CN116036292A - 一种具有增溶和促吸收作用的低共熔混合物及载药组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种具有增溶和促吸收作用的低共熔混合物，其包括：第一组分和第二组分；所述第一组分为脂肪酸，第二组分为含胺基化合物；所述第一组分和第二组分混合后形成低共熔混合物；所述低共熔混合物溶解在水中可以形成类似于胶束的稳定共聚体，所述共聚体能提高难溶性药物分子在水中的溶解度并促进药物吸收。利用所述低共熔混合物和难溶性药物分子共同制备药物制剂，可用于改善难溶性药物的成药性，提高难溶性药物对生物屏障的渗透性进而改善生物利用度，可取代表面活性剂对难溶性药物分子进行增溶和促渗透，解决了现有表面活性剂致敏的问题。
Description
技术领域
本发明涉及载药组合物技术领域，具体涉及一种具有增溶和促吸收作用的低共熔混合物及载药组合物，对药效成分具有优良的增溶和促吸收作用。
背景技术
溶解度与渗透性是药物发现的重要性质，这些性质是关系到制剂成型和药效发挥的关键性质。40％的上市药物和90％的备选化合物是难溶性化合物，对于这些难溶性化合物，往往由于缺乏生理可接受的安全溶剂而无法开发液体制剂；即使能够制备成固体或半固体制剂，但是由于药物无法在给药部位溶解，或溶解的药物分子无法跨过生物屏障(如，口服给药中的小肠粘膜，眼部给药的角膜，经皮给药的角质层)，造成药物无法吸收或吸收有限，生物利用度低。因此，对药物分子的增溶和促吸收是药剂学非常重要的研究课题。
表面活性剂增溶是载药组合物领域最常用的增溶与促吸收策略。表面活性剂分子含有由亲水和亲油基团，可以在水中自组装形成胶束结构而增加难溶性药物的溶解度。表面活性剂分子本身可以扰乱生物膜中分子的定向排布，或者通过表面活性剂胶束萃取生物膜中的脂质成分，进而降低生物膜的屏障作用。也有研究发现胶束可以整体穿过小肠粘膜等生物屏障进而促进所载带药物的跨膜吸收。但是，现有表面活性剂具有较强的致敏性，比如聚氧乙烯蓖麻油或吐温等。给予含有这些表面活性剂的制剂前，往往需要给予其它药物对患者进行预脱敏处理。最近的研究发现这些表面活性剂中的PEG亲水基团是其导致过敏反应的元凶，这种情况可能比我们所认识到的更为普遍(M.C.Castells andE.J.Phillips,New Engl J Med 384,2020,643-649.J.de Vrieze,Science 371,2021,10-11.M.A.Bruusgaard-Mouritsen,et al.Clin Exp Allergy 51,2021,463-470.C.A.Stone,et al.J Aller Cl Imm-Pract 7,2019,1533-1540)。
因此，开发一种新的对药物分子的增溶和促吸收的化合物或组合物，用于取代表面活性剂增溶，有利于解决现有表面活性剂致敏的问题，对提高药物的生物利用度，保证载药组合物的安全性，拓宽载药组合物的适应者范围具有重要意义。
发明内容
(一)要解决的技术问题
鉴于现有技术的上述缺点、不足，本发明提供一种具有增溶和促吸收作用的低共熔混合物及载药组合物，可以有效改善难溶性药物的成药性和生物利用度低的问题，并解决现有表面活性剂增溶所带来的致敏性问题，提高载药组合物的安全性。
(二)技术方案
为了达到上述目的，本发明采用的主要技术方案包括：
第一方面，本发明提供一种具有增溶和促吸收作用的低共熔混合物，其包括：第一组分和第二组分；所述第一组分为脂肪酸，第二组分为含胺基化合物；所述第一组分和第二组分混合后形成低共熔混合物；
