NO314745B1 - Farmasöytiske preparater på basis av derivater av taxanklassen samt fremstilling og anvendelse derav - Google Patents

Farmasöytiske preparater på basis av derivater av taxanklassen samt fremstilling og anvendelse derav Download PDF

Info

Publication number
NO314745B1
NO314745B1 NO19964433A NO964433A NO314745B1 NO 314745 B1 NO314745 B1 NO 314745B1 NO 19964433 A NO19964433 A NO 19964433A NO 964433 A NO964433 A NO 964433A NO 314745 B1 NO314745 B1 NO 314745B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
preparation according
pharmaceutical preparation
docetaxel
residue
phospholipid
Prior art date
Application number
NO19964433A
Other languages
English (en)
Other versions
NO964433L (no
NO964433D0 (no
Inventor
Manfred Durr
Joerg-Christian Hager
Armin Wendel
Original Assignee
Aventis Pharma Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Sa filed Critical Aventis Pharma Sa
Publication of NO964433L publication Critical patent/NO964433L/no
Publication of NO964433D0 publication Critical patent/NO964433D0/no
Publication of NO314745B1 publication Critical patent/NO314745B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår et farmasøytisk preparat for injiseringsformål omfattende et terapeutisk, antitumoralt middel tilhørende klassen taxoider.
Oppfinnelsen angår videre en fremgangsmåte for fremstilling av et slikt farmasøytisk preparat og anvendelsen av en frosset eller lyofilisert oppløsning derav.
De aktive bestanddeler fra klassen taxoider er injiserbare produkter, men hvis oppløselighet i vann er særlig lav, noe som vanskeliggjør konstituering av et preparat for parenteral administrering som også er akseptabelt ut fra et terapeutisk synspunkt.
Taxoidklassen omfatter mer spesielt Taxotére® (docetaxel) samt alle derivater av denne forbindelse.
Blant derivatene av docetaxel kan særlig nevnes forbindelsene med den generelle formel:
der:
symbolene R] og R2 hver betyr et hydrogenatom eller også en av restene R\ og R2 betyr et hydrogenatom og den andre betyr en hydroksy-, acyloksy- eller acylkarbonyloksyrest, eller også R2 betyr et hydrogenatom og R\ sammen med karbonatomet i metylresten i a danner en binding og derved en cyklopropanring,
et av symbolene R3 eller R4 betyr et hydrogenatom og det andre betyr en hydroksyrest, eller også R3 og R4 sammen danner en oksorest,
symbolene R5 og R5 hver betyr et hydrogenatom eller også et av symbolene R5 eller R6 betyr et hydrogenatom og det andre betyr en hydroksy-, acyloksy-, acylkarbonyloksy- eller alkoksymetylkarbonyloksyrest, eller også R5 og Rg sammen danner en oksorest,
symbolet R7 betyr en alkoksy-, alkenyloksy- eller cykloalkyloksyrest og
Rg betyr en alkyl-, rett eller forgrenet alkenyl-, rett eller forgrenet alkynyl-, C3.6-cykloalkylrest eller også betyr en fenylrest som eventuelt er substituert med en eller flere like eller forskjellige atomer eller rester valgt blant halogenatomer og alkyl-, alkoksy-, dialkylamino-, acylamino-, alkoksykarbonylamino- eller trifluormetylrester, eller en aromatisk 5-leddet heterocyklisk rest inneholdende et eller flere like eller forskjellige heteroatomer valgt blant nitrogen-, oksygen- og svovelatomer,
forutsatt at alkylrestene og alkyldelene i andre rester inneholder 1 til 8 karbonatomer i rett eller forgrenet kjede og at alkenyl- eller alkynylrestene inneholder 2 til 8 karbonatomer.
De taxoider som særlig spesielt kan benyttes innenfor rammen av oppfinnelsen er de ovenfor nevnte derivater der R2 betyr et hydrogenatom, Rj betyr et hydrogenatom eller en hydroksyrest, eller også Rj sammen med karbonatomet i metylresten i a danner en enkeltbinding, R3 og R4 sammen danner en oksorest, R5 betyr et hydrogenatom og Rg betyr et hydrogenatom eller en hydroksy-, acetyloksy- eller metoksyacetyloksyrest eller også R5 og Rg sammen danner en oksorest, R7 betyr en t-butoksyrest og Rg betyr en isobutyl-, isobutenyl-, butenyl-, cykloheksyl-, fenyl-, 2-furyl-, 3-furyl-, 2-tienyl-, 3-tienyl-, 2-tiazolyl-, 4-tiazoIyl- eller 5-tiazolylrest.
Forbindelsene fra taxoidklassen kan særlig oppnås i henhold til eller i analogi med den metode som er beskrevet i WO 92/09589, WO 93/06093, EP 534 708, EP 558 959, FR 2 697 019 eller i henhold til eller i analogi med de metoder som er beskrevet i eksemplene.
Inntil i dag har forskjellige formuleringer vært frembragt som særlig preparatene på basis av et tensioaktivt middel og etanol. Etanol er det beste farmasøytiske oppløsningsmiddel for midlene fra taxoidklassen.
Som eksempel fremstiller man i henhold til en publikasjon av Rowinsky, Lorraine, Cazenave og Donehower, "Journal of the National Cancer Institute", 82(15), 1247-1259
(1990), en første oppløsning kalt "moderoppløsning" inneholdende ca. 6 mg/ml Taxol<®> i en oppløsningsmiddelblanding bestående av:
50 volum-% etanol
50 volum-% kremofor EL.
Før injeksjon blir denne oppløsning blandet med en perfusjonsvæske inneholdende natriumklorid eller dekstrose for å oppnå en stabil blanding fra fysikalsk synspunkt og fra kjemisk synspunkt. I henhold til denne artikkel må man begrense konsentrasjonen av aktiv bestanddel i perfusjonsoppløsningen til konsentrasjoner som ikke overskrider 0,6 mg/ml (se side 1251, kolonne 1,3. avsnitt).
Det er ikke desto mindre ønskelig å kunne injisere doser som er tilstrekkelig store når det gjelder aktiv bestanddel; generelt ønsker legen å kunne injisere konsentrasjoner av aktiv bestanddel som ligger mellom ca. 0,3 og 1 mg/ml i perfusjonsvæsken. Uheldigvis henger den begrensende faktor hyppig sammen med mengden av drøyemidler i preparatet. Således kan det ved doser utover de ovenfor nevnte inntre anafylaktiske sjokkfenomener som er vanskelige å beherske og som i det vesentlige skyldes kremofor (Rowinsky et al., "J. Nat. Cancer Inst.", 81(15), 1250, 1990), 2. kolonne, siste avsnitt;
"Cancer Treat.", Report., 7L 1171-1184 (1987)).
