TWI593430B - 含紫杉烷系活性成分液體組成物、其製造方法及液體製劑 - Google Patents

含紫杉烷系活性成分液體組成物、其製造方法及液體製劑 Download PDF

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Description

含紫杉烷系活性成分液體組成物、其製造方法及液體製劑
本發明係有關於含紫杉烷系活性成分液體組成物、其製造方法及液體製劑。
屬抗惡性腫瘤藥物之紫杉烷系藥物的多烯紫杉醇係利用點滴靜脈注射對患者投予。
紫杉烷系藥物屬難溶性藥物，於點滴靜脈注射紫杉烷系藥劑之際，使用聚山梨糖醇酯及乙醇等的助溶劑，可使紫杉烷系藥劑溶化。然而，在此等助溶劑的使用方面，有過敏症等的副作用之疑慮。
針對此等問題，大韓民國註冊專利公報第136722號公報(專利文獻1)中揭露一種使乙醇共存以使紫杉烷系藥劑溶解後再餾去乙醇，來製造實質上不含乙醇的含紫杉烷系藥劑液體組成物之方法。
然而，依專利文獻1記載之方法所調製的含紫杉烷系藥劑注射劑難以與點滴靜脈注射時所使用的 輸液迅速混合。且，依專利文獻1記載之方法所調製的含紫杉烷系藥劑注射劑在保存時亦有生成沉澱物的可能性。
在此種狀況下，便殷切盼望開發出一種實質上不含乙醇並能迅速混合於輸液之含紫杉烷系藥劑液體組成物。
本發明係以提供一種實質上不含乙醇並能迅速混合於點滴靜脈注射時所使用的輸液之含紫杉烷系活性成分之液體組成物、及其製造方法為課題。又，本發明之其他態樣係以提供一種可抑制分解物的生成，並可長期維持保存穩定性的液體組成物。
供解決前述課題之具體手段如下：
<1>一種液體組成物，其包含(a)選自包含多烯紫杉醇及其衍生物之群組中的紫杉烷系活性成分，(b)至少一種二醇，與(c)選自包含聚山梨糖醇酯、聚氧乙二醇酯及聚氧乙烯蓖麻油衍生物之群組中的至少一種界面活性劑成分；(b)二醇與(c)界面活性劑成分的體積比為45/55~55/45之範圍；且相對於液體組成物的總體積，(b)二醇與(c)界面活性劑成分的合計含量為95v/v%以上。
<2>如<1>之液體組成物，其進一步含有(d)有機酸。
<3>如<1>之液體組成物，其中紫杉烷系活性成分為多烯紫杉醇。
<4>如<1>之液體組成物，其中紫杉烷系活性成分的濃度為16mg/mL~24mg/mL。
<5>如<1>之液體組成物，其中二醇係包含分子量20~600之二醇。
<6>如<1>之液體組成物，其中二醇係包含分子量20~600之聚乙二醇。
<7>如<1>之液體組成物，其中二醇係包含聚乙二醇300。
<8>如<1>之液體組成物，其中界面活性劑成分係包含聚山梨糖醇酯80。
<9>如<1>之液體組成物，其中界面活性劑成分為過氧化物值5meq/kg以下之聚山梨糖醇酯。
<10>如<2>之液體組成物，其中有機酸係包含檸檬酸酐。
<11>如<2>之液體組成物，其中有機酸的濃度為1.0mg/mL~4.0mg/mL。
<12>如<1>之液體組成物，其中使用蒸餾水稀釋5倍時之pH為3.0~4.5之範圍。
<13>如<1>之液體組成物，其中相對於液體組成物的總體積之乙醇含量係小於1v/v%。
<14>一種液體組成物，其包含(a)選自包含多烯紫杉醇及其衍生物之群組中的至少一種紫杉烷系活性成分，(b)至少一種二醇，與(c)選自包含聚山梨糖醇酯、聚氧乙二醇酯及聚氧乙烯蓖麻油衍生物之群組中的至少一種界面活性劑成分；且 界面活性劑成分的過氧化物值為5meq/kg以下。
<15>如<14>之液體組成物，其中紫杉烷系活性成分為多烯紫杉醇。
<16>如<14>之液體組成物，其中二醇與界面活性劑成分的體積比為45/55~55/45之範圍。
<17>如<14>之液體組成物，其中相對於液體組成物的總體積，二醇與界面活性劑成分的合計含量為95v/v%以上。
<18>如<14>之液體組成物，其中界面活性劑成分為聚山梨糖醇酯。
<19>如<14>之液體組成物，其中界面活性劑成分為聚山梨糖醇酯80。
<20>如<14>之液體組成物，其進一步含有(d)有機酸。
<21>如<14>之液體組成物，其中紫杉烷系活性成分的濃度為16mg/mL~24mg/mL。
<22>如<14>之液體組成物，其中二醇為分子量20~600之二醇。
<23>如<14>之液體組成物，其中二醇為分子量20~600之聚乙二醇。
<24>如<14>之液體組成物，其中二醇為聚乙二醇300。
<25>如<20>之液體組成物，其中有機酸為檸檬酸。
<26>如<20>之液體組成物，其中有機酸的濃度為1.0mg/mL~4.0mg/mL。
<27>如<14>之液體組成物，其中使用蒸餾水稀釋5倍時之pH為3.0~4.5之範圍。
<28>如<14>之液體組成物，其中相對於液體組成物的總體積之乙醇含量係小於1v/v%。
