotericina B micronizada es fácil, y pueden utilizarse
filtros utilizados habitualmente en el proceso de la técnica
anterior tales como en la patente de EE.UU. 5616334 (1997), la
filtración del CLRF se realiza a través de una ruta tortuosa o
directa por un filtro de membrana tal como un filtro de
policarbonato.
Por tanto, en una realización de la invención,
los inventores pudieron superar el problema de agregación y
filtración utilizando anfotericina B no micronizada evitando la
adición de cloruro de sodio a la fase acuosa. Sin embargo,
encontraron que la adición de cloruro de sodio al menos a una
concentración mínima de un 0,1% p/v es esencial para reducir la
toxicidad de la composición acuosa de anfotericina B. Para tener
cloruro de sodio en la misma, resolvieron el problema de agregación
y filtración retardando la adición del cloruro de sodio hasta la
etapa de homogeneización.
En consecuencia, en la primera realización de la
invención, en el proceso de fabricación de una composición acuosa
de anfotericina B estéril de baja toxicidad que contiene al menos
un 0,1% p/v de cloruro de sodio, la fase acuosa utilizada para
dispersar la anfotericina B no micronizada es agua o tampón fosfato
que no contiene cloruro de sodio. El cloruro de sodio se añade justo
después de la homogeneización de la suspensión acuosa que contiene
anfotericina B no micronizada y los fosfolípidos.
En la segunda realización de la invención, el
problema de agregación y filtración de la suspensión de fosfolípido
y la fase acuosa que contiene anfotericina B se resolvió utilizando
anfotericina B micronizada.
Combinando las dos realizaciones, cuando la
anfotericina B utilizada está micronizada y se suspende en una fase
acuosa que no contiene cloruro de sodio, se añade cloruro de sodio
a la fase acuosa antes, durante o después de la etapa de
homogeneización.
La invención se ilustrará ahora mediante
ejemplos. Los ejemplos son sólo a modo de ilustración y no limitan
en modo alguno el alcance de la invención.
Existen 4 grupos de ejemplos como se describen a
continuación en la Tabla 2.
Todos los materiales brutos utilizados en estos
ejemplos fueron de pureza parenteral. Los equipos utilizados fueron
de naturaleza convencional. El procesado completo se realizó en un
área de entorno controlado necesario para fabricar productos
estériles.
La anfotericina B utilizada en estos ejemplos fue
de pureza parenteral obtenida de Alpharma cumpliendo con las
especificaciones USP. La anfotericina B micronizada, siempre que se
utilizó en estos ejemplos, se preparó micronizando anfotericina B
utilizando un molino de chorro de aire hasta un tamaño de partícula
de menos de 10 micrómetros.
Los fosfolípidos DMPC y DMPG utilizados en los
ejemplos fueron de pureza parenteral y se procuraron por Avanti
Polar Lipids.
El fosfolípido fosfatidilcolina de huevo
utilizado en los ejemplos era de pureza parenteral y se procuró por
Lipoids.
Los disolventes orgánicos utilizados en los
ejemplos eran de calidad RA (reactivo analítico).
El tampón fosfato utilizado en los ejemplos se
preparó según la Farmacopea India.
La solución salina tamponada con fosfato de pH
7,4 utilizada en el ejemplo se preparó disolviendo 1,19 g de
hidrogenoortofosfato de disodio, 0,095 g de dihidrogenoortofosfato
de potasio y 4 g de cloruro de sodio en 400 ml de agua. Se añadió
agua hasta completar el volumen a 500 ml.
Grupo
A
Ejemplo I y
II
Los ingredientes utilizados en estos ejemplos se
muestran en la Tabla 3:
Procedimiento
En el ejemplo I, se suspendió anfotericina B en
150 ml de agua con agitación y con burbujeo de nitrógeno. Se ajustó
el pH aproximadamente a 6,95 con una solución de hidróxido de sodio
0,1 N.
En el ejemplo II, se suspendió anfotericina B en
tampón fosfato de pH 7,2 con agitación y burbujeo de nitrógeno.