I henhold til den ovenfor angitte publikasjon, er det for å kunne oppnå slike konsentrasjoner (som går helt opptil 1 mg/ml) nødvendig å injisere oppløsningen som samtidig som den aktive bestanddel inneholder konsentrasjoner av hver av hjelpeforbindelsene, etanol og særlig kremofor, på ca, 8 g pr. 100 ml perfusjonsoppløsning. Behandlingen krever ofte administrering av høye doser aktiv bestanddel og da konsentrasjonen av aktiv bestanddel i oppløsningen er relativt lav, har injeksjonen av betydelige volumer som virkning å provosere etylisme manifesteringer under behandlingen i tillegg til de anafylaktiske manifesteringer.
Diverse forsøk har vært gjennomført med det formål å fremstille preparater for parenteral administrering av aktive bestanddeler som er uoppløselige i vann, særlig på basis av fosfolipider (EP 118 316). I den grad det dreier seg om forskjellige typer aktive bestanddeler, har imidlertid problemet som skulle løses ikke vært å kunne øke konsentrasjonene av aktiv bestanddel til forhøyede mengder i oppløsninger ment for injeksjoner. Som resultat har disse metoder ikke løst problemet med fremstilling av et forbedret, injiserbart preparat med en tilstrekkelig mengde av aktiv bestanddel for et produkt fra taxoidklassen.
Det er nu funnet at anticancermidlene som tilhører taxoidklassen som for eksempel docetaxel eller derivatene av docetaxel kan formuleres med eksepsjonelt høye mengder i form av farmasøytisk stabile preparater og som ikke oppviser intoleranseproblemer. I henhold til dette angår foreliggende oppfinnelse et stabilt og sterkt konsentrert farmasøytisk preparat med en aktiv bestanddel fra klassen taxoider valgt blant docetaxel eller derivater av docetaxel, og dette preparat karakteriseres ved at det omfatter et terapeutisk middel fra klassen taxoidene valgt blant docetaxel eller derivater av docetaxel, et eller flere umettede fosfolipider og en liten mengde av et eller flere negative fosfolipider.
I en foretrukken utførelsesform omfatter preparatet 3 til 15 mg/ml av det terapeutiske middel fra klassen taxoider valgt blant docetaxel eller derivater av docetaxel.
Preparatene ifølge oppfinnelsen kan være flytende, frossede eller lyofiliserte. De flytende preparater er stabile og klare oppløsninger uten noen opptreden av krystaller. De frosne eller lyofiliserte produkter er mer egnet for oppbevaring og tillater likeledes rekonstituering av stabile og klare oppløsninger med høy konsentrasjon av aktiv bestanddel av taxoidklassen som docetaxel eller docetaxelderivater.
Uttrykket "stabile oppløsninger" angir oppløsninger som er stabile ved omgivelsestemperatur og der ingen opptreden av aktiv bestanddelpartikler inntrer efter lagring i mer enn 8 uker og helt opptil 8 måneder.
De lyofiliserte preparater er et foretrukket aspekt ved oppfinnelsen. De oppviser fordelene ved god fysisk og kjemisk stabilitet og tillater også å øke mengden av aktiv bestanddel i de injiserbare preparater uten at det opptrer noen av de intoleranseproblemer som tidligere ble observert. Det er likeledes mulig, ved anvendelse av oppfinnelsen, i meget sterk grad å øke oppløseligheten for anticancermidlet fra taxoidklassen som docetaxel eller docetaxelderivatene og å konstituere injiserbare preparater der den relative andel av aktiv bestanddel i forhold til drøyemidlene er sterkt forbedret.
Således er det mulig å overvinne de mangler som har vært forbundet med dagens drøyemidler hvis toksisitet ikke er neglisjerbar ved store mengder.
Ifølge oppfinnelsen blir de umettede fosfolipider valgt blant naturlige, syntetiske eller semisyntetiske fosfolipider; særlig naturlige fosfolipider som fosfolipider av vegetabilsk opprinnelse (særlig lecitiner fra colza, solsikke eller soya og for eksempel lecitiner bestående av forskjellige fosfolipider i varierte andeler) eller animalsk opprinnelse (særlig egglecitin).
Som eksempel kan særlig nevnes naturlige fosfatidylkoliner som særlig Phospholiponet<®>: Phospholipon 80<®>, Phospholipon 90<®>, Phospholipon 100<®.> Man kan likeledes nevne fosfatidyletanolaminene; fosfatidylinositolene; fosfatidylserinene; fosfatidylglycerolene; fosfatidinsyre eller blandinger av disse fosfolipider. Det skal være klart at de foretrukne fosfolipider er fosfolipidene med høy renhet og kvalitet, det vil si med en renhet over 90%.
De umettede, syntetiske fosfolipider kan for eksempel være fosfolipider med strukturen:
der R er en alkylrest, substituert med amino eller trialkylamino (alkylrestene inneholder 1 til 4 karbonatomer) og Ra og Rj, er hydrogenatomer eller mettede eller umettede acylrester av Cg_22-fettkjeder og er like eller forskjellige bortsett fra at minst er en umettet rest.
Som eksempel er de mest foretrukne de umettede fosfolipider der R er aminoetyl eller trimetylaminoetyl, fosfolipidene er Ra og/eller RD er palmitoyl, stearoyl, myristoyl, oleoyl, linoleoyl, linolenoyl, der minst en er umettet; og særlig fosfatidylkolinderivatene.
Phospholiponene<®> er naturlige fosfolipider av vegetabilsk opprinnelse og som stammer fra soyalecitin og som inneholder en mengde på over 70% umettede acylkjeder.
Ifølge oppfinnelsen blir de negative fosfolipider valgt blant naturlige eller syntetiske, anioniske stoffer som for eksempel alkalisaltene eller kvaternære ammoniumsalter av fosfatidylglycerol, fosfatidylserin, fosfatidylinositol, fosfatidinsyre eller derivater derav.
Alkalimetallsaltene av de anioniske fosfolipider er særlig natrium- eller kaliumsaltene.
De anioniske stoffer av naturlig opprinnelse stammer særlig fra solsikke eller soya.
Blant de anioniske stoffer som særlig er foretrukket, skal nevnes saltene av dimyristoylfosfatidylglycerol, dipalmitoylfosfatidylglycerol eller fosfatidylglycerol av soya eller derivater derav.
Fremstillingen av preparatet ifølge oppfinnelsen gir den betydelige fordel at man ikke må ty til organiske oppløsningsmidler som er toksiske ut fra et farmasøytisk synspunkt (som for eksempel klorerte oppløsningsmidler) og hvis eliminering ikke er fullstendig i sluttpreparatet.