所述低共熔混合物溶解在水中可以形成类似于胶束的稳定共聚体，所述共聚体能提高难溶性药物分子在水中的溶解度并促进药物吸收。
上述低共熔混合物可用于改善难溶性药物的成药性，提高难溶性药物对生物屏障的渗透性进而改善生物利用度。
根据本发明的较佳实施例，所述脂肪酸选自碳链长度为10个以上C的脂肪酸；进一步优选地，所述脂肪酸选择为癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、棕榈油酸、亚麻酸、亚油酸中的一种或两种以上的组合。
根据本发明的较佳实施例，所述含胺基化合物为含伯胺和/或仲胺的化合物；进一步优选地，所述含胺基化合物为葡甲胺或赖氨酸或前述组合。
根据本发明的较佳实施例，第一组分和第二组分的摩尔比为4:1～1:4；更优选为2:1～1:1。
根据本发明的较佳实施例，所述低共熔混合物的制备方法如下：
将脂肪酸和含胺基化合物溶解于有机溶剂(如乙醇等)或有机溶剂(如乙醇等)与水的混合溶剂中，室温或加热搅拌均匀，去除溶剂即得所述低共熔混合物。去除溶剂的方法为：先蒸发(如旋蒸)以除去大部分有机溶剂，允许有少量残留有机溶剂(少量有机溶剂和水)，再采用冷冻干燥或真空干燥进一步除去溶剂。
第二方面，本发明还涉及一种载药组合物，其包含难溶性药物和上述任一实施例所述的具有增溶和促吸收作用的低共熔混合物。
在本申请中，难溶性药物是指在水中或生理体液中溶解度较低，从而影响其成药性和/或生物利用度的药物，属于按目前已被普遍接受的生物药剂学分类系统分类第II和IV的难溶性药物；或者，
本申请中，难溶性药物按《中华人民共和国药典》2020年版关于药物溶解度的测定方法进行测定，适用于脂溶性强而在生理体液中难溶的药物。必须指出的是药物本身的化学结构并不是影响本发明的决定因素。
具体地，本申请中所述的“难溶性药物”为在100毫升的25℃的水中溶解度小于1克的药物；例如，生物碱类抗癌药物、他汀和贝特类降血脂药、抗生素、或免疫抑制剂；优选地，所述难溶性药物为选自紫杉醇、多西紫杉醇、喜树碱、拓扑替康、伊立替康及其衍生物，非诺贝特，辛伐他汀，两性霉素B，伊曲康唑，环孢素A及雷帕霉素中的一种或几种。
根据本发明的较佳实施例，在所述载药组合物中，所述难溶性药物与所述低共熔混合物的质量比为0.01～10。
根据本发明的较佳实施例，所述载药组合物的制备方法如下：将难溶性药物溶解于有机溶剂(如乙醇等)中，加入所述低共熔混合物使溶解，旋蒸除去有机溶剂或不除去，再加入水分散均匀，即得澄清或略具乳光的溶液。
第三方面，本发明还涉及脂肪酸和含胺基化合物的组合物在提高难溶性药物分子在水中的溶解度和促进药物分子吸收度方面的应用。
所述应用包括：利用脂肪酸和含胺基化合物的组合物和难溶性药物分子共同制备液体药物制剂。
(三)有益效果
本发明提供了一种具有增溶和促吸收作用的低共熔混合物，可取代表面活性剂对难溶性药物分子进行增溶和促渗透，低共熔混合物的组成均来自天然(如，脂肪酸和赖氨酸)或公认安全的物质(如，葡甲胺)，且均不含PEG，解决了现有表面活性剂致敏的问题，提高了难溶性药物的生物利用度、保证载药组合物的安全性、改善难溶性药物的成药性，拓宽了载药组合物的适应范围。
具体实施方式
为了更好的解释本发明，以便于理解，下面结合具体实施方式，对本发明作详细描述。
本发明实施例提出的低共熔混合物，其主要由脂肪酸和含胺基化合物所组成。在难溶性药物的成药方法和增溶方法的研究中，发明人惊喜地发现脂肪酸与含胺基化合物(如，葡甲胺或赖氨酸)可以形成低共熔混合物，更为重要的是，它们在水中共聚(形成共聚体)，形成类似胶束的结构。其中，含胺基化合物对共聚体的稳定至关重要。脂肪酸及其盐本身具有一定的表面活性，在一定条件下可以形成胶束结构，可作为去污剂使用。然而，由于水解作用，常温下，高级脂肪酸盐并不能在水中形成稳定的胶束。比如，油酸钠溶解在水中时，水解生成油酸而析出，成为浑浊的乳状液，除非在强碱性环境或高温(50℃)下才能抑制其水解，形成透明的胶束溶液。很显然，这并不适合于药物递送。