Se disolvieron los fosfolípidos DMPC y DMPG en
cloroformo en un matraz rotatorio. Se añadió etanol después de la
completa disolución de los fosfolípidos y se dejó mezclar haciendo
girar el matraz a velocidad moderada con purga de nitrógeno. Se
evaporó en rotavapor esta solución alcohólica a presión reducida
hasta sequedad completa. Se purgó nitrógeno durante 30 min después
de la retirada completa de los disolventes.
Se hidrató la película lipídica seca en el matraz
rotatorio con una suspensión acuosa de anfotericina B preparada como
anteriormente, manteniendo el matraz en rotación continua con purga
continua de nitrógeno. Se ajustó el pH de la suspensión lipídica de
anfotericina B obtenida en el ejemplo I aproximadamente a 6,80 con
una solución de hidróxido de sodio 0,1 N. Se sometió a sonicación el
contenido del matraz en un baño de sonicación durante 1 h. Se
completó el volumen hasta 180 ml con agua en el ejemplo I y con
tampón fosfato de pH 7,2 en el ejemplo II.
La suspensión lipídica de anfotericina B se
homogeneizó después utilizando un homogeneizador APV de alta presión
hasta que el producto homogeneizado fue filtrable a través de un
filtro de fibra de vidrio de 2 \mum.
Se disolvió cloruro de sodio en agua y se diluyó
a 20 ml con agua en el ejemplo I. En el ejemplo II, se disolvió
cloruro de sodio y se diluyó a 20 ml con tampón fosfato de pH 7,2.
Se añadió esta solución de cloruro de sodio a la suspensión lipídica
de anfotericina B homogeneizada con agitación a baja velocidad y
purga de nitrógeno. Se transfirió de nuevo este producto al
homogeneizador y se recirculó durante 5 minutos sin aplicar presión.
Después, se filtró a través de un filtro de fibra de vidrio de 2
\mum y se llenaron con él envases de vidrio en atmósfera de
nitrógeno, se sellaron y se sometieron a autoclave a 110ºC durante
40 min. En el ejemplo II, el autoclave se realiza a 110ºC durante 40
minutos con un ciclo de calentamiento rápido y enfriamiento
rápido.
Grupo
B
1) Ejemplo III a
VI
Los ingredientes utilizados en estos ejemplos se
muestran en la Tabla 4 con el procedimiento dado a continuación, la
cantidad de cloruro de sodio añadida se ha cambiado de 1,8 g a 0,2
g.
Procedimiento
Se disolvieron los fosfolípidos DMPC y DMPG en
cloroformo en un matraz rotatorio. Se añadió etanol después de la
disolución completa de los fosfolípidos y se dejó mezclar haciendo
girar el matraz a velocidad moderada con purga de nitrógeno. Se
evaporó en rotavapor esta solución alcohólica a presión reducida
hasta sequedad completa. Se purgó nitrógeno durante 30 min después
de la retirada completa de los disolventes.
Se disolvió cloruro de sodio en 175 ml de agua.
Se burbujeó nitrógeno en esta solución durante 15 min. Se suspendió
después anfotericina B micronizada en la solución de cloruro de
sodio con agitación y con burbujeo de nitrógeno. Se ajustó el pH
mediante la adición de hidróxido de sodio 0,1 N a los valores
mostrados en la Tabla 4 para cada ejemplo.
Se hidrató la película lipídica seca en el matraz
rotatorio con una suspensión acuosa de anfotericina B preparada como
anteriormente, manteniendo el matraz en rotación continua y con
purga continua de nitrógeno. Se ajustó el pH de este complejo
lipídico de anfotericina B obtenido como se muestra en la Tabla 4.
Se sometió a sonicación el contenido del matraz en un baño de
sonicación durante 1 h.
Se completó el volumen hasta 200 ml con agua.
Se homogeneizó después la suspensión lipídica de
anfotericina B utilizando un homogeneizador de alta presión hasta
que el producto fue filtrable a través de un filtro de fibra de
vidrio de 2 \mum.
