CN108309955B - 一种聚明胶肽结合型紫杉醇纳米颗粒的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种聚明胶肽结合型紫杉醇纳米颗粒的制备方法,该方法包括:以聚明胶肽溶液为水相、含有紫杉醇的有机溶剂为油相,将两者混合,均质后冻干;所述均质具体为:将混合液在100~600bar下乳化5~120min后,再在900~2000bar下均质5~180min。本发明提供的聚明胶肽结合型紫杉醇纳米颗粒的制备方法,成品率高,有效的降低同类产品的成本价格,解决紫杉醇水溶性差、载药量低的难题,易于产业化推广。
Description
技术领域
本发明涉及药物纳米颗粒载体技术领域,更具体地,涉及一种聚明胶肽结合型紫杉醇纳米颗粒的制备方法。
背景技术
紫杉醇能单独或与其他抗肿瘤药物联合使用,临床上可用于治疗乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌等。但紫杉醇水溶性极差,传统紫杉醇注射液临床应用需以聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)和无水乙醇的混合液作为增溶剂。但Cremophor EL溶剂易引入一系列的过敏反应,用药前需进行脱敏处理,严重限制了紫杉醇的使用。紫杉醇缺乏靶向特异性,在作为一种细胞毒类药物时,临床应用过程中会产生严重的毒性和不良反应,主要表现为中性粒细胞减少、过敏反应、神经毒性、脱发、肌肉疼痛等。因此,自紫杉醇上市以来,研发不含Cremophor EL溶剂且具有靶向特异性的紫杉醇新型释药系统一直是国内外广泛关注的热点。
目前已成功上市三种紫杉醇新型制剂,它们分别是国内研制的紫杉醇脂质体美国研制的注射用白蛋白结合型紫杉醇韩国研制的紫杉醇聚合物胶束此外,脂质体LEP-ETU(美国)、阳离子脂质体Endo(德国)、胶束化纳米粒NK105(日本)和新型口服制剂DHP107(韩国)也先后进入到不同的临床研究阶段。其中,白蛋白结合型紫杉醇是迄今为止在临床上无需激素脱敏而直接给药的唯一的紫杉醇上市制剂。但作为辅料的人血白蛋白价格昂贵,来源有限,给患者带来了沉重的经济负担,专利US6,749,868中所采用的辅料正是人血白蛋白,虽工艺简单,易于产业化,但辅料成本昂贵。专利CN106389383A中所述的方法虽提到了以明胶多肽结合紫杉醇来进行制备纳米粒,一方面,其所述明胶多肽制备过程繁琐,制备的明胶多肽溶液尚需建立质量标准进行规范;另一方面,制备过程中易导致沉淀且无法有效乳化澄清,成品率过低,上述决定了该方法在制备明胶多肽结合型紫杉醇纳米粒工艺上存在配方不合理,难以产业化推广的缺陷。
发明内容
本发明的第一目的是提供一种聚明胶肽结合型紫杉醇纳米颗粒的制备方法,该制备方法在解决紫杉醇水溶性差、载药量低的前提下,可有效的降低成本,提高成品率。
本发明提供的聚明胶肽结合型紫杉醇纳米颗粒的制备方法包括:以聚明胶肽溶液为水相、含有紫杉醇的有机溶剂为油相,将两者混合,均质后冻干;上述步骤中均质具体为:将混合液在100~600bar下乳化5~120min后,再在900~2000bar下均质5~180min。进一步优选地,将混合液在100~300bar下乳化10~60min后,再在1200~1800bar下均质10~60min。更优选地,将混合液在100~150bar下乳化10~30min后,再在1200~1500bar下均质35~50min。
在本发明一个优选实施方式中,所述紫杉醇与所述聚明胶肽溶液中所含蛋白质的重量比为3~50%,优选为10~35%,进一步优选为20~31%,更优选为23~30.5%。
在本发明一个优选实施方式中,所述冻干具体为:将均质后的混合液置于-45℃下保持1~20h,-30℃下保持1~10h,-20℃下保持1~20h,-10℃下保持5~48h,0℃下保持5~20h,15℃下保持1~20h。