<29>一種液體組成物之製造方法，其具有加熱溶解步驟，此步驟係將混合液在未使用共溶劑下加熱，以將混合液中所含之(a)紫杉烷系活性成分溶解；其中該混合液包含(a)選自包含多烯紫杉醇及其衍生物之群組中的至少一種紫杉烷系活性成分，(b)至少一種二醇，與(c)選自包含聚山梨糖醇酯、聚氧乙二醇酯及聚氧乙烯蓖麻油衍生物之群組中的至少一種界面活性劑成分。
<30>一種液體組成物之製造方法，其具有加熱溶解步驟，此步驟係將混合液在未使用共溶劑下加熱，以將混合液中所含之(a)紫杉烷系活性成分溶解；其中該混合液包含(a)選自包含多烯紫杉醇及其衍生物之群組中的至少一種紫杉烷系活性成分，(b)至少一種二醇，與(c)選自包含聚山梨糖醇酯、聚氧乙二醇酯及聚氧乙烯蓖麻油衍生物之群組中的至少一種界面活性劑成分；(b)二醇與(c)界面活性劑成分的體積比為45/55~55/45；且相對於總體積，(b)二醇與(c)界面活性劑成分的合計含量為95v/v%以上。
<31>如<29>或<30>之製造方法，其進一步具有將經由加熱溶解步驟而得到的溶解液進行過濾殺菌之步驟。
<32>如<29>或<30>之製造方法，其中混合液進一步含有(d)有機酸。
<33>一種液體製劑，其係於填充水並實施121℃、60分鐘加熱處理之情況下對水的鈉溶出量為1ppm以下的藥瓶(vial)中封入如<1>或<14>之液體組成物而成。
根據本發明，可提供一種實質上不含乙醇且含有紫杉烷系活性成分之液體組成物及其製造方法。又，可提供一種能迅速混合於點滴靜脈注射時所使用的輸液之含紫杉烷系活性成分之液體組成物、及其製造方法。另，根據本發明，可提供一種可抑制分解物的生成，並可長期維持保存穩定性的液體組成物及其製造方法。
本發明液體組成物之第一態樣係為一種液體組成物(以下亦稱之為「液體組成物I」)，其包含(a)選自包含多烯紫杉醇及其衍生物之群組中的紫杉烷系活性成分，(b)至少一種二醇，與(c)選自包含聚山梨糖醇酯、聚氧乙二醇酯及聚氧乙烯蓖麻油衍生物之群組中的界面活性劑成分；(b)二醇與(c)界面活性劑成分的體積比為45/55~55/45之範圍；且相對於液體組成物的總體積，(b)二醇與(c)界面活性劑成分的合計含量為95v/v%以上。
本發明液體組成物I係與特定量之二醇及特定量之界面活性劑成分共同含有選自多烯紫杉醇及其衍生物的 紫杉烷系活性成分。因此，即使實質上不含乙醇，但仍可提升液體組成物之與點滴靜脈注射時所使用的輸液的混合性。
本發明液體組成物之第二態樣係為一種液體組成物(以下亦稱之為「液體組成物II」)，其包含(a)選自包含多烯紫杉醇及其衍生物之群組中的至少一種紫杉烷系活性成分，(b)至少一種二醇，與(c)選自包含聚山梨糖醇酯、聚氧乙二醇酯及聚氧乙烯蓖麻油衍生物之群組中的至少一種界面活性劑成分；界面活性劑成分的過氧化物值為5meq/kg以下。
本發明液體組成物II係為過氧化物值為5meq/kg以下之界面活性劑成分。因此，可抑制分解物的生成，並可長期維持保存穩定性。
本說明書中，所謂「步驟」之用語，非僅為獨立之步驟，當無法與其他步驟明確區別時，只要可達該步驟所預期之目的，亦包含於本用語。
再者，本說明書中，使用「~」所示之數值範圍係表示：將「~」的前後所記載之數值分別當作最小值及最大值而包含的範圍。
本說明書中，對於組成物中的各成分的量，當各成分所屬之物質在組成物中存在多種時，如未特別合先敘明，則指存在於組成物中之該多種物質的合計量。
本說明書中，所謂「輸液」之用語，除一般在臨床現場所使用的點滴用之輸液全體，尚包含生理食鹽水。生理食鹽水係指含有0.9w/v%之氯化鈉的食鹽水。
本發明中，針對例如構成本發明液體組成物之各成分的摻混量(濃度)所使用的「v/v%」，係指相對於液體組成物的體積100mL之各成分的體積(mL)的百分率(下式1a)。在以相對於液體組成物的總體積之各成分的體積表現的情況下，如未特別合先敘明，亦同樣意指相對於液體組成物的體積100mL之各成分的體積(mL)。 舉例言，於液體組成物100mL中以1.0mL的體積摻混之成分的摻混量係表記為「1.0v/v%」。
式1a：[各成分體積(mL)/總組成物的體積100mL]×100(%)
以下，就本發明加以說明。
<液體組成物>
本發明之液體組成物I係為一種液體組成物，其包含(a)選自包含多烯紫杉醇及其衍生物之群組中的紫杉烷系活性成分，(b)至少一種二醇，與(c)選自包含聚山梨糖醇酯、聚氧乙二醇酯及聚氧乙烯蓖麻油衍生物之群組中的界面活性劑成分；(b)二醇與(c)界面活性劑成分的體積比為45/55~55/45之範圍；且相對於液體組成物的總體積，(b)二醇與(c)界面活性劑成分的合計含量為95v/v%以上。
又，本發明之液體組成物II係為一種液體組成物，其包含(a)選自包含多烯紫杉醇及其衍生物之群組中的至少一種紫杉烷系活性成分，(b)至少一種二醇，與(c)選自包含聚山梨糖醇酯、聚氧乙二醇酯及聚氧乙烯蓖麻 油衍生物之群組中的至少一種界面活性劑成分；界面活性劑成分的過氧化物值為5meq/kg以下。
以下，就構成液體組成物之各成分加以說明。此外，如未特別合先敘明，則關於各成分之說明，液體組成物I及II係共用的。