Se filtró la suspensión lipídica de anfotericina
B homogeneizada a través de un filtro de fibra de vidrio de 2 \mum
y se llenaron con ella envases de vidrio en atmósfera de nitrógeno,
se sellaron y se sometieron a autoclave a 110ºC durante 40 min con
un ciclo de calentamiento rápido y enfriamiento rápido.
Los estudios de toxicidad en ratones con el
producto de los ejemplos III, IV y V a una dosis de 80 mg/kg de peso
corporal no mostraron ninguna mortalidad, mientras que el del
ejemplo VI mostró un 50% de mortalidad.
Continuación del grupo
B
2) Ejemplo VII a
IX
Los ingredientes utilizados en estos ejemplos se
muestran en la Tabla 5 con el procedimiento dado a continuación.
Procedimiento
En el ejemplo VII, se disolvieron los
fosfolípidos DMPC y DMPG en etanol en un matraz rotatorio haciendo
girar el matraz a velocidad moderada con purga de nitrógeno.
En el ejemplo VIII, se disolvió el fosfolípido
fosfatidilcolina de huevo en cloroformo en un matraz rotatorio, y en
el ejemplo IX se disolvieron los fosfolípidos DMPC y DMPG en
cloroformo en un matraz rotatorio. Se añadió etanol tras la
disolución completa de los fosfolípidos en cloroformo y se dejó
mezclar haciendo girar el matraz a velocidad moderada con purga de
nitrógeno.
En estos ejemplos, se evaporaron en rotavapor las
soluciones de fosfolípido así obtenidas a presión reducida hasta
sequedad completa. Se purgó nitrógeno durante 30 min después de la
eliminación completa del disolvente.
En el ejemplo VII y VIII, se disolvió cloruro de
sodio en 175 ml de agua. Se burbujeó nitrógeno en esta solución
durante 15 min. Se suspendió después anfotericina B micronizada en
la solución de cloruro de sodio con agitación y con burbujeo de
nitrógeno, y se ajustó el pH aproximadamente a 7,15 con una solución
de hidróxido de sodio 0,1 N.
En el ejemplo IX, se suspendió anfotericina B
micronizada en 175 ml de solución salina tamponada con fosfato de pH
7,4 (PBS) con agitación. Se burbujeó nitrógeno durante 15 minutos.
El PBS aporta aproximadamente 2 g de cloruro de sodio.
Se hidrató la película lipídica seca en el matraz
rotatorio con una suspensión acuosa de anfotericina B micronizada
preparada como anteriormente, manteniendo el matraz en rotación
continua y con purga continua de nitrógeno. Se ajustó el pH de esta
suspensión lipídica de anfotericina B a 7,05 en el ejemplo VII y a
6,95 en el ejemplo VIII con una solución de hidróxido de sodio 0,1
N.
Se completó el volumen hasta 200 ml con agua en
el ejemplo VII y VIII.
Se completó el volumen hasta 200 ml con solución
salina tamponada con fosfato de pH 7,4 en el ejemplo IX.
Se homogeneizó después la suspensión lipídica de
anfotericina B utilizando un homogeneizador APV de alta presión
hasta que el producto homogeneizado fue filtrable a través de un
filtro de fibra de vidrio de 2 \mum.
Se filtró la suspensión lipídica de anfotericina
B homogeneizada a través de un filtro de fibra de vidrio de 2 \mum
y se llenaron con ella envases de vidrio en atmósfera de nitrógeno,
se sellaron y se sometieron a autoclave a 121ºC durante 20 minutos
en el ejemplo IX y a 110ºC durante 40 minutos en el ejemplo VII y
VIII.
La composición acuosa estéril de anfotericina B
obtenida en el ejemplo VII se sometió a estudios de toxicidad en
ratones y a estudios de estabilidad. Los resultados del estudio de
toxicidad se dan en la Tabla 6 y los del estudio de estabilidad se
dan en la Tabla 7.