Oppfinnelsen angår som nevnt innledningsvis også en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat som beskrevet ovenfor og denne fremgangsmåte karakteriseres ved at man tildanner en homogen dispersjon ved oppløsning i en alkohol av en eller flere umettede fosfolipider, en liten mengde av en eller flere negative fosfolipider og en aktiv bestanddel fra klassen taxoider valgt blant docetaxel eller derivater av docetaxel, fordamper alt eller en del av alkoholen inntil det oppnås en gel eller en viskøs væske som tas opp ved tilsetning av vann under omrøring med etterfølgende homogenisering, og så eventuelt fryser eller lyofiliserer den oppnådde dispersjon.
Til slutt angår oppfinnelsen anvendelsen av en frosset eller lyofilisert oppløsning av et preparat som beskrevet ovenfor for fremstilling av injiserbare, stabiliserte, bruksferdige oppløsninger.
Det skal være klart at homogeniseringen kan gjennomføres i flere repeterte trinn.
Den således oppnådde, homogene dispersjon er stabil og klar. Den oppviser fordelen av å inneholde partikler med meget små dimensjoner (en midlere diameter under 200 nm) og fortrinnsvis under 100 nm), og kan av denne grunn underkastes en steriliserende filtrering. Det er klart at denne homogene dispersjon ligger innenfor rammen av oppfinnelsen.
De oppnådde lyofilisater kan oppløseliggjøres ekstemporært i et injiserbart medium på bruksøyeblikket.
Når denne fremstilte, homogene dispersjon på forhånd underkastes en steriliserende filtrering, skjer filtreringen generelt på 0,40 til 0,10 um filtere, fortrinnsvis 0,30 um til 0,20 (im og aller helst på 0,22 fim filtere.
Fordampingstrinnet gjennomføres fortrinnsvis under inert atmosfære, for eksempel under nitrogen eller argon ved en temperatur under 45°C og fortrinnsvis ved en temperatur under 30°C. Det er fordelaktig å arbeide under redusert trykk. Det er ikke alltid uomgjengelig fullstendig å fjerne alkoholen før tilsetning av vann, en alkoholrest kan fjernes senere efter dannelse av dispersjonen.
Den vandige oppløsning kan videre eventuelt omfatte additiver. Til mediet kan det særlig tilsettes ikke-ioniske forbindelser som for eksempel et kryobeskyttende middel ment for å øke reprecipiteringen av den aktive bestanddel og/eller et middel ment for å justere isotonisiteten for sluttoppløsningen som skal injiseres. Disse midler kan velges blant sukkere som for eksempel glukose, maltose, laktose, mannitol eller sorbitol, polymerer som dekstran (dekstran 1500, dekstran 40000), injiserbare polyvinylpyrrolidoner, polyetylenglykol osv., aminerte syrer som glykol, eller et hvilket som helst annet middel som oppfyller denne funksjon. Det kan likeledes inneholde et eller flere konserveringsmidler. Additivene kan tilsettes ved forskjellige trinn av fremstillingen, imidlertid er det fordelaktig å gjennomføre tilsetningen til den homogene dispersjon.
Frysingen kan gjennomføres i henhold til i og for seg kjente teknikker og eventuelt på akselerert måte.
Lyofiliseringen gjennomføres likeledes i henhold til i og for seg kjente teknikker.
Konsentrasjonen av aktiv bestanddel i det farmasøytiske preparat ifølge oppfinnelsen ligger mellom 3 og 15 mg/ml uten at det inntrer noen opptreden av partikler. Fortrinnsvis inneholder preparatet 5 mg/ml til verdier over 10 mg/ml taxoidderivat av docetaxel.
Den aktive bestanddel som innføres i preparatet utgjør 1 til 30 vekt-%, beregnet på summen av innførte fosfolipider. Fortrinnsvis representerer den aktive bestanddel 3 til 20 og aller helst 3,5 til 10 vekt-%, beregnet på summen av fosfolipider.
De umettede fosfolipider er fortrinnsvis derivater av fosfatidylkolin. I henhold til en foretrukken utførelsesform av oppfinnelsen, utgjør fosfatidylkolin 70 til 100% av det innførte, umettede fosfolipid.
Det negative fosfolipid innføres i liten mengde. Rent generelt er det fordelaktig å innføre denne komponent i en andel på 0,10 til 4 vekt-%, fortrinnsvis 0,4 til 0,8 vekt-% og fortrinnsvis rundt 0,5 vekt-%, beregnet på totaliteten av umettede fosfolipider.
Når det oppnådde preparat er lyofilisert, kan dette bringes i oppløsning igjen på bruksøyeblikket i et hvilket som helst kompatibelt og farmasøytisk akseptabelt, injiserbart medium. Lyofilisatet kan med fordel tas opp i to ganger destillert vann av injiserbar kvalitet i et volum ekvivalent med det opprinnelige oppløsningsvolum som skal lyofiliseres. Når oppløsningen er frosset (for eksempel frysepose), kan den tines på bruksøyeblikket.
De således oppnådde oppløsninger oppviser fordelen av å være stabile og å inneholde en høy mengde aktiv bestanddel uten at det inntrer noen precipitering eller krystallisering. I et annet alternativ kan lyofilisatet også bringes i oppløsning på forhånd og oppløsningen oppbevares inntil brukstidspunktet. Volumet av det injiserbare medium som settes til preparatet er fortrinnsvis identisk med det opprinnelige volum av preparatet som på forhånd underkastes lyofilisering. Når oppløsningen er frosset, kan den også lagres, efter opptining inntil sin bruk.
De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen.
Eksempel 1
1,0 g docetaxel (Taxotére<®>), 10,0 g Phospholipon 90<®> og 0,05 g natriumsalt av fosfatidylglycerol bringes i oppløsning i 90 ml etanol og omrøres så til fullstendig oppløsning. Etanolen fordampes under en inert atmosfære (nitrogen) og under et trykk på 0,5 kPa ved en temperatur under 30°C, inntil det er oppnådd en fast pasta som er fri for etanol. Efter tilsetning av vann til et volum på 50,0 ml, og dispergering av blandingen ved omrøring, oppnås en dispersjon med et melkeaktig utseende og som homogeniseres inntil det oppnås en fin og klar dispersjon som under omrøring settes til 50 ml av en vandig oppløsning inneholdende 30,0 g maltose. Den således oppnådde dispersjon underkastes en steriliserende filtrering over 0,22 um-filtere.
Den sterile dispersjon deles i fraksjoner på 10 ml i flakonger på 20 ml og lyofiliseres.