[紫杉烷系活性成分]
本發明液體組成物係含有選自包含多烯紫杉醇及其衍生物之群組中的紫杉烷系活性成分。
本發明之紫杉烷系活性成分係為選自多烯紫杉醇及其衍生物的至少一種。
多烯紫杉醇(docetaxel)係周知作為紫杉烷系抗癌劑的難溶性藥物。
作為多烯紫杉醇的衍生物之實例，茲記載於日本專利第3950993號公報，可進一步依循國際公開第92/09589號小冊、國際公開第93/06093小冊、歐洲專利申請公開第534708號說明書、歐洲專利申請公開第558959號說明書及法國專利申請公開第2697019號說明書所記載之方法或以其為基準而得。
作為多烯紫杉醇及其衍生物，醫藥上容許之鹽及水合物亦包含在內。可舉出例如多烯紫杉醇三水合物等。
此等紫杉烷系活性成分通常單獨使用，惟亦可混合兩種以上來使用。
就紫杉烷系活性成分而言，較佳為多烯紫杉醇、及多烯紫杉醇三水合物。又，由製造本發明液體組成物時的溶解性觀點而言，尤佳為多烯紫杉醇三水合物。
由與輸液的混合性觀點而言，液體組成物所含有之紫杉烷系活性成分的濃度較佳為16mg/mL~24mg/mL，更佳為18mg/mL~23mg/mL，再佳為19mg/mL~22mg/mL。
[二醇]
本發明液體組成物係至少含有一種二醇。
就二醇而言，由對人體的安全性觀點及操作處理性觀點而言，較佳為分子量為20~600之二醇，更佳為分子量為50~400之二醇，再佳為分子量為270~330之二醇。
作為二醇，可列舉乙二醇、三乙二醇、丙二醇、三縮四乙二醇、丁二醇或聚乙二醇，由對人體的安全性觀點而言，較佳為丙二醇、丁二醇或聚乙二醇。 其中，由非經口投予時對人體的安全性觀點而言，較佳為丙二醇或聚乙二醇。
作為聚乙二醇，可列舉聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400或聚乙二醇600。
於此，聚乙二醇200係指平均分子量180~220之聚乙二醇混合物，聚乙二醇300係指平均分子量270~330之聚乙二醇混合物，聚乙二醇400係指平均分子量360~440之聚乙二醇混合物，聚乙二醇600則指平均分子量640~660之聚乙二醇混合物。
由對非經口製劑之使用實際成效觀點而言，較佳為聚乙二醇400或聚乙二醇300。由組成物製造時之混合性、及組成物與輸液的混合性觀點而言，更佳為聚乙二醇300。
其中，較佳為平均分子量280~320之聚乙二醇300，更佳為平均分子量285~315之聚乙二醇300。
此外，聚乙二醇的平均分子量可依循第16改正日本藥典所記載之方法來測定。
作為二醇，可以使用市售品。
作為聚乙二醇400，可列舉例如Macrogol 400(商品名、丸石公司)、SR PEG400 NF(商品名、CRODA公司)、SUNBRIGHT DKH-04HB(商品名、日油公司)。
作為聚乙二醇300，可列舉例如SUNBRIGHT DKH-03HB(商品名、日油公司)、SR PEG300 NF(商品名、CRODA公司)、PEG300(商品名、MERCK公司)等。
於液體組成物中，二醇可單獨使用所有種類中的一種，亦可併用二種以上；惟聚乙二醇300較佳為全部二醇的70v/v%以上，更佳為80v/v%以上，最佳為90v/v%以上。
相對於液體組成物的總體積，二醇係以45v/v%~55v/v%的比例含有為較佳。相對於液體組成物的總體積，二醇的含量只要為45v/v%以上，即可維持液體組成物之與輸液的混合性；只要為55v/v%以下，與界面活性劑成分的親和性則不會降低，因此，可將液體組成物用於製劑化。
再者，相對於液體組成物的總體積，二醇係以47.5v/v%~52.5v/v%的比例含有更佳。
[界面活性劑成分]
本發明液體組成物係含有選自包含聚山梨糖醇酯、聚氧乙二醇酯及聚氧乙烯蓖麻油衍生物之群組中的界面活性劑成分。
選自包含聚山梨糖醇酯、聚氧乙二醇酯及聚氧乙烯蓖麻油衍生物之群組中的界面活性劑成分既經確認在全世界使用於非經口製劑時對於各人種均有安全性，故可理想地使用。
作為聚山梨糖醇酯，可列舉聚山梨糖醇酯20、聚山梨糖醇酯80。
以聚山梨糖醇酯而言，可以使用市售品，而作為聚山梨糖醇酯80，可列舉例如Tween80 HP(商品名、CRODA公司)、NIKKOL TO-10MV(商品名、Nikkol Chemicals公司)、Montanox 80 PPI(商品名、SEPPIC公司)、Montanox80 API(商品名、SEPPIC公司)、聚山梨糖醇酯80GS(商品名、日油公司)、聚山梨糖醇酯80HX2(商品名、日油公司)等。
作為聚氧乙二醇酯，由對非經口製劑的使用實際成效觀點而言，較佳為氧化乙烯之平均加成莫耳數為3~60的聚氧乙二醇酯，更佳為氧化乙烯之平均加成莫耳數為30~40的聚氧乙二醇酯。
作為聚氧乙二醇酯，可以使用市售品，可列舉例如Cremophor EL-P(商品名、BASF公司)、Cremophor EL(商品名、BASF公司)、NIKKOL CO-10(商品名、Nikkol Chemicals公司)等。
聚氧乙烯蓖麻油衍生物係指使氧化乙烯與硬化蓖麻油進行加成聚合所得到的非離子性界面活性劑，其中硬化蓖麻油係在蓖麻油的雙鍵上加氫而成。具體而言，可列舉聚氧乙烯硬化蓖麻油50、聚氧乙烯硬化蓖麻油60。
作為聚氧乙烯蓖麻油衍生物，可以使用市售品，可列舉例如NIKKOL HCO-50(商品名、Nikkol Chemicals公司)、NIKKOL HCO-60(商品名、Nikkol Chemicals公司)等。
作為界面活性劑成分，由確認有製成非經口製劑時之安全性而言，較佳為Cremophor EL、HCO-60、聚山梨糖醇酯80，更佳為Cremophor EL、聚山梨糖醇酯80，最佳為聚山梨糖醇酯80。
在液體組成物中，界面活性劑成分可單獨使用所有種類中的一種，亦可併用二種以上；惟聚山梨糖醇酯80較佳為全部界面活性劑成分的70v/v%以上，更佳為80v/v%以上，最佳為90v/v%以上。
在液體組成物I中，以界面活性劑成分而言，較佳為過氧化物值5meq/kg以下者。藉由摻混過氧化物值為5meq/kg以下之界面活性劑成分，可抑制分解物的生成。
又以界面活性劑成分而言，更佳為過氧化物值為3meq/kg以下者。
此外，於本說明書中，界面活性劑成分的過氧化物值係依循電位差滴定法(歐洲藥典(European Pharmacopoeia)第7.0版)來測定。
由有效抑制分解物的生成之觀點而言，作為界面活性劑成分，較佳為過氧化物值5meq/kg以下之聚山梨糖醇酯，更佳為過氧化物值5meq/kg以下之聚山梨糖醇酯80。
在液體組成物II中，界面活性劑成分係為過氧化物值5meq/kg以下者。若界面活性劑成分的過氧化物值大於5meq/kg時，則無法抑制分解物的生成。
又以界面活性劑成分而言，更佳為過氧化物值為3meq/kg以下者。
此外，於本說明書中，界面活性劑成分的過氧化物值係依循電位差滴定法(歐洲藥典(European Pharmacopoeia)第7.0版)來測定。
由有效抑制分解物的生成之觀點而言，作為界面活性劑成分，較佳為過氧化物值5meq/kg以下之聚山梨糖醇酯，更佳為過氧化物值5meq/kg以下之聚山梨糖醇酯80。
相對於液體組成物的總體積，界面活性劑成分係以45v/v%~55v/v%的比例含有為較佳。相對於液體組成物的總體積，界面活性劑成分的含量只要為45v/v%以上，即可維持與二醇的親和性而能夠將液體組成物用於製劑化；只要為55v/v%以下，亦可維持與輸液的混和性。
又，相對於液體組成物的總體積，界面活性劑成分係以47.5v/v%~52.5v/v%的比例含有為更佳。
在本發明液體組成物I中，前述二醇與界面活性劑成分的體積比為45/55~55/45之範圍。前述二醇與界面活性劑的體積比小於45/55時，液體組成物I與輸液的混合性降低；而二醇與界面活性劑的體積比大於55/45時，則二醇與界面活性劑的親和性降低而無法將液體組成物I用於製劑化。
前述二醇與界面活性劑成分的體積比較佳為47.5/52.5~52.5/47.5之範圍。
在本發明液體組成物II中，前述二醇與界面活性劑成分的體積比較佳為45/55~55/45之範圍。前述二醇與界面活性劑的體積比若為45/55以上時，液體組成物與輸液的混合性降低；而二醇與界面活性劑的體積比為55/45以下時，則二醇與界面活性劑的親和性降低而無法將液體組成物II用於製劑化。
前述二醇與界面活性劑成分的體積比更佳為47.5/52.5~52.5/47.5之範圍。
在本發明液體組成物I中，相對於液體組成物I的總體積，前述二醇與界面活性劑的合計含量為95v/v%以上。前述二醇與界面活性劑的合計含量小於95v/v%時，多烯紫杉醇的穩定性惡化。
由溶解之多烯紫杉醇的穩定性觀點而言，相對於液體組成物I的總體積，前述二醇與界面活性劑的合計含量較佳為99v/v%以上。
在本發明液體組成物II中，相對於液體組成物II的總體積，前述二醇與界面活性劑的合計含量較 佳為95v/v%以上。前述二醇與界面活性劑的合計含量只要為95v/v%以上，多烯紫杉醇的穩定性得以維持。
由溶解之多烯紫杉醇的穩定性觀點而言，相對於液體組成物II的總體積，前述二醇與界面活性劑的合計含量更佳為99v/v%以上。
[有機酸]
本發明液體組成物係以含有有機酸為較佳。
藉此，可使紫杉烷系活性成分穩定化。
作為有機酸，只要是藥學上容許者則未特別予以限定，例如為甲酸、乙酸、三氟乙酸、反丁烯二酸、草酸、酒石酸、順丁烯二酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、天冬胺酸、麩胺酸、抗壞血酸等。其中，以有機酸而言，較佳為酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸。由紫杉烷系活性成分的穩定化效果觀點言之，更佳為檸檬酸。檸檬酸由於可獲得更高之紫杉烷系活性成分的穩定化效果，較佳以檸檬酸酐態樣添加。
作為有機酸，可以使用市售品，可列舉例如檸檬酸酐(商品名、MERCK公司)、檸檬酸單水合物(商品名、和光純藥公司)、抗壞血酸(商品名、和光純藥公司)等。
在液體組成物中，有機酸可單獨使用所有種類中的一種，亦可併用二種以上；惟檸檬酸較佳為全部有機酸的70w/w%以上，更佳為80w/w%以上，最佳為90w/w%以上。
由紫杉烷系活性成分穩定化觀點而言，液體組成物所含有之有機酸的濃度較佳為 1.0mg/mL~4.0mg/mL，更佳為1.5mg/mL~3.0mg/mL，再佳為1.75mg/mL~2.5mg/mL。
[其他之成分]
液體組成物除了紫杉烷系活性成分、特定量之二醇及特定量之界面活性劑成分以外，還可視需求含有製藥上容許之其他之成分。
作為其他之成分，可列舉pH調整劑、安定劑(諸如焦亞硫酸鈉)等，惟不限定於此。
[液體組成物]
本發明液體組成物由於實質上不含乙醇，所以不僅為對於耐受酒精之患者，可安全地進行投予，對於對酒精過敏的患者，亦可安全地進行投予。
液體組成物其使用蒸餾水以質量基準計稀釋5倍時之pH較佳為3.0~4.5之範圍。稀釋時之pH若處於此範圍，可抑制紫杉烷系活性成分的分解，穩定性優良而較佳。又，pH若處於此範圍，與點滴靜脈注射時所使用的輸液的混合性優良，且與輸液混合後對患者進行點滴靜脈注射時不會引發血管疼痛等而較佳。又，稀釋時之pH更佳為3.0~4.0之範圍。
此外，本發明中，為了測定pH所使用的蒸餾水係指經蒸餾器蒸餾過的水。
作為蒸餾水，可以使用市售品，可列舉大塚注射用蒸餾水(商品名、大塚製藥工業公司)、蒸餾水(商品名、和光純藥工業公司)等。
就液體組成物而言，相對於液體組成物的總體積之乙醇含量較佳為小於1v/v%。乙醇的含量小於1v/v%時，對於對酒精過敏的患者，亦可安全地進行投予。相對於液體組成物的總體積之乙醇的含量更佳為小於0.5v/v%，再佳為小於0.1v/v%。
乙醇的含量可藉由通常使用之方法來確認。具體而言，可藉由使用氣相層析之方法來確認。
液體組成物可藉由將紫杉烷系活性成分添加至特定量之二醇及特定量之界面活性劑成分，並一面加熱至溶液形成均勻且透明的液體一面予以攪拌溶解來調製。
液體組成物可作為癌治療藥使用。作為屬投藥對象之癌的種類，可列舉乳癌、非小細胞肺癌、胃癌、頭頸部癌、卵巢癌、食道癌、子宮體癌、前列腺癌等。
<液體組成物之製造方法>
本發明之製造方法係具有加熱溶解步驟，此步驟係將包含(a)選自包含多烯紫杉醇及其衍生物之群組中的紫杉烷系活性成分，(b)至少一種二醇，與(c)選自包含聚山梨糖醇酯、聚氧乙二醇酯及聚氧乙烯蓖麻油衍生物之群組中的至少一種界面活性劑成分之混合液，在未使用共溶劑下加熱，以將混合液中所含之(a)紫杉烷系活性成分溶解(以下亦稱之為「製造方法I」)。
本發明之液體組成物之製造方法I，由於將二醇與界面活性劑成分加熱予以溶解，即使含有難溶性之紫杉烷系活性成分，仍可在未使用共溶劑下製得液體組成物。 又，於本製造方法中由於未使用共溶劑，故不需要去溶劑步驟。
在液體組成物之製造方法I中，(b)二醇與(c)界面活性劑成分的體積比較佳為4/6~7/3。
又，作為其他態樣，本發明之製造方法係具有加熱溶解步驟，此步驟係將包含(a)選自包含多烯紫杉醇及其衍生物之群組中的紫杉烷系活性成分，(b)至少一種二醇，與(c)選自包含聚山梨糖醇酯、聚氧乙二醇酯及聚氧乙烯蓖麻油衍生物之群組中的至少一種界面活性劑成分；(b)二醇與(c)界面活性劑成分的體積比為45/55~55/45；且相對於總體積，(b)二醇與(c)界面活性劑成分的合計含量為95v/v%以上之混合液，在未使用共溶劑下加熱，以將混合液中所含之(a)紫杉烷系活性成分溶解(以下亦稱之為「製造方法II」)。於本製造方法中由於亦未使用共溶劑，故不需要去溶劑步驟。
本發明之液體組成物之製造方法II由於係對特定量之二醇與特定量之界面活性劑成分加熱予以溶解，即使含有難溶性之紫杉烷系活性成分，仍可在未使用共溶劑下製得液體組成物。
以下，就液體組成物之製造方法的各步驟加以說明。此外，關於各步驟之說明，製造方法I及II係共用的。
共溶劑係指沸點120℃以下之有機溶劑。可列舉例如乙醇、丙酮、甲醇、乙腈等。
[加熱溶解步驟]
在加熱溶解步驟中，使用包含紫杉烷系活性成分、二醇及界面活性劑成分的混合液，一面在未使用共溶劑下加熱至溶液形成均勻且透明的液體一面將混合液中的紫杉烷系活性成分溶解。
又，由紫杉烷系活性成分的穩定化及pH調整之觀點而言，混合液亦可含有(d)有機酸。
在加熱溶解步驟中，較佳在30℃~70℃的加熱條件下予以溶解，更佳在35℃~50℃的加熱條件下予以溶解。
此外，於加熱溶解時，還可進行攪拌。
作為攪拌方法，可採用周知方法。可列舉例如由利用磁攪拌器之攪拌棒所進行的攪拌、由利用THREE-ONE MOTOR(HEIDON公司)之馬達驅動式之攪拌葉片所進行的攪拌等。
以溶解時間而言，只要是使溶液形成均勻且透明的液體的時間則不特別限制。例如，較佳為1小時~6小時，更佳為2小時~3小時。
再者，就(a)紫杉烷系活性成分、(b)二醇、(c)界面活性劑成分及(d)有機酸而言，可直接應用前述事項。
[過濾殺菌步驟]
在過濾殺菌步驟中，將經由加熱溶解步驟所得到的溶解液進行過濾殺菌。
過濾殺菌只要藉由將靜脈注射所使用之製劑予以製劑化時通常採用的方法來進行即可。舉例而言，可採用使用0.22μm膜濾紙、加壓過濾器等的方法。
[其他之步驟]
本發明之液體組成物之製造方法還可視需求具有加熱溶解步驟及過濾殺菌步驟以外的步驟。
在液體組成物之製造方法中，過濾殺菌步驟後之液體組成物係以注入至密封容器並經密閉為佳。從而，液體組成物之製造方法上可進一步具有將液體組成物注入至密封容器並予以密閉之步驟(以下有簡記為「製品化步驟」)。
作為密封容器，可列舉藥瓶、安瓿(ampule)、注射器。其中由醫療現場的操作處理性觀點而言，較佳為藥瓶。作為合適之藥瓶，可舉出低鹼溶出藥瓶。更佳為，可舉出填充水並實施121℃、60分鐘加熱處理之情況下對水的鈉溶出量為1ppm以下的藥瓶。
可在氧氣濃度為1.0v/v%以下的氮氣下進行加熱溶解步驟、過濾殺菌步驟及製品化步驟的一連串步驟。藉此，得以長期維持液體組成物的穩定性而較佳。
一連串步驟更佳在氧氣濃度為0.5v/v%以下的氮氣下進行，再佳在0.1v/v%以下的氮氣下進行。
又，作為本發明之製造方法的其他態樣，可為具有加熱溶解步驟者，此步驟係將包含(a)選自包含多烯紫杉醇及其衍生物之群組中的至少一種紫杉烷系活性成分，(b)至少一種二醇，與(c)選自包含聚山梨糖醇酯、聚氧乙二醇酯及聚氧乙烯蓖麻油衍生物之群組中的至少一種界面活性劑成分且界面活性劑成分的過氧化物值為5meq/kg以下之混合液加熱，以將混合液中所含之(a)紫杉烷系活性成分溶解。
藉此，可獲得一種可抑制分解物的生成，並可長期維持保存穩定性的液體組成物。
<液體製劑>
本發明液體製劑係於填充水並實施121℃、60分鐘加熱處理之情況下對水的鈉溶出量為1ppm以下的藥瓶中封入前述之液體組成物I及II而成的液體製劑。
藉由使用此種藥瓶，液體組成物之分解物的生成受抑制，液體組成物的保存穩定性得以長期維持。
鈉溶出量可依循常用方法來測定。可舉出例如利用原子吸光分析裝置之方法。
作為填充水並實施121℃、60分鐘加熱處理之情況下對水的鈉溶出量為1ppm以下的藥瓶，可以使用市售品，可使用例如以玻璃成型時的溫度較一般情況低的溫度經處理過之藥瓶：低溫處理藥瓶(Nichidenrika GLASS Co.,Ltd.、Fuji Glass.Co.,Ltd.、DAIWA SPECIAL GLASS Co.,Ltd.)、對玻璃表面以有機酸去除鹼成分之藥瓶：VIST處理藥瓶(DAIWA SPECIAL GLASS Co.,Ltd.)、以SiO2皮膜被覆玻璃表面之藥瓶：矽被覆處理藥瓶(Fuji Glass.Co.,Ltd.)等。
在醫療現場的操作處理上，25℃之液體製劑的黏度較佳為300mPa‧s以下。液體製劑的黏度若處於此範圍，以注射器等吸取液體製劑時的負載少而較佳。
液體製劑的黏度可藉由通常使用之方法來確認。具體而言，可採用第16改正日本藥典所記載之旋轉黏度計法等。
[實施例]
以下，對本發明依實施例詳細加以說明。然而，本發明不受彼等任何限定。
[實施例1] (液體製劑的調製)
於潔淨之藥瓶中秤量42.7mg之多烯紫杉醇三水合物及3.75mg之有機酸(檸檬酸酐、MERCK公司)，並將1.0mL二醇(聚乙二醇300(PEG300、平均分子量285~315)MERCK公司)及1.0mL界面活性劑(聚山梨糖醇酯80：SEPPIC公司)添加至藥瓶中(總體積2.0mL)。其後，在氮氣下(氧氣濃度為0.0v/v%)及35℃之加熱條件下予以攪拌溶解，直至溶液形成均勻且澄清的液體。
將調製之液體組成物在氮氣環境下封入藥瓶中，並將藥瓶封栓，予以保存至過濾殺菌作業。
使用0.2μm之疏水化PVDF濾紙(商品名：Durapore、merck millipore公司)，對封入藥瓶保存的液體組成物進行過濾殺菌。其後，將進行過濾殺菌得到的液體組成物，在氮氣下(氧氣濃度為0.0v/v%)填充至低溫處理藥瓶(Nichidenrika GLASS Co.,Ltd.)中，並使用經Teflon(註冊商標)塗布之氯丁基橡膠栓封栓，由此製得液體製劑。此時之25℃之液體製劑的黏度約為200mPa‧s。
對0.1g之將紫杉烷系活性成分、有機酸、特定量之二醇及特定量之界面活性劑成分加熱攪拌調製而成的液體組成物，測定使用0.4ml蒸餾水(和光純藥工業公司)以質量基準計稀釋5倍時之pH的值。將測定值示於表1。
(評定) (1)製造適性 ‧溶解時間
茲量測將紫杉烷系活性成分、有機酸、特定量之二醇及特定量之界面活性劑成分加熱攪拌之際，直至此等各成分的混合溶液形成均勻且澄清的溶液為止所需的時間。將評定結果示於表3(表中，H表示小時(hour))。
此外，混合溶液形成均勻且澄清的溶液之判定係以目視進行。具體而言，外觀觀察係進行肉眼觀察，當未確認有溶解殘留時即判斷為「溶解完成」。
‧外觀觀察
將紫杉烷系活性成分、有機酸、特定量之二醇及特定量之界面活性劑成分加熱攪拌後，觀察經過12小時後之液體組成物的外觀。
形成均勻的溶液時係評為「A」、呈兩相分離時則評為「B」。將評定結果示於表4。
(2)與輸液的混合性
將所得液體製劑添加至生理食鹽水中，使多烯紫杉醇濃度達約0.77mg/mL，以TAITEC公司製ROTATOR RT-50加以攪拌，並評定1分鐘後之點滴靜脈注射時所使用的輸液與液體製劑的混合性。
攪拌1分鐘後，根據目視，將輸液中大量殘留凝膠狀物之情況評為「C」、少量溶解殘留之情況評為「B」、已混合之情況評為「A」。將評定結果示於表5。
[實施例2~3、參考例1~7]
除了將各成分的含量變更為表1及表2所記載的量以外，係以與實施例1同樣的方式製得實施例2~3及參考例1~7之液體製劑。液體組成物的pH測定值係示於表1及表2。
實施例2~3及參考例1~7係與實施例1同樣地用於評定。將評定結果示於表3~5。
此外，參考例1係為目前市售之多烯紫杉醇水合物注射劑Taxotere(註冊商標)。
由表3之結果可知，添加聚乙二醇300並加熱，使聚山梨糖醇酯80與聚乙二醇300的組成比(v/v%)成為6/4~3/7，由此可調製完全未使用乙醇的含多烯紫杉醇液體組成物。
由表4之結果可知，若以聚乙二醇300的添加量成為60v/v%以上的方式增加聚山梨糖醇酯80與聚乙二醇300的組成比(v/v%)，則所得之液體組成物在經過一段時間後呈兩相分離。
又，由表5可知，若於聚山梨糖醇酯80與聚乙二醇300的組成比(v/v%)為55/45~45/55之範圍予以製劑化，則可迅速混合所得之液體製劑與點滴靜脈注射時所使用的輸液(生理食鹽水)。此外，由實施例1~3之結果亦可明瞭，本發明液體製劑在與輸液混合開始起至1分鐘的短時間內可使其完全混合。亦即，本發明液體製劑，由醫療現場的實用性觀點而言，顯然其為非常優良之液體製劑。
由表3~5之結果，實施例1~3所示之聚山梨糖醇酯80與聚乙二醇300的組成比(v/v%)為55/45~45/55所調 製之多烯紫杉醇液體製劑可達成在屬現有藥之Taxotere(註冊商標)(多烯紫杉醇水合物注射劑、Sanofi-aventis公司)及Onetaxotere(註冊商標)(多烯紫杉醇水合物製劑、Sanofi-aventis公司)中未能達成之與輸液的混合性、以及不使用乙醇兩者。
更者，顯然實施例1~3所示之液體製劑未生成沉澱物。
[實施例4~5及參考例8]
除了將各成分的含量變更為表6所記載的量以外，係以與實施例1同樣的方式製得實施例4~5及參考例8之液體組成物。
茲準備填充水並實施121℃、60分鐘加熱處理之情況下對水的鈉溶出量顯示表7所記載之鈉溶出量的各藥瓶，對其填充所得之液體組成物(實施例4~5及參考例8)，獲得各液體製劑。實施40℃、75%相對濕度、1個月的加速穩定性試驗。
除實施例4~5及參考例8外，同樣將實施例1之液體組成物，以與實施例4同樣的方法予以填充於藥瓶中，製得實施例1之液體製劑。對實施例2之液體製劑，亦與實施例4同樣地進行加速穩定性試驗。
依屬多烯紫杉醇之主要分解物的7-表多烯紫杉醇(7-epidocetaxel)與10-氧代多烯紫杉醇(10-oxodocetaxel)的生成量來評定加速穩定性試驗後之液體製劑的穩定性。
就評定方法而言，係利用高效液相層析進行液體製劑調製後即刻之多烯紫杉醇濃度的測定後，算出相對於多烯紫杉醇之峰面積之各分解物(7-表多烯紫杉醇及10-氧代多烯紫杉醇)之峰面積的比例，來評定分解物的生成量。
作為7-表多烯紫杉醇之標準品，係使用Tront research chemicals.Inc之製品。
作為10-氧代多烯紫杉醇之標準品，係使用Santa cruz biotechnology.inc及docetaxel identification(商品名、USP公司)。
高效液相層析係設為以下條件：管柱：shim-pack XR-ODSII(島津製作所公司)
檢測器：UV檢測器
檢測波長：將230nm評定結果示於表8。
由表8之結果可知，透過減少來自藥瓶的Na溶出量，可抑制屬多烯紫杉醇之分解物的7-表多烯紫杉醇的生成。
[實施例6~7、參考例9]
除了將各成分的含量變更為表9所記載的量以外，係以與實施例1同樣的方式製得實施例6~7及參考例9之液體製劑。
將所得之液體製劑填充於填充水並實施121℃、60分鐘加熱處理之情況下對水的鈉溶出量為0.57ppm的低溫處理藥瓶中，並實施40℃、75%相對濕度、1個月的加速穩定性試驗。
實施例6~7及參考例9之聚山梨糖醇酯80的過氧化物值(meq/L)係採用歐洲藥典EP(European pharmacopoeia)所記載之方法來測定。將過氧化物值之測定值示於表9。
利用高效液相層析測定10-氧代多烯紫杉醇的生成量來評定加速穩定性試驗後之液體製劑的穩定性。高效液相層析的測定條件等係與實施例4相同。將評定結果示於表10。