在本发明一个优选实施方式中,上述步骤中冻干具体为:将均质后的混合液置于-45℃下保持5~10h,-30℃下保持5~8h,-20℃下保持5~15h,-10℃下保持10~24h,0℃下保持8~15h,15℃下保持2~10h。进一步优选地,将均质后的混合液置于-45℃下保持8~10h,-30℃下保持5~8h,-20℃下保持8~12h,-10℃下保持12~15h,0℃下保持10~15h,15℃下保持8~10h。
在本发明一个优选实施方式中,为了提高均匀后混合液的稳定性,所述聚明胶肽溶液为聚明胶肽注射液与缓冲盐溶液的混合液,所述缓冲盐溶液的pH值为5.0~8.5,优选为6.0~8.0,所述聚明胶肽注射液与所述缓冲盐溶液的体积比为1:1~1:30,优选为1:3~1:12。
其中,为了进一步提高稳定性,所述缓冲盐溶液由强碱与弱酸配制。所述强碱为氢氧化钠或氢氧化钾,所述弱酸为柠檬酸、磷酸或醋酸。优选地,所述强碱为氢氧化钠,所述弱酸优选为柠檬酸。
在本发明一个优选实施方式中,可以向聚明胶肽溶液中加入有机溶剂进行饱和,其加入量优选以配制水溶液中可溶解的有机溶剂量为准。
其中,聚明胶肽注射液可为市售的聚明胶肽注射液,优选武汉华龙生物制药有限公司生产的相关产品。所述聚明胶肽注射液中蛋白质的含量为0.1~3%,优选为0.2~1%。
在本发明一个优选实施方式中,含有紫杉醇的有机溶剂中有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、DMSO、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、福尔马林、丙酮中的一种或多种,优选为乙醇和氯仿,为了更便于油水混合乳液的形成,所述乙醇和氯仿的体积比优选为0~4,进一步优选为0~2,也可以为1~2。氯仿的加入量优选以使氯仿占油水两相总体积的比例范围为1~8%,优选为1~5%,在该范围值内时,既能确保紫杉醇充分溶解在溶剂中,又能利于油水混合乳液的形成,还可在颗粒冻干之前经济且便捷的将溶剂从体系中除去。
在本发明中,上述制备方法还包括将冻干后的产物逐步升温至室温,以氮气破除真空后,收集产品。
本发明得到的产品复溶后的粒径为50~350nm,优选为100~210nm。复溶后体系的稳定性得到极大的提升。本发明得到的产品的载药量为2~20%,优选为8~17.5%。
其中,本发明中载药量指所含紫杉醇的量占纳米颗粒的百分含量。
本发明的另一个目的在于提供由上述制备方法制备得到的聚明胶肽结合型紫杉醇纳米颗粒。
本发明的再一个目的在于提供由上述制备方法或由上述制备方法得到的聚明胶肽结合型紫杉醇纳米颗粒在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明提供的聚明胶肽结合型紫杉醇纳米颗粒的制备方法,成品率高,可以显著提高平均粒径值,降低PDI值,有效的降低同类产品的成本价格,解决紫杉醇水溶性差、载药量低的难题,易于产业化推广。
附图说明
图1为本发明实施例1中得到的聚明胶肽结合型紫杉醇纳米颗粒冻干样品复溶后的粒径测试结果图;
图2为本发明实施例1中得到的聚明胶肽结合型紫杉醇纳米颗粒的粒度分布图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例,对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明,但不用来限制本发明的范围。
实施例1
本实施例提供了一种聚明胶肽结合型紫杉醇纳米颗粒,该纳米颗粒的制备方法如下:
(1)用无菌注射器吸取聚明胶肽注射液40ml,加入适量注射用水将聚明胶肽溶液中蛋白质的含量调整为1.5%;