Efter opptak av lyofilisatet i 10 ml to ganger destillert vann for injiserbare preparater, oppnår man umiddelbart en stabil og klar oppløsning (80% transparens målt på fotometer ved 660 nm).
Eksempel 2
Man arbeider som i det foregående eksempel 1, men går ut fra 0,1 docetaxel, 2,0 g Phospholipon 90® og 0,01 g natriumsalt av fosfatidylglycerol. Efter tilsetning av vann til et volum på 16,7 ml, dispergering av blandingen ved omrøring og homogenisering, oppnås det en klar dispersjon som settes til 3,3 ml av en vandig oppløsning inneholdende 2,0 g maltose som så underkastes en steril filtrering.
Den klare oppløsning deles i fraksjoner på 4 ml i 10 ml flakonger og lyofiliseres.
Man oppnår et lyofilisat ut fra hvilket det er mulig årekonstituere en fullstendig klar og stabil oppløsning efter tilsetning av 4 ml vann inneholdende 0,9% natriumklorid.
Stabilitetsmålinger viser at oppløsningen hele tiden er klar efter mer enn 8 uker ved en temperatur nær 20°C.
Partikkeldiameteren er ca. 47 nm.
Eksempel 3
Man arbeider som i eksempel 1, men går ut fra 0,1 g docetaxel, 1,5 g Phospholipon 90<® >og 0,075 g natriumsalt av fosfatidylglycerol. Efter tilsetning av vann til et volum på 12,5 ml, dispergering av blandingen ved omrøring og homogenisering, oppnås en klar dispersjon som settes til 2,5 ml av en vandig oppløsning inneholdende 1,5 g maltose som så underkastes sterilfiltrering.
Den klare dispersjon deles i fraksjoner på 1,5 ml i 5 ml flakonger og lyofiliseres.
Man oppnår et lyofilisat hvorfra det er mulig å rekonstituere en fullstendig klar og stabil oppløsning efter tilsetning av 1,5 ml vann inneholdende 0,9% natriumklorid.
Stabilitetsmålinger viser at oppløsningen fremdeles er klar efter mer enn 8 uker ved en temperatur på 20°C.
Partikkeldiameteren er ca. 71 nm.
Eksempel 4
Man arbeider som i eksempel 1 ovenfor, men går ut fra 0,1 docetaxel, 2,0 g Phospholipon 90<®> og 0,01 g natriumsalt av fosfatidylglycerol. Etanolen fordampes under en inert atmosfære og ved 0,15 kPa og en temperatur under 30°C, inntil man oppnår en viskøs væske. Efter tilsetning av vann til et volum på 20,0 ml, dispergering av blandingen ved omrøring og fordamping av etanolen under inert atmosfære og ved 0,4 kPa og en temperatur under 30°C, kompletteres volumet til 20,0 ml ved ny tilsetning av vann. Man oppnår på denne måte en melkeaktig dispersjon som homogeniseres inntil det er oppnådd en klar oppløsning. Dispersjonen underkastes så en steriliserende filtrering og fordeles derefter i ampuller på 2 ml.
Det således oppnådde, partikkelfrie preparat fryses. Efter opptining oppnås umiddelbart en klar dispersjon.
Eksempel 5
Man arbeider som angitt ovenfor i eksempel 4, men går ut fra 0,1 g docetaxel, 1,5 g Phospholipon 90<®> og 0,075 g natriumsalt av fosfatidylglycerol. Efter tilsetning av vann til et volum på 15,0 ml, dispergering av blandingen ved omrøring og fordamping av etanolen, kompletteres volumet til 16,7 ml ved ny tilsetning av vann. Efter homogenisering tilsettes 3,3 ml av en vandig oppløsning inneholdende 2,0 g maltose. Den oppnådde dispersjon underkastes en steriliserende filtrering og fordeles så i flasker på 2 ml og lyofiliseres.
Fra det oppnådde lyofilisat er det mulig å rekonstituere en fullstendig klar og stabil oppløsning efter tilsetning av 2,0 ml vann inneholdende 0,9% natriumklorid.
Stabilitetsmålingen viser at oppløsningen fremdeles er klar efter 8 uker ved en temperatur på 20°C.
Eksempel 6
0,87 g 4a,10B-diacetoksy-2a-benzoyloksy-51i,20-epoksy-113-hydroksy-7B,8B-metylen-9-okso-19-nor-11-taxen-13a-yl-3l<->t-butoksykarbonylamino-2'-hydroksy-3'-fenyl-(2R,3S)-(2R,3S)-propionat, 17,4 g Phospholipon 90<®> og 0,087 g natriumsalt av fosfatidylglycerol bringes i oppløsning i 200 ml etanol og omrøres så til fullstendig oppløsning. Etanolen fordampes under en inert atmosfære (nitrogen) og 0,5 kPa ved en
temperatur under 30°C, inntil det oppnås en fast, etanolfri pasta. Efter tilsetning av vann til et volum på 143,0 ml og dispergering av blandingen under omrøring, oppnås en dispersjon med melkeaktig utseende som homogeniseres inntil det oppnås en fin og klar dispersjon som under omrøring settes til 50 ml av en vandig oppløsning inneholdende 17,4 g maltose. Den således oppnådde dispersjon underkastes en steriliserende filtrering over et filter på 0,22 um.
Den sterile dispersjon deles i fraksjoner på 4,0 ml i flasker på 10 ml og lyofiliseres.
Efter opptak av lyofilisatet i 3,5 ml to ganger destillert vann for injiserbare preparater, oppnås umiddelbart en stabil og klar oppløsning.
Denne oppløsning er stabil og klar fremdeles efter 8 uker.
Eksemplene 7- 25
Man arbeider som beskrevet i eksemplene ovenfor og fremstiller preparater på analog måte ut fra de nedenfor nevnte derivater fra taxoidklassen: 4-acetoksy-2a-benzoyloksy-56,20-epoksy-1 U,7I3,10fi-trihydroksy-9-okso-11 -taxen- 13a -yl-3,-t-butoksykarbonylamino-3'-(2-fluor-fenyl)-2'-hydroksy-(2R,3S)-propionat; 4-acetoksy-2a-benzoyloksy-56,20-epoksy-lB,7B, 1 OJ3-trihydroksy-9-okso-11 -taxen-13a -yl-3'-t-butoksykarbonylamino-3'-(4-klor-fenyl)-2'-hydroksy-(2R,3S)-propionat;
4-acetoksy-2a-benzoyloksy-5B,20-epoksy-1 B,7fi,1 OJ3-trihydroksy-9-okso-11 -taxen-13 a-yl-3'-t-butoksyl«u'bonylamino-3,-(4-metoksyfenyl)-2'-hydroksy-(2R,3S)-propionat;
4-acetoksy-2a-benzoyIoksy-5B,20-epoksy-lB,7B, 10B-tirhydroksy-9-okso-11 -taxen-13a-yl-3'-t-butoksykarbonylamino-3'-(4-fluor-fenyl)-2,-hydroksy-(2R,3S)-propionat;
4-acetoksy-2a-benzoyloksy-5B,20-epoksy-lB,7B,10B-tirhydroksy-9-okso-11 -taxen-13a-yl-3'-adamtyloksykarbonylamino-2'-hydroksy-3'-fenyl-(2R,3S)-propionat;
4-acetoksy-2a-benzoyloksy-5fl,20-epoksy-1 B,7B, 10B-trihydroksy-9-okso-11 -taxen-13a-yl-3l<->tert-pentyloksykarbonylamino-2'-hydroksy-3'-fenyl-(2R,3S)-propionat;
4-acetoksy-2a-benzoyloksy-5B,20-epoksy-1 B,7B, 10B-tirhydroksy-9-okso-11 -taxen-13a-
yl-3'-(l-metylcykloheksyl)oksykarbonylamino-2,-hydroksy-3,-fenyl-(2R,3S)-pro
4-acetoksy-2a-benzoyloksy-5B,20-epoksy-1 B,7B, 10B-trihydroksy-9-okso-11 -taxen-13a-yl-3'-( 1 -metylcyklopropyl)oksykarbonylamino-2'-hydroksy-3,-fenyl-(2R,3 S)-propionat;