由表10可知，所添加之聚山梨糖醇酯80的過氧化物值若為5.0meq/kg以下，則可明顯抑制屬多烯紫杉醇之分解物的10-氧代多烯紫杉醇的生成。
又，顯然藉由使用填充水並實施121℃、60分鐘加熱處理之情況下對水的鈉溶出量為1ppm以下的藥瓶，來調製過氧化物值為5meq/kg以下的含有特定量之界面活性成分的液體製劑，液體組成物的穩定性得以長期維持，且紫杉烷系活性成分的分解亦可獲得抑制。
由以上結果可明瞭，本發明液體組成物實質上不使用乙醇，並可迅速溶解於點滴靜脈注射時所使用的輸液中。再者，顯然本發明液體製劑為高度穩定的製劑。
[實施例8及9]
除了將各成分的含量變更為表11所記載的量以外，係以與實施例1同樣的方式製得實施例8及9之液體製劑。
與實施例1同樣地依照溶解時間及外觀觀察來評定實施例8及9之製造適性。將評定結果示於表11。表11中，「-」係表示未摻混。
此外，實施例8及9中使用之PEG300的平均分子量為285~315、PEG400的平均分子量為380~420、PEG600的平均分子量為570~630。
由表11之結果可明瞭，為了製作迅速與輸液混合的均勻的溶液製劑，二醇較佳為PEG300~PEG600，甚而以製造時間(溶解時間)之觀點來說，二醇中之PEG300的比例更佳為9成以上。
[實施例10~12、及參考例10~13]
除了將各成分的含量變更為表12及13所記載的量以外，係以與實施例1同樣的方式製得實施例10~12及參考例10~13之液體製劑。
與實施例1同樣地依照溶解時間及外觀觀察來評定實施例10及11之製造適性。同時，對於與輸液的混合性亦與實施例1同樣地進行評定。
將評定結果示於表12。
又，對實施例10~12及參考例10~13之液體製劑，與實施例4同樣地進行40℃、75%相對濕度、1個月的加速穩定性試驗。利用高效液相層析測定分解物的總量來評定其後之液體製劑的穩定性。高效液相層析之測定條件等係與實施例4相同。將評定結果示於表13。且，表13所示之生成之分解物的總量，係指實施例4所記載之7-表多烯紫杉醇、10-氧代多烯紫杉醇及其他多烯紫杉醇類似物質之生成量的總量。
由表12及13所記載之結果可明瞭，為了製成點滴投予之際為低刺激且紫杉烷系活性成分更穩定之製劑，檸檬酸的添加量更佳為1.25mg/mL~3.75mg/mL。
2012年7月19日所申請之日本申請案號2012-161001的揭露資訊其全體係載入本說明書以供參照。
本說明書所記載之所有的文獻、專利申請案、及技術規格係與具體且分別記述各文獻、專利申請案、及技術規格供參照而載入之情況同樣程度地載入本說明書中以供參照。

Claims (8)

  1. 一種液體組成物，其係包含(a)選自包含多烯紫杉醇(docetaxel)及多烯紫杉醇三水合物之群組中的至少一種作為紫杉烷系活性成分，(b)至少聚乙二醇300作為二醇，(c)至少聚山梨糖醇酯80作為界面活性劑成分，與(d)檸檬酸酐作為有機酸；且(b)二醇與(c)界面活性劑成分的體積比為47.5/52.5~52.5/47.5之範圍，相對於液體組成物的總體積，(b)二醇與(c)界面活性劑成分的合計含量為95v/v%以上，(d)有機酸的濃度為1.0mg/mL~4mg/mL之液體組成物；而相對於液體組成物的總體積之乙醇含量係小於1v/v%。
  2. 如請求項1之液體組成物，其中紫杉烷系活性成分的濃度為16mg/mL~24mg/mL。
  3. 如請求項1或2之液體組成物，其中界面活性劑成分為過氧化物值5meq/kg以下之聚山梨糖醇酯80。
  4. 如請求項1或2之液體組成物，其中使用蒸餾水稀釋5倍時之pH為3.0~4.5之範圍。
  5. 一種如請求項1之液體組成物之製造方法，其係具有加熱溶解步驟，該加熱溶解步驟係將混合液在未使用共溶劑下加熱，以將混合液中所含之(a)紫杉烷系活性 成分溶解；該混合液係包含(a)選自包含多烯紫杉醇及多烯紫杉醇三水合物之群組中的至少一種作為紫杉烷系活性成分，(b)至少聚乙二醇300作為二醇，(c)至少聚山梨糖醇酯80作為界面活性劑成分，與(d)檸檬酸酐作為有機酸；且(b)二醇與(c)界面活性劑成分的體積比為47.5/52.5~52.5/47.5之範圍，(b)二醇與(c)界面活性劑成分的合計含量相對於總體積為95v/v%以上，且(d)有機酸的濃度為1.0mg/mL~4mg/mL。
  6. 如請求項5之液體組成物之製造方法，其中加熱溶解步驟的加熱條件為35℃~50℃。
  7. 如請求項5或6之液體組成物之製造方法，其進一步具有將經由加熱溶解步驟而得到的溶解液進行過濾殺菌之步驟。
  8. 一種液體製劑，其係於填充水並實施121℃、60分鐘加熱處理之情況下對水的鈉溶出量為1ppm以下的藥瓶(vial)中封入如請求項1或2之液體組成物而成。
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