(2)分别配制0.02mol/l的柠檬酸溶液与4mol/l的氢氧化钠溶液,取柠檬酸溶液500ml,用氢氧化钠溶液调整pH至7;
(3)将步骤(2)中的调配液精确量取400ml,与步骤1中调配的聚明胶肽溶液搅拌混合,按量取4ml氯仿加入到混合液中,搅拌待用;
(4)精确称量紫杉醇480mg,用2.5ml氯仿溶解,摇匀后,滴加步骤(3)中的混合液中,进行油水混合操作,搅拌60min;其中,紫杉醇与聚明胶肽溶液中蛋白质的质量比为23.08%;
(5)将步骤(4)中的油水混合液转入至均质机(ATS Engineering Inc,AH-2010)中,300bar低压乳化10min,1200bar高压均质50min后,经无菌滤膜过滤后,转入旋转蒸发仪中,35℃下真空除尽氯仿;
(6)将除尽氯仿的乳液转入冻干机中,先-45℃下预冻10h后,按-45℃下保持10h,-30℃下8h;-20℃下8h;-10℃下15h;0℃下10h;15℃下10h;然后逐步升温至室温,以氮气破除真空后,收集产品,即得所述聚明胶肽结合型紫杉醇纳米颗粒。
本实施例的冻干样品外观良好,冻干样品复溶外观呈淡蓝澄清透明状。本实施例的冻干样品复溶后的粒径测试结果如图1所示,图1中3条曲线表示3次测试的结果。其所得聚明胶肽结合型紫杉醇纳米颗粒的平均粒径为193.4nm(见图2),PDI 0.173,Zeta电位-30.5mV,冻干粉载药量测试结果为15%。重复上述实验步骤,成品率为100%。
实施例2
本实施例提供了一种聚明胶肽结合型紫杉醇纳米颗粒,该纳米颗粒的制备方法如下:
(1)用无菌注射器吸取聚明胶肽注射液20ml,加入适量注射用水将聚明胶肽溶液中蛋白质的含量调整为2%;
(2)分别配制0.02mol/l的柠檬酸溶液与4mol/l的氢氧化钠溶液,取柠檬酸溶液500ml,用氢氧化钠溶液调整pH至6.6;
(3)将步骤2中的调配液精确量取200ml,与步骤1中调配的聚明胶肽溶液搅拌混合,按量取2ml氯仿加入到混合液中,搅拌待用;
(4)精确称量紫杉醇200mg,用2.0ml氯仿溶解,摇匀后,滴加步骤3中的混合液中,进行油水混合操作,搅拌45min;其中,紫杉醇与聚明胶肽溶液中蛋白质的质量比为20%;
(5)将步骤(4)中的油水混合液转入至均质机(ATS Engineering Inc,AH-2010)中,150bar低压乳化30min,1500bar高压均质35min后,经无菌滤膜过滤后,转入旋转蒸发仪中,30℃下真空除尽氯仿;
(6)将除尽氯仿的乳液转入冻干机中,先-45℃下预冻8h后,按-45℃下保持8h,-30℃下5h;-20℃下12h;-10℃下12h;0℃下15h;15℃下8h;然后逐步升温至室温,以氮气破除真空后,收集产品,即得所述聚明胶肽结合型紫杉醇纳米颗粒。
本实施例的冻干样品外观良好,冻干样品复溶外观呈淡蓝澄清透明状。所得聚明胶肽结合型紫杉醇纳米颗粒的平均粒径为173.1nm,PDI0.164,Zeta电位-31.5mV,冻干粉载药量测试结果为10%。重复上述实验步骤,成品率为100%。
实施例3
本实施例提供了一种聚明胶肽结合型紫杉醇纳米颗粒,该纳米颗粒的制备方法如下:
(1)用无菌注射器吸取聚明胶肽注射液30ml,加入适量注射用水将聚明胶肽溶液中蛋白质的含量调整为3%;
(2)分别配制0.02mol/l的柠檬酸溶液与4mol/l的氢氧化钠溶液,取柠檬酸溶液500ml,用氢氧化钠溶液调整pH至7;
(3)将步骤(2)中的调配液精确量取360ml,与步骤1中调配的聚明胶肽溶液搅拌混合,按量取3.6ml氯仿加入到混合液中,搅拌待用;
(4)精确称量紫杉醇520mg,用2.5ml氯仿溶解,摇匀后,滴加步骤(3)中的混合液中,进行油水混合操作,搅拌45min;其中,紫杉醇与聚明胶肽溶液中蛋白质的质量比为30.23%;