本发明中，采用脂肪酸和含胺基化合物形成的低共熔混合物，却能够溶解在水中形成澄清透明的溶液。分子模拟发现，水中脂肪酸自发聚集形成碳链朝内、羧基朝外的聚集体，胺基化合物与羧基处于动态的相互作用，形成稳定的共聚体，防止了脂肪酸的析出。通过ACQ荧光探针“OFF”至“ON”的转变，测得共聚体的临界聚集浓度(CAC)。随着脂肪酸碳链的延长或双键的出现，聚集体的CAC降低，甚至低于常用表面活性剂的临界胶束浓度(CMC)，这预示着共聚体具有良好的增溶作用。另外，高级脂肪酸本身具有较好的促透或P-gP抑制作用。鉴于上述机理，脂肪酸和含胺基化合物形成的低共熔混合物具有潜在的药物增溶和促吸收作用。
为了更好的理解上述技术方案，下面将结合本发明的示例性实施例进行说明和验证。然而应当理解，可以以各种形式实现本发明而不应被这里阐述的实施例所限制。相反，提供这些实施例是为了能够更清楚、透彻地理解本发明，并且能够将本发明的范围完整的传达给本领域的技术人员。
实施例1-8
实施例1-8均为含葡甲胺的低共熔混合物：取表1中用量的葡甲胺与脂肪酸，混合后加入20mL无水乙醇，溶解，搅拌12h。60℃减压旋蒸至干，收集旋蒸产物，冻干，即得。
表1葡甲胺与各脂肪酸用量及低共熔混合物的CAC与熔点
癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸和葡甲胺的熔点分别为31.5、44～46、54、63、67-72、13～14、-12和128-129℃。经实测，各实施例混合物的熔点均低于葡甲胺的熔点(表1)，表明形成了低共熔混合物。
各低共熔混合物的临界聚集浓度CAC如表1所示，实验表明，随着脂肪酸碳链长度的增加和不饱和键的增加，其CAC逐渐降低，甚至低于常见的表面活性剂的临界胶束浓度。分别配制各实施例混合物1％(质量分数)和0.5％的水溶液，考察紫杉醇、环孢素A和伊曲康唑在其中的溶解度，并与相同浓度的表面活性剂Cremophor EL和Tween 80水溶液进行比较。比较结果如表2所示，在相同浓度下，绝大部分低共熔混合物(尤其实施例2-8)的增溶能力强于常用的表面活性剂。
表2：含葡甲胺的各实施例与不同表面活性剂对紫杉醇、环孢素A和伊曲康唑增溶能力的比较
实施例9-15
实施例9-15均为含赖氨酸的低共熔混合物：取表3中用量的赖氨酸与脂肪酸，混合后加入20mL无水乙醇，溶解，搅拌12h。60℃减压旋蒸至干，收集旋蒸产物，冻干，即得。各低共熔混合物的CAC如表3所示。
表3：赖氨酸与各脂肪酸用量及低共熔混合物的CAC与熔点
癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸和赖氨酸的熔点分别为31.5、44～46、54、63、67-72、13～14、-12和212-214℃。经实测，各实施例混合物的熔点均低于赖氨酸的熔点(表3)，表明形成了低共熔混合物。各低共熔混合物的临界聚集浓度CAC如表3所示，类似地，随着脂肪酸碳链长度的增加和不饱和键的增加，其CAC逐渐降低，甚至低于常见的表面活性剂的临界胶束浓度。分别配制各实施例的混合物1％(质量浓度)和0.5％的水溶液，考察紫杉醇、环孢素A和伊曲康唑在其中的溶解度(见表4)，并与相同浓度的Cremophor EL和Tween 80水溶液进行比较(表2)。由表4可见，在相同浓度下，绝大部分低共熔混合物(尤其实施例11-15)的增溶能力强于常用的表面活性剂。
表4：含赖氨酸的各实施例与不同表面活性剂对紫杉醇、环孢素A和伊曲康唑增溶能力的比较
实施例16-23
实施例16-23为低共熔混合物的应用：制备紫杉醇水溶液组合配方。
按表5中所列处方量，将紫杉醇溶解于乙醇中，加入低共熔混合物(由实施例4-8和实施例13-15制备)溶解后，用生理盐水稀释至6mL，可得到稳定且澄清透明的水溶液，说明本发明低共熔混合物对紫杉醇起到增溶效果，可取代表面活性剂并解决了表面活性剂致敏的问题。
表5紫杉醇水溶液组合配方
实施例24-31
实施例24-31为低共熔混合物的应用：制备环孢素A水溶液组合配方。
按表6中所列处方量，将环孢素A溶解于乙醇中，加入低共熔混合物(由实施例4-8和实施例13-15制备)溶解后，旋蒸除去乙醇，用生理盐水稀释至25mL，可得到稳定且澄清透明的水溶液，说明本发明低共熔混合物对环孢素A起到增溶效果，可取代表面活性剂并解决了表面活性剂致敏的问题。
表6环孢素A水溶液组合配方
实施例32-39
实施例32-39为低共熔混合物的应用：制备伊曲康唑水溶液组合配方。
按表7中所列处方量，将伊曲康唑溶解于乙醇中，加入低共熔混合物(由实施例4-8和实施例13-15制备)溶解，用生理盐水稀释至20mL，可得到稳定且澄清透明的水溶液，说明本发明低共熔混合物对伊曲康唑起到增溶效果，可取代表面活性剂并解决了表面活性剂致敏的问题。
表7伊曲康唑水溶液组合配方
实施例40-51
实施例40-51为脂肪酸与葡甲胺不同摩尔比(4:1、2:1、1:4)的低共熔混合物：取表8中用量的葡甲胺与脂肪酸，混合后加入50mL无水乙醇，溶解，搅拌12h。60℃减压旋蒸至干，收集旋蒸产物，冻干，即得。分别配制各实施例混合物1％(质量分数)的水溶液，考察环孢素A在其中的溶解度(表8)。结果可见，与脂肪酸与葡甲胺的比例为1：1的低共熔混合物相比(表2)，环孢素A在各实施例1％(质量分数)的水溶液中有类似的溶解度。
表8葡甲胺与各脂肪酸用量及1％(质量分数)的混合物水溶液对环孢素A的增溶能力
实施例52-60
实施例52-60为脂肪酸与赖氨酸不同摩尔比(4:1、2:1、1:4)的低共熔混合物：取表9中用量的赖氨酸与脂肪酸，混合后加入50mL无水乙醇，溶解，搅拌12h。60℃减压旋蒸至干，收集旋蒸产物，冻干，即得。分别配制各实施例混合物1％(质量分数)的水溶液，考察环孢素A在其中的溶解度(表9)。结果可见，与脂肪酸与赖氨酸的比例为1：1的低共熔混合物相比(表4)，环孢素A在各实施例1％(质量分数)的水溶液中有类似的溶解度。
表9赖氨酸与各脂肪酸用量及1％(质量分数)的混合物水溶液对环孢素A的增溶能力
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；虽然以上实施例仅以低共熔混合物对紫杉醇、环孢素A、伊曲康唑等典型难溶药物的增溶能力进行验证，但难溶药物都具有相似的性质，即亲脂性较高，因此可理解地，本发明所提供的低共熔混合物对其他难溶性药物也具有很好增溶性和促渗透作用，这些难溶性药物包括多西紫杉醇、喜树碱、拓扑替康、伊立替康及其衍生物，非诺贝特，辛伐他汀，两性霉素B及雷帕霉素等，利用本发明提供的低共熔混合物，可替代表面活性剂将难溶药物制成稳定且澄清透明的水溶液注射剂，大大提高药物的生物利用率。
尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (10)
1.一种具有增溶和促吸收作用的低共熔混合物，其特征在于，其包括：第一组分和第二组分；所述第一组分为脂肪酸，第二组分为含胺基化合物；所述第一组分和第二组分混合后形成低共熔混合物；
所述低共熔混合物溶解在水中可以形成类似于胶束的稳定共聚体，所述共聚体能提高难溶性药物分子在水中的溶解度并促进药物吸收。
2.根据权利要求1所述的低共熔混合物，其特征在于，所述脂肪酸选自碳链长度为10个以上C的脂肪酸；优选地，所述脂肪酸选择为癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、棕榈油酸、亚麻酸、亚油酸中的一种或两种以上的组合。
3.根据权利要求1所述的低共熔混合物，其特征在于，所述含胺基化合物为含伯胺和/或仲胺的化合物；优选地，所述含胺基化合物为葡甲胺或赖氨酸或前述的组合。
4.根据权利要求1所述的低共熔混合物，其特征在于，第一组分和第二组分的摩尔比为4:1～1:4；优选为2:1～1:1。
5.根据权利要求1所述的低共熔混合物，其特征在于，所述低共熔混合物的制备方法如下：
将脂肪酸和含胺基化合物溶解于有机溶剂或有机溶剂与水的混合溶剂中，室温或加热搅拌均匀，去除溶剂即得所述低共熔混合物。
6.一种载药组合物，其特征在于，其包含：难溶性药物和权利要求1-5任一项所述的具有增溶和促吸收作用的低共熔混合物。
7.根据权利要求6所述的载药组合物，其特征在于，所述难溶性药物是生物药剂学分类系统分类第II和IV的难溶性药物；或者，是在100毫升的25℃的水中溶解度小于1克的药物。
8.根据权利要求7所述的载药组合物，其特征在于，所述难溶性药物为生物碱类抗癌药物、他汀/贝特类降血脂药、抗生素或免疫抑制剂；
优选地，所述难溶性药物为选自紫杉醇、多西紫杉醇、喜树碱、拓扑替康、伊立替康及其衍生物，非诺贝特，辛伐他汀，两性霉素B，伊曲康唑，环孢素A及雷帕霉素中的一种或几种。
9.根据权利要求6所述的载药组合物，其特征在于，在所述载药组合物中，所述难溶性药物与所述低共熔混合物的质量比为0.01～10。
10.根据权利要求6所述的载药组合物，其特征在于，所述载药组合物的制备方法如下：将难溶性药物溶解于有机溶剂中，加入所述低共熔混合物使溶解，旋蒸除去有机溶剂或不除去，再加入水分散均匀，即得澄清或略具乳光的溶液。
Applications Claiming Priority (2)
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Family Applications (1)
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Country Status (1)
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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-
2023
- 2023-01-20 CN CN202310058794.6A patent/CN116036292A/zh active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116656352A (zh) * | 2023-06-02 | 2023-08-29 | 河北科技大学 | 一种低共熔溶剂及其制备方法和应用 |
| CN116656352B (zh) * | 2023-06-02 | 2024-05-10 | 河北科技大学 | 一种低共熔溶剂及其制备方法和应用 |
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