4-acetoksy-2a-benzoyloksy-5B,20-epoksy-1 B,7B, 10B-tirhydroksy-9-okso-11 -taxen-13a-yl-3,-(l-metylcyklopentyl)oksykarbonylamino-2'-hydroksy-3,-fenyl-(2R,3S)-propionat;
4-acetoksy-2a-benzoyloksy-5B,20-epoksy-1 fl,7B, 10B-trihydroksy-9-okso-11 -taxen-13a-yl-3,-(l,l-dimetyl-2-propyn)yloksykarbonylamino-2l<->hydroksy-3,-fenyl-(2R,3S)-propionat;
4-acetoksy-2a-benzoyloksy-5B,20-epoksy-1 B,7B,9B, 10B-tetrahydroksy-9-okso-11 - taxen-13a-yl-3'-t-butoksykarbonylamino-2,-hydroksy-3,-fenyl-(2R,3S)-propionat;
4-acetoksy-2a-benzoyloksy-5B,20-epoksy-lB,7B-dihydroksy-9-okso-ll-taxen-13a-yl-3'-t-butoksykarbonylamino-2'-hydroksy-3<1->fenyl-(2R,3S)-propionat;
4-acetoksy-2a-benzoyloksy-5B,20-epoksy-1 B,7B, 10B-tirhydroksy-9-okso-11 -taxen-13a-yl-3,-t-butoksykarbonylamino-2'-hydroksy-3'-(2-tienyl)-(2R,3S)-propionat;
4-acetoksy-2a-benzoyloksy-5B,20-epoksy-l B,78,10B-tirhydroksy-9-okso-11 -taxen-13a-y]-3,-t-butyloksykarbonyIamino-3,-(2-furyl)-2'-hydroksy-(2R,3S)-propionat;
4-acetoksy-2a-benzoyloksy-5B,20-epoksy-1 B,76,10B-trihydroksy-9-okso-11 -taxen-13a-yl-3,-t-butoksykarbonylamino-2,-hydroksy-3I<->(3-tienyl)-(2R,3S)-propionat;
4-acetoksy-2a-benzoyloksy-5B,20-epoksy-1B, 1 Ofl-dihydroksy-9-okso-11 -taxen-13a-yl-3'-t-butoksykarbonylamino-2,-hydroksy-3,-fenyl-(2R,3S)-propionat;
4-acetoksy-2a-benzoyloksy-5B,20-epoksy-1 fl,7B-dihydroksy-9,10-diokso-11 -taxen-13a-yI-3,-t-butoksykarbonylamino-2'-hydroksy-3'-fenyl-(2R,3S)-propionat;
4-acetoksy-2a-benzoyloksy-5B,20-epoksy-lB-hydroksy-9-okso-ll-taxen-13a-yl-3,-t-butoksykarbonylamino-2'-hydroksy-3'-fenyl-(2R,3S)-propionat;
4-acetoksy-2a-benzoyloksy-5B,20-epoksy-10,10fi-dihydroksy-7B,8B-metylen-9-okso-19-nor-11 -taxen-13a-yl-3'-t-butoksykarbonylamino-2,-hydroksy-3,-fenyl-(2R,3S)-propionat.
Eksempel på fremstilling av et derivat med den generelle formel ( l )
Til en oppløsning av 550 mg 4a,10B-diacetoksy-2a-benzoyloksy-5B,20-epoksy-lB-hydroksy-7B,86-metylen-9-okso-19-nor-11 -taxen-13a-yl-3-amino-2-hydroksy-3-fenyl-(2R,3S)-propionat i 1 cm<3> diklormetan, holdt under nitrogen, settes 76 mg natrium-hydrogenkarbonat og deretter, dråpevis, ved en temperatur nær 20°C, en oppløsning av 197 mg ditert-butyl-dikarbonat i 1 cm<3> diklormetan. Den oppnådde oppløsning omrøres i 15 timer ved en temperatur nær 20°C og settes deretter til en blanding av 5 cm destillert vann og 10 cm diklormetan. Den vandige fase ekstraheres med 5 cm diklormetan. De samlede, organiske faser tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og 40°C. Man oppnår på denne måte 780 mg av en hvit marengmasse som renses ved kromatografi ved atmosfærisk trykk på 50 g silisiumdioksyd (0,063-0,2 mm) i en kolonne med diameter 2,5 cm, idet man eluerer med metanol:diklormetan, 1:99 på volumbasis og gjenvinner fraksjoner på 10 cm<3>. Fraksjonene som ikke inneholder annet enn det ønskede produkt forenes og konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og 40°C. Man oppnår på denne måte 660 mg av en hvit marengmasse. En prøve på 300 mg renses ved preparativ kromatografi på 12 tynnsjiktsilikaplater (Kiesegel 60F254, Merck; tykkelse 0,25 mm) idet man eluerer med metanol:diklormetan i volumforholdet 4:96. Efter eluering av den tilsvarende sone for hovedproduktet med metanol:diklomietan, 10:90 på volumbasis og etterfølgende fordamping av oppløsningsmidlene ved 0,27 kPa og en temperatur nær 40°C, oppnås 159,7 mg 4a, 10B-diacetoksy-2a-benzoyloksy-5B,20-epoksy-l B-hydroksy-7B,8B-metylen-9-okso-19-nor-l l-taxen-I3a-yl-3-tert-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-fenyl-(2R,3S)-propionat i form av en hvit marengmasse hvis karakteristika er som følger:
Optisk dreining: [a] -34° (c = 0,564; metanol)
Proton-NMR (400 MHz, CDCI3; 8 i ppm; koblingskonstant J i Hz): 1,28 (s, 3H, -CH3
16 eller 17); 1,30 [s, 9H, -C(CH3)3]; 1,38 (mt, 1H, -H 7); 1,60 (s, 3H, -
CH3 16 eller 17); 1,68 og 2,25 (t og m, 1H hver, -CH2 av cyklopropan);
1,85 (s, 3H, -CH3 18); 2,10 og 2,45 (d og td, 1H hver, -CH.2 ved 6); 2,23 (s, 3H, -COCH3 ved 10); 2,22 og 2,40 (m, 1H, hver, -CH2- ved 14); 2,40 (s, 3H, -COCH3 ved 4); 3,28 (d, 1H, -OH ved 2'); 4,05 og 4,22 (d, 1H
hver, -CH.2- ved 20); 4,10 (d, 1H, -H 3); 4,62 (s, stor, 1H, -H 2'); 4,73 (d, 1H, -H 5); 5,29 (d stor, 1H, -H 3'); 5,37 (d, 1H, -CONH-); 5,67 (d, 1H, -H ved 2); 6,28 (t stor, 1H, -H 13); 6,33 (s, 1H, -H 10); 7,30-7,45 (mt, 5H, -C6H5 ved 3'); 7,51 [t, 2H, -OCOCgHs (-H 3 og -H 5)]; 7,61 [t, 1H, - OCOC6H5 (-H 4)]; 8,17 [d, 2H, -OCOC6H5 (-H 2 og -H 6)].
Fra 1,6 g 4a,10B-diacetoksy-2a-benzoyloksy-5B,20-epoksy-16-hydroksy-7B,8B-metylen-9-okso-19-nor-11 -taxen-13a-yl-3-tert-butoksykarbonyI-2,2-dimetyl-4-fenyl-5-(4S,5R)-oksazolidinkarboksylat oppnås 1,14 g 4a,10B-diacetoksy-2a-benzoyl-oksy-5B,20-e<p>oks<y->lJ3-hydroksy-7B,8B-metylen-9-okso-19-nor-ll-taxen-13a-yl-3-amino-2-hydroksy-3-fenyl-(2R,3S)-propionat i form av en hvit marengmasse.
Fra 2,2 g 4a,10B-diacetoksy-2a-benzoyloksy-5B,20-epoksy-lB-hydroksy-9-okso-7B-trifluormetansulfonat-ll-taxen-l3a-yl-3-tert-butoksykarbonyl-2,2-dimetyl-4-fenyl-5-(4S,5R)-oksazolidinkarboksyIat oppnås 1,62 g 4a,10B-diacetoksy-2a-benzoyIoksy-5B,20-epoksy-1 fl-hydroksy-7B,8fl-metylen-9-okso-l 9-nor-11 -taxen-13a-yl-3-tert-butoksykarbonyl-2,2-dimetyl-4-fenyl-5-(4S,5R)-oksazolidinkarboksylat i form av en hvit marengmasse.
Fra 2,4 g 4a,10B-diacetoksy-2a-benzoyloksy-5B,20-epoksy-lB,7B-dihydroksy-9-okso-ll-taxen-13a-yl-3-tert-butoksykarbonyl-2,2-dimetyl-4-fenyl-5-(4S,5R)-oksazolidin-karboksylat oppnås 2,46 g 4a,106-diacetoksy-2a-benzoyloksy-5B,20-epoksylB-hydroksy-9-okso-7B-trifluormetansulfonat-11 -taxen-13a-yl-3-tert-butoksykarbonyl-2,2-dimetyl-4-fenyl-5-(4S,5R)-oksazolidinkarboksylat i form av en hvit marengmasse.
4a, 10B-diacetoksy-2a-benzoyloksy-5B,20-epoksy-1 fi,7B-dihydroksy-9-okso-11 -taxen-13a-yl-3-tert-butoksykarbonyl-2,2-dimetyl-4-fenyl-5-(4S,5R)-oksazoIidinkarboksylat kan oppnås i henhold til de betingelser som er beskrevet i den internasjonale søknad WO 92/09589.