Se evaluó el tamaño de partícula de la
composición acuosa de anfotericina B obtenida en el ejemplo VII
en
el modelo 770 Accusizer de Particle Sizing System, Inc., EE.UU. Se encontró que un 95% de las partículas estaba por debajo de 1,63 \mum de tamaño y se encontró que un 90% de las partículas estaba por debajo de 1,28 \mum de tamaño.
el modelo 770 Accusizer de Particle Sizing System, Inc., EE.UU. Se encontró que un 95% de las partículas estaba por debajo de 1,63 \mum de tamaño y se encontró que un 90% de las partículas estaba por debajo de 1,28 \mum de tamaño.
Se realizó el estudio de toxicidad en ratones de
la composición acuosa de anfotericina B obtenida en el ejemplo VII
junto con un producto de anfotericina B convencional que contiene
desoxicolato de sodio. A continuación se dan las observaciones.
La DL_{50} de la composición acuosa de
anfotericina B preparada en laboratorio después de una sola
inyección fue >80 mg/kg en ratones. Ésta era más de 20 veces
mayor que la DL_{50} después de una sola inyección de producto de
anfotericina B convencional que contenía desoxicolato de sodio.
Este ejemplo muestra claramente que la
composición acuosa parenteral de anfotericina B, que no tiene
siquiera trazas de DMSO o hidrocarburo clorado cuando se prepara
mediante el proceso mejorado de la presente invención en el que no
se utilizan en absoluto estos disolventes, cumple los requisitos
generales de un producto en suspensión inyectable comercializable.
La nueva composición acuosa preparada mediante el proceso del
ejemplo VII está totalmente exenta de disolventes perjudiciales
tales como DMSO e hidrocarburos clorados.
Grupo
C
Ejemplo X a
XII
Los ingredientes utilizados en estos ejemplos se
muestran en la Tabla 8 con el procedimiento dado a continuación.
Procedimiento
Se disolvieron Los fosfolípidos DMPC y DMPG en
cloroformo en un matraz rotatorio. Se añadió etanol después de la
disolución completa de los fosfolípidos y se dejó mezclar haciendo
girar el matraz a velocidad moderada con purga de nitrógeno. Se
evaporó en rotavapor esta solución alcohólica a presión reducida
hasta sequedad completa. Se purgó el nitrógeno durante 30 min
después de la retirada completa de los disolventes.
Se suspendió la anfotericina B micronizada en 150
ml de agua en el ejemplo X y XI y en 150 ml de tampón fosfato de pH
7,2 en el ejemplo XII, con agitación y con burbujeo de nitrógeno. Se
ajustó el pH mediante la adición de hidróxido de sodio 0,1 N a los
valores mostrados en la Tabla 8 para los ejemplos X y XI.
Se hidrató la película lipídica seca en el matraz
rotatorio con una suspensión de anfotericina B micronizada preparada
como anteriormente utilizando el rotavapor con purga continua de
nitrógeno. Se ajustó el pH de la suspensión lipídica de anfotericina
B obtenida con una solución de hidróxido de sodio 0,1 N como se
muestra en la Tabla 8. En los ejemplos X y XI, se completó el
volumen hasta 180 ml con agua, mientras que en el ejemplo XII se
completó el volumen hasta 180 ml con tampón fosfato de pH 7,2. En el
ejemplo XI, el contenido del matraz se sometió a sonicación en un
baño de sonicación durante 1 hora.
En el ejemplo X y XII, se homogeneizó después la
suspensión lipídica de anfotericina B utilizando un homogeneizador
AFV de alta presión hasta que el producto homogeneizado fue
filtrable a través de un filtro de fibra de vidrio de 2 \mum.
Se disolvió cloruro de sodio en agua y se diluyó
a 20 ml con agua en el ejemplo X. Se disolvió cloruro de sodio en
tampón fosfato de pH 7,2 y se diluyó a 20 ml con tampón fosfato de
pH 7,2 en el ejemplo XII. Se añadió esta solución de cloruro de
sodio a la suspensión lipídica homogeneizada con agitación a baja
velocidad y purga de nitrógeno. Se transfirió este producto de nuevo
al homogeneizador y se recirculó durante 5 minutos sin aplicación de
presión.
En el ejemplo XI, se pasó la suspensión lipídica
de anfotericina B después de la sonicación a través del
homogeneizador 3 veces a presión utilizando un homogeneizador APV de
alta presión. Se disolvió cloruro de sodio en agua y se diluyó a 20
ml con agua. Se añadió esta solución de cloruro de sodio con
mezclado a baja velocidad a la suspensión lipídica de anfotericina B
obtenida al final de las 3 pasadas. Se transfirió de nuevo este
producto al homogeneizador y se recirculó durante 5 minutos sin
aplicar presión. Se homogeneizó éste de nuevo a presión hasta que el
producto fue filtrable a través de un filtro de fibra de vidrio de 2
\mum.
Se filtró después el producto a través de un
filtro de fibra de vidrio de 2 \mum. Se llenaron con el producto
filtrado envases de vidrio en atmósfera de nitrógeno, se sellaron y
se sometieron a autoclave a 110ºC durante 40 minutos con un ciclo de
calentamiento rápido y enfriamiento rápido.
Grupo
D
Ejemplo XIII y
XIV
Los ingredientes utilizados en estos ejemplos se
muestran en la Tabla 9 con el procedimiento dado a continuación.
Procedimiento
Se disolvieron los fosfolípidos DMPC y DMPG en
cloroformo en un matraz rotatorio. Se añadió etanol después de la
disolución completa de los fosfolípidos y se dejó mezclar haciendo
agitar el matraz a velocidad moderada con purga de nitrógeno. Se
evaporó en rotavapor esta solución alcohólica a presión reducida
hasta sequedad completa. Se purgó nitrógeno durante 30 minutos
después de la retirada completa de los disolventes.
En el ejemplo XIII, se suspendió la anfotericina
B micronizada en agua con agitación y con burbujeo de nitrógeno. En
el ejemplo XIV, se suspendió la anfotericina B no micronizada en
agua con agitación y con burbujeo de nitrógeno. Se ajustó el pH con
una solución de hidróxido de sodio 0,1 N como se muestra en la Tabla
9.
Se hidrató la película lipídica seca en el matraz
rotatorio con una suspensión de anfotericina B preparada como
anteriormente utilizando el rotavapor con purga continua de
nitrógeno. Se ajustó el pH con una solución de hidróxido de sodio
0,1 N como se muestra en la Tabla 9. En el ejemplo XIV, se sometió a
sonicación el contenido del matraz durante 1 h. Se completó el
volumen hasta 200 ml con agua.
Se homogeneizó después la suspensión lipídica de
anfotericina B utilizando un homogeneizador APV de alta presión
hasta que el producto homogeneizado fue filtrable a través de un
filtro de fibra de vidrio de 2 \mum.
Se filtró la suspensión lipídica de anfotericina
B homogeneizada a través de un filtro de fibra de vidrio de 2
\mum. Se llenaron con el producto filtrado envases de vidrio en
atmósfera de nitrógeno, se sellaron y se sometieron a autoclave. El
proceso de autoclave se realizó a 121ºC durante 20 minutos.
Se estudió la toxicidad de la composición acuosa
de anfotericina B (sin cloruro de sodio) obtenida en el ejemplo XIII
y XIV en ratones junto con la composición acuosa de anfotericina B
que contenía cloruro de sodio como en el ejemplo III. A continuación
se dan las observaciones.
La DL_{50} de la composición acuosa de
anfotericina B preparada sin cloruro de sodio como en el ejemplo
XIII y XIV después de una sola inyección fue 40 mg/kg de peso
corporal en ratones, comparada con >80 mg/kg de la composición
acuosa de anfotericina B preparada con cloruro de sodio como en el
ejemplo III. Esto prueba que el cloruro de sodio es necesario para
formar la composición acuosa de anfotericina B de baja
toxicidad.
Se dan a continuación las ventajas de la presente
invención:
- i)
- En la presente invención, la composición acuosa de anfotericina B se ha preparado sin el uso de DMSO, que se ha reseñado que es hepatotóxico.
- ii)
- Debido a la baja solubilidad de la anfotericina B en disolventes orgánicos parenteralmente aceptables (0,1 mg/ml en metanol), es necesario un gran volumen de disolvente orgánico que hace el proceso más tedioso, largo y comercialmente no factible. El proceso de la presente invención no requiere disolver la anfotericina B en ningún disolvente orgánico.
- iii)
- El proceso de la técnica anterior requiere una técnica especializada para filtración como filtración por flujo tangencial o extrusión. En el proceso de la presente invención, se utiliza la filtración convencional.
- iv)
- El producto preparado mediante el proceso de la presente invención es estable a la esterilización mediante autoclave, haciéndolo así adecuado para uso intravenoso.
El proceso de la presente invención es sencillo y
eficaz de costes, y una mejora frente al proceso de la técnica
anterior. El rasgo más importante del proceso de esta invención es
la mayor pureza del producto obtenido sin el riesgo de retener
trazas de disolventes perjudiciales, debido a que dichos disolventes
no se utilizan en absoluto en el proceso.
Claims (24)
1. Un proceso para la fabricación de una
composición acuosa parenteral de baja toxicidad exenta de
dimetilsulfóxido que contiene anfotericina B, cloruro de sodio y
fosfolípidos, que comprende las etapas de:
- (i)
- disolver uno o más fosfolípidos en uno o más disolventes orgánicos parenteralmente aceptables y retirar después los disolventes mediante evaporación a presión reducida para formar una película fina del fosfolípido sencillo o mixto;
- (ii)
- suspender anfotericina B en una fase acuosa parenteralmente aceptable que no contiene cloruro de sodio, o suspender anfotericina B micronizada en una fase acuosa parenteralmente aceptable que puede contener cloruro de sodio;
- (iii)
- añadir la fase acuosa que contiene anfotericina B suspendida formada al final de la etapa (ii) a dicha película de fosfolípidos obtenida al final de la etapa (i), y mezclar las dos para obtener una suspensión de dicha anfotericina B con dichos fosfolípidos en dicha fase acuosa;
- (iv)
- ajustar el pH de dicha suspensión obtenida al final de la etapa (iii) a 6,0-8,0 y homogeneizarla después hasta que se vuelve filtrable a través de un filtro de vidrio de 2 \mum;
- (v)
- añadir suficiente solución de cloruro de sodio en agua al final de la etapa (iv) de modo que el contenido de cloruro de sodio del producto final sea de al menos un 0,1% p/v.
2. Un proceso según la reivindicación 1, que
comprende además:
- (vi)
- filtrar dicha suspensión homogeneizada obtenida al final de la etapa (v) a través de un filtro de fibra de vidrio de 2 \mum y rellenar viales con el filtrado en atmósfera de nitrógeno, sellar los viales y esterilizar los viales sellados mediante autoclave, obteniéndose el producto final adecuado para administración parenteral.
3. Un proceso según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, en el que los fosfolípidos se eligen de
fosfatidilcolina de huevo (EPC) o una mezcla de
dimiristoilfosfatidilcolina (DMPC) y sal de sodio de
dimiristoilfosfatidilglicerol (DMPG).
4. Un proceso según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que dicho disolvente orgánico se
selecciona de disolventes alcohólicos, hidrocarburos clorados y
mezclas de los mismos.
5. Un proceso según la reivindicación 4, en el
que dicho disolvente orgánico se selecciona de metanol, etanol,
alcohol isopropílico, cloroformo, tetracloruro de carbono y cloruro
de metileno.
6. Un proceso según la reivindicación 4, en el
que dicho disolvente orgánico es etanol.
7. Un proceso según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el contenido de anfotericina
B es de aproximadamente un 0,1% a un 1% p/v de la composición.
8. Un proceso según la reivindicación 7, en el
que el contenido de anfotericina B es de un 0,5% p/v de la
composición.