(5)将步骤(4)中的油水混合液转入至均质机(ATS Engineering Inc,AH-2010)中,150bar低压乳化30min,1300bar高压均质40min后,经无菌滤膜过滤后,转入旋转蒸发仪中,35℃下真空除尽氯仿;
(6)将除尽氯仿的乳液转入冻干机中,先-45℃下预冻10h后,按-45℃下保持10h,-30℃下8h;-20℃下8h;-10℃下13h;0℃下10h;15℃下10h;然后逐步升温至室温,以氮气破除真空后,收集产品,即得所述聚明胶肽结合型紫杉醇纳米颗粒。
本实施例的冻干样品外观良好,冻干样品复溶外观呈淡蓝澄清透明状。所得聚明胶肽结合型紫杉醇纳米颗粒的平均粒径为188.4nm,PDI 0.163,Zeta电位-32.5mV,冻干粉载药量测试结果为17.2%。重复上述实验步骤,成品率为100%。
实施例4
本实施例提供了一种聚明胶肽结合型紫杉醇纳米颗粒,该纳米颗粒的制备方法如下:
(1)用无菌注射器吸取聚明胶肽注射液10ml;
(2)分别配制0.02mol/l的柠檬酸溶液与4mol/l的氢氧化钠溶液,取柠檬酸溶液500ml,用氢氧化钠溶液调整pH至7;
(3)将步骤(2)中的调配液精确量取110ml,与步骤1中调配的聚明胶肽溶液搅拌混合,按量取1.1ml氯仿加入到混合液中,搅拌待用;
(4)精确称量紫杉醇100mg,用2.5ml氯仿溶解,摇匀后,滴加步骤(3)中的混合液中,进行油水混合操作,搅拌30min;其中,紫杉醇与聚明胶肽溶液中蛋白质的质量比为20%;
(5)将步骤(4)中的油水混合液转入至均质机(ATS Engineering Inc,AH-2010)中,100bar低压乳化25min,1200bar高压均质30min后,经无菌滤膜过滤后,转入旋转蒸发仪中,35℃下真空除尽氯仿;
(6)将除尽氯仿的乳液转入冻干机中,先-45℃下预冻10h后,按-45℃下保持8h,-30℃下5h;-20℃下8h;-10℃下10h;0℃下10h;15℃下5h;然后逐步升温至室温,以氮气破除真空后,收集产品,即得所述聚明胶肽结合型紫杉醇纳米颗粒。
本实施例的冻干样品外观良好,冻干样品复溶外观呈淡蓝澄清透明状。所得聚明胶肽结合型紫杉醇纳米颗粒的平均粒径为193.4nm,PDI 0.173,Zeta电位-29.4mV,冻干粉载药量测试结果为9.22%。重复上述实验步骤,成品率为100%。
实施例5
本实施例提供了一种聚明胶肽结合型紫杉醇纳米颗粒,该纳米颗粒的制备方法如下:
(1)用无菌注射器吸取聚明胶肽注射液30ml;
(2)分别配制0.02mol/l的柠檬酸溶液与4mol/l的氢氧化钠溶液,取柠檬酸溶液500ml,用氢氧化钠溶液调整pH至7;
(3)将步骤(2)中的调配液精确量取90ml,与步骤1中调配的聚明胶肽溶液搅拌混合,按量取0.9ml氯仿加入到混合液中,搅拌待用;
(4)精确称量紫杉醇200mg,用2.5ml氯仿溶解,摇匀后,滴加步骤(3)中的混合液中,进行油水混合操作,搅拌30min;其中,紫杉醇与聚明胶肽溶液中蛋白质的质量比为14.3%;
(5)将步骤(4)中的油水混合液转入至均质机(ATS Engineering Inc,AH-2010)中,150bar低压乳化20min,1200bar高压均质25min后,经无菌滤膜过滤后,转入旋转蒸发仪中,35℃下真空除尽氯仿;
(6)将除尽氯仿的乳液转入冻干机中,先-45℃下预冻10h后,按-45℃下保持10h,-30℃下8h;-20℃下8h;-10℃下10h;0℃下10h;15℃下5h;然后逐步升温至室温,以氮气破除真空后,收集产品,即得所述聚明胶肽结合型紫杉醇纳米颗粒。
本实施例的冻干样品外观良好,冻干样品复溶外观呈淡蓝澄清透明状。所得聚明胶肽结合型紫杉醇纳米颗粒的平均粒径为200.4nm,PDI 0.183,Zeta电位-28.8mV,冻干粉载药量测试结果为8.22%。重复上述实验步骤,成品率为100%。