Claims (28)

1. Stabilt og sterkt konsentrert farmasøytisk preparat med en aktiv bestanddel fra klassen taxoider valgt blant docetaxel eller derivater av docetaxel, karakterisert ved at det omfatter et terapeutisk middel fra klassen taxoidene valgt blant docetaxel eller derivater av docetaxel, et eller flere umettede fosfolipider og en liten mengde av et eller flere negative fosfolipider.
2. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at det omfatter 3 til 15 mg/ml av det terapeutiske middel fra klassen taxoider valgt blant docetaxel eller derivater av docetaxel.
3. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at det terapeutiske middel fra klassen taxoidene valgt blant docetaxel og derivatene av docetaxel er valgt blant forbindelser med den generelle formel: der: symbolene Rj og R2 hver betyr et hydrogenatom eller også en av restene R| og R2 betyr et hydrogenatom og den andre betyr en hydroksy-, acyloksy- eller acylkarbonyloksyrest, eller også R2 betyr et hydrogenatom og R\ sammen med karbonatomet i metylresten i a danner en binding og derved en cyklopropanring, et av symbolene R3 eller R4 betyr et hydrogenatom og det andre betyr en hydroksyrest, eller også R3 og R4 sammen danner en oksorest, symbolene R5 og Rg hver betyr et hydrogenatom eller også et av symbolene R5 eller Rg betyr et hydrogenatom og det andre betyr en hydroksy-, acyloksy-, acylkarbonyloksy- eller alkoksymetylkarbonyloksyrest, eller også R5 og Rg sammen danner en oksorest, symbolet R7 betyr en alkoksy-, alkenyloksy- eller cykloalkyloksyrest og Rg betyr en alkyl-, rett eller forgrenet alkenyl-, rett eller forgrenet alkynyl-, C3_g-cykloalkylrest eller også betyr en fenylrest som eventuelt er substituert med en eller flere like eller forskjellige atomer eller rester valgt blant halogenatomer og alkyl-, alkoksy-, dialkylamino-, acylamino-, alkoksykarbonylamino- eller trifluormetylrester, eller en aromatisk 5-leddet heterocyklisk rest inneholdende et eller flere like eller forskjellige heteroatomer valgt blant nitrogen-, oksygen- og svovelatomer, forutsatt at alkylrestene og alkyldelene i andre rester inneholder 1 til 8 karbonatomer i rett eller forgrenet kjede og at alkenyl- eller alkynylrestene inneholder 2 til 8 karbonatomer.
4. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1, 2 eller 3, karakterisert ved at det terapeutiske middel fra klassen taxoider valgt blant docetaxel eller derivater av docetaxel er valgt blant forbindelser som definert i krav 2 der R2 betyr et hydrogenatom, R\ betyr et hydrogenatom eller en hydroksyrest, eller også R\ sammen med karbonatomet i metylresten i a-posisjon danner en enkeltbinding, R3 og R4 sammen danner en oksorest, R5 betyr et hydrogenatom og Rg betyr et hydrogenatom eller en hydroksy-, acetyloksy- eller metoksyacetyloksyrest, eller også R5 og Rg sammen danner en oksorest, R7 betyr en t-butoksyrest og Rg betyr en isobutyl-, isobutenyl-, butenyl-, cykloheksyl-, fenyl-, 2-furyl-, 3-furyl-, 2-tienyl-, 3-tienyl-, 2-tiazolyl-, 4-tiazolyl- eller 5-tiazolylrest.
5. Farmasøytisk preparat ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4, karakterisert ved at det terapeutiske middel er docetaxel.
6. Farmasøytisk preparat ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4, karakterisert ved at det terapeutiske middel er 4a,10fl-diacetoksy-2a-benzoyloksy-5B-20-epoksy-1 B-hydroksy-7B, 8B-metylen-9-okso-19-nor-11 -taxen-13 a-yl-3-t-butoksykarbo-nylamino-2l<->hydroksy-3'-fenyl-(2R,3S)-propionat.
7. Farmasøytisk preparat ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6, karakterisert ved at konsentrasjonen av aktiv bestanddel ligger mellom 5 og verdier over 10 mg/ml.
8. Farmasøytisk preparat ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7, karakterisert ved at det umettede fosfolipid er et naturlig, syntetisk eller semisyntetisk fosfolipid.
9. Farmasøytisk preparat ifølge krav 8, karakterisert ved at det umettede fosfolipid er et naturlig fosfolipid.
10. Farmasøytisk preparat ifølge krav 8 eller 9, karakterisert ved at det naturlige fosfolipid er et fosfolipid av vegetabilsk opprinnelse, særlig fra solsikke eller soya.
11. Farmasøytisk preparat ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10, karakterisert ved at det umettede fosfolipid i en mengde av 70 til 100% består av fosfatidylkolin.
12. Farmasøytisk preparat ifølge krav 10 eller 11, karakterisert ved at det naturlig fosfolipid av vegetabilsk opprinnelse har en mengde på over 70% umettede acylkjeder.
13. Farmasøytisk preparat ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at det terapeutiske middel fra klassen taxoider valgt blant docetaxel eller derivater av docetaxel innføres i en mengde av 1 til 30 vekt-%, beregnet på summen av fosfolipidene.
14. Farmasøytisk preparat ifølge krav 13, karakterisert ved at det terapeutiske middel innføres i en mengde av 3 til 20 vekt-%, beregnet på summen av fosfolipidene.
15. Farmasøytisk preparat ifølge krav 13 eller 14, karakterisert ved at det terapeutiske middel innføres i en mengde av 3,5 til 10 vekt-%, beregnet på summen av fosfolipidene.
16. Farmasøytisk preparat ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at det eller de negative fosfolipider er valgt blant alkalisalter eller kvaternære ammoniumsalter av fosfatidylglycerol, fosfatidylserin, fosfatidylinositol av fosfatidylsyren eller derivater derav.
17. Farmasøytisk preparat ifølge krav 16, karakterisert ved at det eller de negative fosfolipider innføres i en mengde av 0,1 til 4 vekt-%, beregnet på totaliteten av det eller de umettede fosfolipider.
18. Farmasøytisk preparat ifølge krav 16 eller 17, karakterisert ved at det eller de negative fosfolipider innføres i en mengde av rundt 0,4 til 0,8 vekt-%, beregnet på totaliteten av det eller de umettede fosfolipider.
19. Farmasøytisk preparat ifølge et hvilket som helst av kravene 16 til 18, karakterisert ved at det eller de negative fosfolipider innføres i en mengde av rundt 0,5 vekt-%, beregnet på totaliteten av det eller de umettede fosfolipider.
20. Farmasøytisk preparat ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at det kan være flytende, frosset eller lyofilisert.
21. Farmasøytisk preparat ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at det inneholder et kryobeskyttende middel og/eller et middel ment for å justere isotonisiteten for den ferdige injiseringsoppløsning.
22. Farmasøytisk preparat ifølge krav 21, karakterisert ved at midlet er valgt blant sukkere, polymerer eller aminosyrer.
23. Preparat ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at det inneholder partikler hvis midlere diameter er under 200 nm.
24. Preparat ifølge krav 23, karakterisert ved at det inneholder partikler hvis midlere diameter er under 100 nm.
25. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 24, karakterisert ved at man tildanner en homogen dispersjon ved oppløsning i en alkohol av en eller flere umettede fosfolipider, en liten mengde av en eller flere negative fosfolipider og en aktiv bestanddel fra klassen taxoider valgt blant docetaxel eller derivater av docetaxel, fordamper alt eller en del av alkoholen inntil det oppnås en gel eller en viskøs væske som tas opp ved tilsetning av vann under omrøring med etterfølgende homogenisering, og så eventuelt fryser eller lyofiliserer den oppnådde dispersjon.
26. Fremgangsmåte ifølge krav 25, karakterisert ved at man som alkohol benytter etanol.
27. Fremgangsmåte ifølge krav 25 eller 26, karakterisert ved at den oppnådde dispersjon underkastes en steriliserende filtrering.
28. Anvendelse av en frosset eller lyofilisert oppløsning ifølge krav 20 for fremstilling av injiserbare, stabiliserte, bruksferdige oppløsninger.
NO19964433A 1994-04-25 1996-10-18 Farmasöytiske preparater på basis av derivater av taxanklassen samt fremstilling og anvendelse derav NO314745B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9404951A FR2718963B1 (fr) 1994-04-25 1994-04-25 Nouvelle composition pharmaceutique à base de taxoïdes.
PCT/FR1995/000532 WO1995028923A1 (fr) 1994-04-25 1995-04-24 Compositions pharmaceutiques a base de derives de la classe des taxanes