9. Un proceso según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el contenido de cloruro de
sodio está entre un 0,1% y un 0,9% p/v de la composición.
10. Un proceso según la reivindicación 9, en el
que el contenido de cloruro de sodio está entre un 0,4% y un 0,9%
p/v de la composición.
11. Un proceso según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el contenido de fosfolípidos
es de aproximadamente un 0,1% a un 1% p/v de la composición.
12. Un proceso según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el contenido de fosfolípidos
es de aproximadamente un 0,4% a un 0,6% p/v de la composición.
13. Un proceso según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que la relación en peso de
anfotericina B a fosfolípidos es de aproximadamente 1:0,8 a
aproximadamente 1:1,2.
14. Un proceso según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que los fosfolípidos son
dimiristoilfosfatidilcolina (DMPC) y dimiristoilfosfatidilglicerol
(DMPG) a una relación de DMPC:DMPG de aproximadamente 7:1 a
aproximadamente 7:15.
15. Un proceso según la reivindicación 14, en el
que la relación en peso de DMPC:DMPG es de 7:3.
16. Un proceso según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que se utiliza anfotericina B no
micronizada y la fase acuosa parenteralmente aceptable utilizada en
la etapa (ii) de la reivindicación 1 es agua o tampón fosfato.
17. Un proceso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15, en el que se utiliza anfotericina B
micronizada y la fase acuosa parenteralmente aceptable utilizada en
la etapa (ii) de la reivindicación 1 es agua, tampón fosfato,
solución salina o solución salina tamponada con fosfato.
18. Un proceso según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el pH de dicha fase acuosa
utilizada para la suspensión de anfotericina B en la etapa (ii) se
ajusta a 6,0-8,0.
19. Un proceso según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que la esterilización de la
suspensión filtrada homogeneizada se lleva a cabo mediante autoclave
convencional.
20. Un proceso según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que la temperatura de
esterilización es de 110ºC.
21. Un proceso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 18 y 20, en el que la esterilización se lleva a
cabo mediante un proceso especializado de autoclave en el que el
tiempo de calentamiento y enfriamiento se reduce mediante un ciclo
de calentamiento rápido y enfriamiento rápido.
22. Un proceso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15 y 17 a 21, en el que la anfotericina B está
micronizada y se añade cloruro de sodio en cualquiera de las etapas
(ii) a (iv), de modo que el contenido de cloruro de sodio del
producto final sea de al menos un 0,1% p/v.
23. Un proceso según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el producto composición
acuosa está totalmente exento de cualquier hidrocarburo clorado.
24. Una composición acuosa parenteral de baja
toxicidad exenta de dimetilsulfóxido que contiene anfotericina B,
cloruro de sodio y fosfolípidos, obtenible mediante un proceso según
una cualquiera de las reivindicaciones precedentes.
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|---|---|---|---|---|
| CA1338736C (fr) * | 1986-12-05 | 1996-11-26 | Roger Baurain | Microcristaux comportant une substance active presentant une affinite pour les phospholipides, et au moins un phospholipide, procede de preparation |
| US5616334A (en) * | 1987-03-05 | 1997-04-01 | The Liposome Company, Inc. | Low toxicity drug-lipid systems |
| US5100662A (en) * | 1989-08-23 | 1992-03-31 | The Liposome Company, Inc. | Steroidal liposomes exhibiting enhanced stability |
| FR2651680B1 (fr) * | 1989-09-14 | 1991-12-27 | Medgenix Group Sa | Nouveau procede de preparation de microparticules lipidiques. |
| US5580575A (en) * | 1989-12-22 | 1996-12-03 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Therapeutic drug delivery systems |
| JP3956402B2 (ja) * | 1996-03-04 | 2007-08-08 | 日本油脂株式会社 | アンホテリシンｂ運搬体 |
| US6180136B1 (en) * | 1998-11-10 | 2001-01-30 | Idexx Laboratories, Inc. | Phospholipid-coated microcrystals for the sustained release of pharmacologically active compounds and methods of their manufacture and use |
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