对比例1
本对比例提供了一种聚明胶肽结合型紫杉醇纳米颗粒,该纳米颗粒的制备方法如下:
(1)用无菌注射器吸取聚明胶肽注射液40ml,加入适量注射用水将聚明胶肽溶液中蛋白质的含量调整为1.5%;
(2)分别配制0.02mol/l的柠檬酸溶液与4mol/l的氢氧化钠溶液,取柠檬酸溶液500ml,用氢氧化钠溶液调整pH至7;
(3)将步骤(2)中的调配液精确量取400ml,与步骤1中调配的聚明胶肽溶液搅拌混合,按量取4ml氯仿加入到混合液中,搅拌待用;
(4)精确称量紫杉醇,用2.5ml氯仿溶解,摇匀后,滴加步骤(3)中的混合液中,进行油水混合操作,搅拌60min;其中,紫杉醇的用量使得紫杉醇与聚明胶肽溶液中蛋白质的质量比为2.18%;
(5)将步骤(4)中的油水混合液转入至均质机(ATS Engineering Inc,AH-2010)中,1200bar高压均质60min后,经无菌滤膜过滤后,转入旋转蒸发仪中,35℃下真空除尽氯仿;
(6)将除尽氯仿的乳液转入冻干机中,-30℃下48h;升温至35℃保持24h;然后回至室温,以氮气破除真空后,收集产品,即得所述聚明胶肽结合型紫杉醇纳米颗粒。
本对比例的冻干样品外观良好,冻干样品复溶外观呈淡蓝澄清透明状。所得聚明胶肽结合型紫杉醇纳米颗粒的粒径主要分布在为65~152nm,PDI 0.31,Zeta电位-19.9mV,冻干粉载药量测试结果为7.91%。重复上述实验步骤,成品率为50%。
最后,本发明的方法仅为较佳的实施方案,并非用于限定本发明的保护范围。凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (4)
1.一种聚明胶肽结合型紫杉醇纳米颗粒的制备方法,其特征在于,由如下步骤组成:
以聚明胶肽溶液为水相、含有紫杉醇的有机溶剂为油相,将两者混合,均质后冻干;
所述均质具体为:将混合液在100~150bar下乳化10~30min后,再在1200~1500bar下均质35~50min;
所述紫杉醇与所述聚明胶肽溶液中所含蛋白质的重量比为23~30.5%;
所述冻干具体为:将均质后的混合液置于-45℃下保持8~10h,-30℃下保持5~8h,-20℃下保持8~12h,-10℃下保持12~15h,0℃下保持10~15h,15℃下保持8~10h;
所述聚明胶肽溶液为聚明胶肽注射液与缓冲盐溶液的混合液,所述缓冲盐溶液的pH值为6.0~8.0;所述聚明胶肽注射液与所述缓冲盐溶液的体积比为1:3~1:12;
所述缓冲盐溶液由强碱与弱酸配制;所述强碱为氢氧化钠,所述弱酸为柠檬酸。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、DMSO、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、福尔马林、丙酮中的一种或多种。
3.由权利要求1或2所述的制备方法制备得到的聚明胶肽结合型紫杉醇纳米颗粒。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法或权利要求3所述的聚明胶肽结合型紫杉醇纳米颗粒在制备抗肿瘤药物中的应用。
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PB01 | Publication | ||
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GR01 | Patent grant | ||
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