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO964433L NO964433L (no) 1996-10-18
NO964433D0 NO964433D0 (no) 1996-10-18
NO314745B1 true NO314745B1 (no) 2003-05-19

Family

ID=9462475

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19964433A NO314745B1 (no) 1994-04-25 1996-10-18 Farmasöytiske preparater på basis av derivater av taxanklassen samt fremstilling og anvendelse derav

Country Status (26)

Country Link
US (1) US5670536A (no)
EP (1) EP0758231B1 (no)
JP (1) JP3950993B2 (no)
KR (1) KR100401119B1 (no)
CN (1) CN1283243C (no)
AT (1) ATE202931T1 (no)
AU (1) AU691283B2 (no)
BR (1) BR9507846A (no)
CZ (1) CZ285720B6 (no)
DE (1) DE69521693T2 (no)
DK (1) DK0758231T3 (no)
ES (1) ES2160163T3 (no)
FI (1) FI118204B (no)
FR (1) FR2718963B1 (no)
GE (1) GEP20002069B (no)
GR (1) GR3036211T3 (no)
HU (1) HU225971B1 (no)
NO (1) NO314745B1 (no)
NZ (1) NZ285122A (no)
PL (1) PL179623B1 (no)
PT (1) PT758231E (no)
RU (1) RU2157200C2 (no)
SK (1) SK283255B6 (no)
TW (1) TW416849B (no)
WO (1) WO1995028923A1 (no)
ZA (1) ZA953358B (no)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2698871B1 (fr) 1992-12-09 1995-02-24 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US6096331A (en) * 1993-02-22 2000-08-01 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents
US5439686A (en) * 1993-02-22 1995-08-08 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for in vivo delivery of substantially water insoluble pharmacologically active agents and compositions useful therefor
US6245805B1 (en) 1995-10-26 2001-06-12 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Method, compositions and kits for increasing the oral bioavailability of pharmaceutical agents
US6395770B1 (en) 1995-10-26 2002-05-28 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Method and compositions for administering taxanes orally to human patients
US8853260B2 (en) 1997-06-27 2014-10-07 Abraxis Bioscience, Llc Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
CN100462066C (zh) * 1997-06-27 2009-02-18 美国生物科学有限公司 药剂的新制剂及其制备和应用方法
CN100396276C (zh) * 1998-02-05 2008-06-25 诺瓦提斯公司 依普西龙组合物
US6071952A (en) * 1998-12-02 2000-06-06 Mylan Pharmaceuticals, Inc. Stabilized injectable pharmaceutical compositions containing taxoid anti-neoplastic agents
GB9920548D0 (en) * 1999-08-31 1999-11-03 Rhone Poulenc Rorer Sa Treatment of hepatocellular carcinoma
DE10255285A1 (de) * 2002-11-26 2004-06-03 Mcs Micro Carrier Systems Gmbh Selbst formende Phospholipid-Gele
US20050152979A1 (en) * 2003-09-05 2005-07-14 Cell Therapeutics, Inc. Hydrophobic drug compositions containing reconstitution enhancer
US8557861B2 (en) * 2004-09-28 2013-10-15 Mast Therapeutics, Inc. Low oil emulsion compositions for delivering taxoids and other insoluble drugs
US7446126B2 (en) * 2004-10-08 2008-11-04 Indena S.P.A. Semisynthesis process for the preparation of 10-deacetyl-N-debenzoyl-paclitaxel
TWI376239B (en) * 2006-02-01 2012-11-11 Andrew Xian Chen Vitamin e succinate stabilized pharmaceutical compositions, methods for the preparation and the use thereof
US20080262078A1 (en) * 2007-04-20 2008-10-23 Namdeo Alok B Pharmaceutical Compositions
EP1987813A1 (en) * 2007-05-04 2008-11-05 Pharmatex Italia Srl Injectable pharmaceutical formulation of taxoids in stable liposomes
WO2009047794A2 (en) * 2007-10-01 2009-04-16 Intas Pharmaceuticals Limited Taxane derivative composition
WO2009061458A1 (en) * 2007-11-07 2009-05-14 Amfit, Inc. Impression foam digital scanner
ES2344674B1 (es) * 2008-08-07 2011-06-29 Gp Pharm, S.A. Composicion farmaceutica inyectable de taxanos.
US8541360B2 (en) * 2008-11-19 2013-09-24 Ben Venue Laboratories, Inc. Parenteral formulations comprising sugar-based esters and ethers
WO2012156999A1 (en) * 2011-05-19 2012-11-22 Manu Chaudhary Ready to use docetaxel formulation
ES2687705T3 (es) 2012-07-19 2018-10-26 Fujifilm Corporation Composición líquida que contiene un principio activo a base de taxano, proceso de producción de la misma y preparación medicinal líquida
EA022182B1 (ru) * 2012-12-24 2015-11-30 Общество С Ограниченной Ответственностью "Технология Лекарств" Способ получения липосомальной формы доцетаксела

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4534899A (en) * 1981-07-20 1985-08-13 Lipid Specialties, Inc. Synthetic phospholipid compounds
US4507217A (en) * 1983-03-07 1985-03-26 Lipid Specialties, Inc. Magnetic compositions and magnetic memory devices prepared therefrom
US5411947A (en) * 1989-06-28 1995-05-02 Vestar, Inc. Method of converting a drug to an orally available form by covalently bonding a lipid to the drug
PT706373E (pt) * 1992-03-23 2000-11-30 Univ Georgetown Taxol encapsulado num liposoma e um metodo
WO1994026254A1 (en) * 1993-05-17 1994-11-24 The Liposome Company, Inc. Incorporation of taxol into liposomes and gels
WO1994026253A1 (en) * 1993-05-19 1994-11-24 The Liposome Company, Inc. Liposome having a multicomponent bilayer which contains a bioactive agent as an integral component of the bilayer
US5415869A (en) * 1993-11-12 1995-05-16 The Research Foundation Of State University Of New York Taxol formulation

Also Published As

Publication number Publication date
HU225971B1 (en) 2008-01-28
KR970702033A (ko) 1997-05-13
DE69521693T2 (de) 2002-05-02
FR2718963B1 (fr) 1996-05-24
PL179623B1 (pl) 2000-10-31
SK283255B6 (sk) 2003-04-01
GEP20002069B (en) 2000-05-10
DK0758231T3 (da) 2001-09-24
TW416849B (en) 2001-01-01
AU2412695A (en) 1995-11-16
ATE202931T1 (de) 2001-07-15
NO964433L (no) 1996-10-18
EP0758231B1 (fr) 2001-07-11
FR2718963A1 (fr) 1995-10-27
ZA953358B (en) 1996-01-17
HUT75513A (en) 1997-05-28
PT758231E (pt) 2001-11-30
HU9602942D0 (en) 1996-12-30
CZ309396A3 (en) 1997-01-15
CN1283243C (zh) 2006-11-08
KR100401119B1 (ko) 2004-03-19
FI964285A0 (fi) 1996-10-24
FI964285A (fi) 1996-10-24
PL316942A1 (en) 1997-02-17
DE69521693D1 (de) 2001-08-16
JP3950993B2 (ja) 2007-08-01
SK135696A3 (en) 1997-05-07
RU2157200C2 (ru) 2000-10-10
BR9507846A (pt) 1997-09-16
NO964433D0 (no) 1996-10-18
NZ285122A (en) 1998-06-26
CN1146722A (zh) 1997-04-02
JPH09512261A (ja) 1997-12-09
CZ285720B6 (cs) 1999-10-13
US5670536A (en) 1997-09-23
EP0758231A1 (fr) 1997-02-19
AU691283B2 (en) 1998-05-14
FI118204B (fi) 2007-08-31
WO1995028923A1 (fr) 1995-11-02
ES2160163T3 (es) 2001-11-01
GR3036211T3 (en) 2001-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO314745B1 (no) Farmasöytiske preparater på basis av derivater av taxanklassen samt fremstilling og anvendelse derav
KR101793101B1 (ko) 인지질 데포
JP4929158B2 (ja) 難水溶性薬物を含有する医薬組成物
BRPI0707612B1 (pt) Vaso lacrado e formulações líquidas contidas no mesmo
ES2227172T3 (es) Composicion acuosa de anfotericina b.
JP2009502930A (ja) 薬物送達ビヒクルからの過酸化物の除去
KR20050095826A (ko) 약리학적 물질의 조성물 및 그 전달방법
NL195094C (nl) Farmaceutische preparaat dat opgelost cyclosporine bevat en werkwijze voor de bereiding daarvan.
RU96122523A (ru) Фармацевтическая композиция на основе таксоидов и способ ее получения
KR100206722B1 (ko) 활성성분으로 트리사이클로 화합물을 함유하는 약제학적 조성물
JP5574965B2 (ja) 新規タキソイドに基づく組成物
KR20010034240A (ko) 약학 조성물
US20080171687A1 (en) Compositions And Methods For The Preparation And Administration Of Poorly Water Soluble Drugs
OA12462A (fr) Composition pharmaceutique à base de macrolides pour application locale en ophtalmologie.
FR2715846A1 (fr) Nouvelle composition pharmceutique à base de taxoïdes.
WO2016113752A2 (en) Liquid formulation of cabazitaxel
KR20030016426A (ko) Ｎ-[ｏ-(ｐ-피발로일옥시벤젠술포닐아미노)벤조일]글리신·모노나트륨염·4수화물의 동결 건조 제제 및 그 제조 방법
CN106714803A (zh) 眼用混悬液制剂
CA2188599C (fr) Compositions pharmaceutiques a base de derives de la classe des taxanes
JPH0273014A (ja) 眼科用α―メチル―４―（２’―チエニルカルボニル）フェニル酢酸リジン液剤の製法
MXPA00004456A (en) Pharmaceutical compositions containing cyclodextrins and taxoids

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees