BRPI0707612B1 - Vaso lacrado e formulações líquidas contidas no mesmo - Google Patents

Abstract

formulações estáveis e métodos de sua preparação e utilização. são aqui descritas formulações que compreendem agentes terapêuticos, incluindo, sem limitação, formulações que compreendem rapamicina, formulações farmacêuticas, formas de dosagem unitária, kits, métodos de preparação de formulações, e métodos de utilização das formulações. essas formulações e esses métodos possuem estabilidade aumentada.

Description

VASO LACRADO E FORMULAÇÕES LÍQUIDAS CONTIDAS NO MESMO CAMPO DA INVENÇÃO

São aqui descritas formulações que compreendem agentes terapêuticos e métodos de sua preparação e utilização. São aqui descritas formulações de rapamicina e métodos de sua preparação e utilização.

REFERÊNCIA CRUZADA COM PEDIDOS RELACIONADOS

O presente pedido está relacionado e reivindica prioridade para o Pedido Provisório de Patente U.S. N° de Série 60/772.018, intitulado "Stable Formulations, And Methods Of Their Preparation And Use", depositado em 9 de fevereiro de 2006, cujo conteúdo é aqui incorporado por referência em sua totalidade para todas as finalidades.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

Muitas formulações que compreendem agentes terapêuticos são sensíveis a um ou mais elementos ou condições que as tornam instáveis após certo período de tempo, por exemplo, quando armazenadas por um período de tempo. Um elemento ou condição desse tipo é a sensibilidade a um ou mais elementos do ar, incluindo, sem limitação, oxigênio, no espaço que circunda a formulação, por exemplo, o espaço morto ou headspace de um recipiente que contém a formulação. Outro desses elementos ou condições é a presença de gases ou gases dissolvidos na formulação, incluindo, sem limitação, oxigênio, ou exposição de um ou mais elementos da formulação à luz, materiais contaminantes ou organismos como, por exemplo, bactérias. Outra dessas condições ou elementos é a proporção do headspace em relação ao volume de preenchimento. Outra dessas condições ou elementos é a quantidade de uma molécula em particular em relação à quantidade de um ou mais componentes em uma formulação, incluindo, sem limitação, o agente ativo da formulação.

Esforços prévios para estabilizar formulações incluem a adição de um ou mais antioxidantes como, por exemplo, BHT (hidroxitolueno butilado) ou palmitato de ascorbila.

Palmitato de ascorbila é geralmente usado em substâncias farmacêuticas orais e tópicas, e não em formulações injetáveis ("Handbook of Pharmaceutical Excipients" 2003, "American Pharmaceutical Association", Washington, DC, EUA e Pharmaceutical Press, Londres, GB). BHT é sugerido em níveis de cerca de 0,0009 a cerca de 0,002% para injetáveis intravenosos no "Handbook of Pharmaceutical Excipients" (2003). Acredita-se que esses antioxidantes estabilizantes sejam tóxicos em certos níveis, quando administrados aos tecidos oculares. Seria preferível a existência de formulações estáveis que não necessitassem de elementos adicionais na formulação, incluindo, sem limitação, conservantes, para reter sua estabilidade.

Há necessidade de formulações, incluindo formulações farmacêuticas, que retenham a estabilidade de um ou mais de um agente terapêutico ou de outros elementos presentes em uma formulação que compreende um agente terapêutico, quando a formulação é armazenada por um período de tempo. Há necessidade de formulações estáveis que compreendam agentes terapêuticos que sejam sensíveis à exposição a um ou mais elementos do ar. Há necessidade de formulações estáveis de rapamicina.

SUMÁRIO

São aqui descritas formulações estáveis que compreendem agentes terapêuticos, incluindo formulações estáveis que compreendem rapamicina, formulações farmacêuticas, formas de dose unitária, kits, métodos de preparação de formulações estáveis, e métodos de utilização de formulações estáveis. As formulações estáveis incluem, sem limitação, soluções, suspensões, formulações auto-emulsificantes e formulações que se gelificam in situ.

São aqui descritas formulações líquidas que compreendem um agente terapêutico, incluindo, sem limitação, rapamicina, que compreendem um nível de nitrogênio dissolvido pelo menos cerca de 50% maior do que o nível da formulação preparada sem borrifação com nitrogênio.

São aqui descritas formulações líquidas que compreendem um agente terapêutico, incluindo, sem limitação, um composto de ligação de imunofilina ou rapamicina, que compreendem um nível de oxigênio nos gases dissolvidos de, no máximo, 20%, de, no máximo, 19%, de, no máximo, 17,5%, ou de, no máximo, 16,5%.

São aqui descritas formulações líquidas que compreendem um agente terapêutico, incluindo, sem limitação, um composto de ligação de imunofilina ou rapamicina, que compreendem um nível de nitrogênio nos gases dissolvidos acima de 80%, acima de 85%, acima de 90%, ou acima de 95%.

São aqui descritos vasos lacrados que compreendem uma formulação líquida que compreende um composto de ligação de imunofilina, em que a formulação líquida está em contato com um gás de headspace que possui, no máximo, 20% de gás oxigênio, no máximo, 15% de gás oxigênio, no máximo, 10% de gás oxigênio, ou, no máximo, 5% de gás oxigênio.

São aqui descritos vasos lacrados que compreendem uma formulação líquida que compreende um composto de ligação de imunofilina, em que a formulação líquida está em contato com um gás de headspace que possui mais de 80% de gás nitrogênio, mais de 85% de gás nitrogênio, mais de 90% de gás nitrogênio, ou mais de 95% de gás nitrogênio.

São aqui descritas formulações líquidas oftalmicamente aceitáveis que compreendem rapamicina, em que a potência da fórmula é de pelo menos 70% após 1 semana de armazenamento a um ou mais de -20°C, 5°C ou 25°C, pelo menos 80% após 2 semanas de armazenamento a um ou mais de -20°C, 5°C ou 25°C, pelo menos 90% após 1 mês de armazenamento a um ou mais de -20°C, 5°C ou 25°C, pelo menos 90% após 2 meses de armazenamento a um ou mais de -20°C, 5°C ou 25°C, pelo menos 90% após 8 meses de armazenamento a um ou mais de -20°C ou 5°C.

São aqui descritas formulações líquidas que compreendem um agente terapêutico sensível a um ou mais componentes do ar, em que a potência da fórmula é de pelo menos 70% por pelo menos 2 meses a 25°C, pelo menos 80% por pelo menos 2 meses a 25°C, pelo menos 90% por pelo menos 2 meses a 25°C, e pelo menos 95% por 2 meses a 25°C, e em que a formulação não contém uma quantidade de um conservante que seja tóxica para um ou mais tecidos do olho. São aqui descritas formulações líquidas que compreendem um agente terapêutico sensível a um ou mais componentes do ar, em que a potência da fórmula é de pelo menos 70% por pelo menos 8 meses a 5°C, pelo menos 80% por pelo menos 8 meses a 5°C, pelo menos 90% por pelo menos 8 meses a 5°C, e em que a formulação não contém uma quantidade de um conservante que seja tóxica para um ou mais tecidos do olho.

São aqui descritas formulações líquidas que compreendem um agente terapêutico, incluindo, sem limitação, rapamicina, que compreendem um agente terapêutico sensível a um ou mais componentes do ar, em que a formulação, quando embalada, é estável por pelo menos cerca de 3 meses a 25°C e 60% de umidade relativa, e em que a formulação não compreende uma quantidade de um antioxidante que seja tóxica para um ou mais tecidos do olho. Em algumas variações, a formulação, quando embalada, é estável por pelo menos cerca de 12 meses a 5°C. Em algumas variações, a formulação, quando embalada, é estável por pelo menos cerca de 12 meses a -20°C.

Em algumas variações, a potência da formulação é de pelo menos 60% por pelo menos 1 semana, 2 semanas, 1 mês e 2 meses a 25°C e 60% de umidade relativa. Em algumas variações, a potência da formulação é de pelo menos 80% por pelo menos 1 semana, 2 semanas, 1 mês, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 8 meses, 10 meses, 12 meses, 14 meses, 16 meses, 18 meses, 20 meses, 22 meses ou 24 meses a 25°C e 60% de umidade relativa. Em algumas variações, a potência da formulação é de pelo menos 90% por pelo menos 1 semana, 2 semanas, 1 mês, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 8 meses, 10 meses, 12 meses, 14 meses, 16 meses, 18 meses, 20 meses, 22 meses ou 24 meses a 25°C e 60% de umidade relativa.

Em algumas variações, a potência da formulação é de pelo menos 60% por um período de pelo menos 1 semana, 2 semanas, 1 mês, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 8 meses, 10 meses, 12 meses, 14 meses, 16 meses, 18 meses, 20 meses, 22 meses ou 24 meses a 5°C. Em algumas variações, a potência da formulação é de pelo menos 80% por um período de pelo menos 1 semana, 2 semanas, 1 mês, 2 meses, 4 meses, 8 meses, 10 meses, 12 meses, 14 meses, 16 meses, 18 meses, 20 meses ou 24 meses a 5°C. Em algumas variações, a potência da formulação é de pelo menos 90% por um período de pelo menos 1 semana, 2 semanas, 1 mês, 2 meses, 4 meses, 8 meses, 10 meses, 12 meses, 14 meses, 16 meses, 18 meses, 20 meses, 22 meses ou 24 meses a 5°C.

Em algumas variações, a potência da formulação é de pelo menos 60% por um período de pelo menos 1 semana, 2 semanas, 1 mês, 2 meses, 4 meses, 8 meses, 10 meses, 12 meses, 14 meses, 16 meses, 18 meses, 20 meses ou 24 meses a -20°C. Em algumas variações, a potência da formulação é de pelo menos 80% por um período de pelo menos 1 semana, 2 semanas, 1 mês, 2 meses, 4 meses, 8 meses, 10 meses, 12 meses, 14 meses, 16 meses, 18 meses, 20 meses, 22 meses ou 24 meses a -20°C. Em algumas variações, a potência da formulação é de pelo menos 90% por um período de pelo menos 1 semana, 2 semanas, 1 mês, 2 meses, 4 meses, 8 meses, 10 meses, 12 meses, 14 meses, 16 meses, 18 meses, 20 meses, 22 meses ou 24 meses a -20°C.

Em algumas variações, a formulação líquida é uma formulação farmacêutica estável. Em algumas variações, a formulação líquida é estéril.

Em algumas variações, as formulações líquidas aqui descritas são preparadas por um processo que inclui um ou mais de sonificação, evaporação, borrifação com um gás inerte, aquecimento, centrifugação, ou cobertura com um gás inerte de um ou mais componentes da formulação líquida com um gás inerte.

Em algumas variações, as formulações estáveis ou formulações farmacêuticas, quando administradas por via intra-ocular ou periocular, liberam uma quantidade de agente terapêutico eficaz para tratar, evitar ou retardar o surgimento de uma doença ou condição ocular.

Em algumas variações, a formulação líquida, quando administrada por via intra-ocular ou periocular, libera uma quantidade de agente terapêutico eficaz para tratar, evitar ou retardar o surgimento de uma doença ou condição ocular por um período de tempo de pelo menos 30 dias após a administração da formulação líquida.

Em algumas variações, a formulação líquida é uma solução, suspensão, emulsão, formulação auto-emulsificante, gel ou formulação que se gelifica in situ em um meio líquido.

Em algumas variações, o recipiente é projetado para minimizar a proporção da área de superfície em relação ao volume para um volume de preenchimento menor do que cerca de 50 µl.

Em algumas variações, as formulações líquidas aqui descritas possuem um volume de proporção de headspace em relação ao volume da formulação líquida de, no máximo, 1,5. Em algumas variações, a proporção do volume de headspace em relação ao volume da formulação líquida é de, no máximo, 0,5.

Em algumas variações, as formulações líquidas aqui descritas possuem, no máximo, 1 µl de oxigênio no headspace por miligrama do agente ativo na formulação líquida. Em algumas variações, as formulações líquidas possuem, no máximo, 0,5 μl de oxigênio no headspace por miligrama do agente ativo na formulação líquida. Em algumas variações, as formulações líquidas possuem, no máximo, 0,25 μl de oxigênio no headspace por miligrama do agente ativo na formulação líquida. Em algumas variações, as formulações líquidas possuem, no máximo, 0,09 μl de oxigênio no headspace por miligrama do agente ativo na formulação líquida.

Em algumas variações, o recipiente que compreende a formulação líquida é circundado por uma embalagem secundária que reduz a quantidade de luz à qual a formulação líquida é exposta.

São aqui fornecidas formas de dosagem unitária que compreendem uma formulação líquida, como aqui descrita. Em algumas variações, a forma de dosagem unitária está em uma seringa pré-preenchida.

Em algumas variações, o agente terapêutico é um composto de ligação de imunofilina que inclui, sem limitação, rapamicina, SDZ-RAD, tacrolimus, everolimus, pimecrolimus, CCI-779, AP23841, ABT-578, e pró-fármacos, análogos, derivados, sais e ésteres destes. Em algumas variações, o agente terapêutico é rapamicina.

Em algumas variações, as formulações estáveis ou formulações farmacêuticas aqui descritas compreendem qualquer uma das formulações líquidas citadas na Tabela 2.

Em algumas variações, a doença ou condição ocular tratada, evitada ou que tem seu surgimento retardado é angiogênese. Em algumas variações, a angiogênese é neovascularização coroidiana.

São aqui fornecidos métodos de preparação de uma formulação estável que compreende um ou mais componentes da formulação que são sensíveis a um ou mais componentes do ar, em que o método compreende a redução da exposição de um ou mais componentes da formulação a um ou mais componentes do ar, em que o método não compreende a adição de um nível de um antioxidante ou conservante que seja tóxico para o olho.

Em algumas variações, o método compreende qualquer um ou mais de sonificação, borrifação com um gás inerte, aquecimento, centrifugação ou cobertura com um gás inerte de um ou mais componentes da formulação líquida com um gás inerte. Em algumas variações, um ou mais componentes do ar aos quais um ou mais componentes da formulação estável são sensíveis é oxigênio. Em algumas variações, o gás inerte é um gás nobre. Em algumas variações, o gás nobre é nitrogênio. Em algumas variações, o método compreende quaisquer dois ou mais de sonificação de um ou mais componentes da formulação líquida, borrifação de um ou mais componentes da formulação líquida com um gás inerte, ou cobertura de um ou mais componentes da formulação líquida com um gás inerte. Em algumas variações, o método compreende a sonificação de um ou mais componentes da formulação líquida, borrifação de um ou mais componentes da formulação líquida com um gás inerte, e cobertura de um ou mais componentes da formulação líquida com um gás inerte. Em algumas variações, a formulação estável é uma formulação farmacêutica estável.

São aqui fornecidos métodos para tratamento, prevenção ou retardo do surgimento de uma doença ou condição ocular em um indivíduo, incluindo, sem limitação, um ser humano, o método compreendendo a administração ao olho do indivíduo de uma formulação estável ou de uma formulação farmacêutica, como aqui descrita. Em algumas variações, a doença ou condição ocular é uma neovascularização coroidiana, AMD, uveíte, conjuntivite alérgica, olho seco, glaucoma, retinite pigmentosa, doença oclusiva da veia central da retina, doença vascular retiniana, edema macular, neovascularização iriana, retinopatia diabética, neovascularização corneana, ou rejeição a enxertos corneanos. Em algumas variações, a doença ou condição ocular é degeneração macular relacionada à idade em um ser humano, e o agente terapêutico compreende rapamicina, em que a formulação líquida é administrada em uma posição em um dos olhos do indivíduo, ou próxima a ele. Em algumas variações, a formulação líquida libera uma quantidade terapeuticamente eficaz de rapamicina ao ser humano por um período de tempo prolongado após a administração. Em algumas variações, a formulação líquida libera uma quantidade terapeuticamente eficaz de rapamicina ao ser humano por um período de tempo de pelo menos 30 dias após a administração. Em algumas variações, a formulação líquida é uma solução, suspensão ou emulsão de rapamicina em um meio líquido. Em algumas variações, a formulação farmacêutica estável é administrada a um membro do grupo que consiste no vítreo, na conjuntiva, entre a esclera e a conjuntiva, na esclera ou proximal à esclera, subtenoniana, retrobulbar, e justaescleral posterior. Em algumas variações, a formulação líquida é administrada no vítreo do olho do ser humano. Em algumas variações, a formulação líquida é administrada entre a esclera e a conjuntiva do olho do ser humano. Em algumas variações, a formulação líquida é administrada a um olho que possui acuidade visual de pelo menos cerca de 20/40. Em algumas variações, a degeneração macular relacionada à idade é degeneração macular relacionada à idade úmida. Em algumas variações, a degeneração macular relacionada à idade é degeneração macular relacionada à idade seca. Em algumas variações, o indivíduo é um ser humano.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

As FIGURAS 1A-1F revelam variações de um processo para a preparação das formulações aqui descritas.
A FIGURA 2 revela uma variação para a preparação das formulações aqui descritas.
A FIGURA 3 mostra o percentual de oxigênio no headspace versus o percentual de potência da fórmula em 1 semana (1W), 2 semanas (2W), 1 mês (1M) e 2 meses (2M); os grupos de tratamento foram ponderados dentro de tratamentos do headspace (por exemplo, todas as amostras dos grupos de tratamento 1-7 foram ponderadas, todas as amostras dos grupos de tratamento 8-12 foram ponderadas, e todas as amostras do grupo de tratamento 13 foram ponderadas).
A FIGURA 4 mostra o percentual de oxigênio nos gases dissolvidos versus o percentual de potência da fórmula em 1 semana (1W), 2 semanas (2W), 1 mês (1M) e 2 meses (2M); grupos de tratamento foram ponderados dentro dos tratamentos do headspace (por exemplo, todas as amostras dos grupos de tratamento 1-7 foram ponderadas, todas as amostras dos grupos de tratamento 8-12 foram ponderadas, e todas as amostras do grupo de tratamento 13 foram ponderadas).
A FIGURA 5 mostra o percentual de potência da fórmula em relação ao percentual de gás oxigênio no headspace para os grupos de tratamento 1, 8 e 13 (grupos de tratamento que não foram submetidos à borrifação com oxigênio) em 1 semana (1W), 2 semanas (2W), 1 mês (1M) e 2 meses (2M).
A FIGURA 6A mostra a influência da quantidade de oxigênio no headspace sobre a potência da fórmula de uma solução 2% de rapamicina a 25°C. A FIGURA 6B mostra a influência da proporção de headspace em relação ao volume de preenchimento (HS/FV) sobre a potência da formulação de uma solução 2% de rapamicina a 25°C. A FIGURA 6C mostra a influência da quantidade de oxigênio no headspace sobre a potência da fórmula de uma solução 2% de rapamicina a 25°C.
A FIGURA 7A mostra a influência da quantidade de oxigênio no headspace sobre a potência da fórmula de uma solução 2% de rapamicina a 5°C. A FIGURA 7B mostra a influência da proporção de headspace em relação ao volume de preenchimento (HS/FV) sobre a potência da formulação de uma solução 2% de rapamicina a 5°C.
A FIGURA 8A mostra a influência da quantidade de oxigênio no headspace sobre a potência da fórmula de uma solução 2% de rapamicina a -20°C. A FIGURA 8B mostra a influência da proporção de headspace em relação ao volume de preenchimento (HS/FV) sobre a potência da formulação de uma solução 2% de rapamicina a -20°C.
A TABELA 1 descreve variações de resultados de vários elementos do processo sobre a estabilidade de rapamicina ao longo do tempo.
A TABELA 2 descreve exemplos não limitantes de formulações que podem ser preparadas pelos métodos aqui descritos.
A TABELA 3 resume os grupos de tratamento, seu percentual médio de oxigênio no headspace e gases dissolvidos, e percentual de potência da fórmula em 1 semana, 2 semanas, 1 mês e 2 meses.
A TABELA 4 mostra dados da potência da formulação, proporções de headspace em relação ao volume de preenchimento, e quantidade de oxigênio por quantidade de rapamicina (sirolimus) ao longo do tempo, nos quais as Figuras 6A, 6B, 7A, 7B, 8A e 8B se baseiam.
A TABELA 5 mostra dados da potência da formulação, o percentual de oxigênio no headspace, e a quantidade de oxigênio por quantidade de rapamicina (sirolimus) ao longo do tempo, nos quais a Figura 6C se baseia.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

São aqui descritas formulações, formulações farmacêuticas, formas de dose unitária, kits e métodos de preparação e de utilização das formulações estáveis aqui descritas. Essas formulações estáveis e formulações farmacêuticas podem ser preparadas por um ou mais dos processos aqui descritos. Em algumas variações, as formulações estáveis compreendem um ou mais componentes que são sensíveis a um ou mais componentes do ar. Em algumas variações, o agente terapêutico é sensível a um ou mais componentes do ar, incluindo, sem limitação, oxigênio. Em algumas variações, o agente terapêutico é rapamicina.

Em algumas variações, as formulações estáveis e formulações farmacêuticas aqui descritas são usadas para o tratamento, prevenção, inibição, retardo do surgimento, ou para causar a regressão de uma ou mais doenças e condições aqui descritas, incluindo, sem limitação, doenças ou condições oculares, incluindo, sem limitação, doenças ou condições do segmento posterior. Em algumas variações, as doenças ou condições incluem uma ou mais de neovascularização coroidiana; degeneração macular; degeneração macular relacionada à idade, incluindo degeneração macular relacionada à idade úmida ("AMD") e AMD seca; angiogênese retiniana; uveíte crônica; e outras condições retino-proliferativas.

São aqui descritas: (1) formulações estáveis, (2) exemplos não limitantes de agentes terapêuticos para uso em formulações estáveis, (3) componentes de formulações estáveis, (4) formulações farmacêuticas, (5) métodos para a preparação e embalagem de formulações líquidas de agentes terapêuticos, (6) exemplos não limitantes de doenças e condições que podem ser tratadas, evitadas, inibidas, ter seu surgimento retardado ou sua regressão causada por liberação dos agentes terapêuticos, (7) vias de administração para a liberação das formulações líquidas, e (8) tratamento de CNV e AMD úmida por liberação de rapamicina a um indivíduo, incluindo, sem limitação, um ser humano, ou ao olho de um indivíduo com o uso das formulações estáveis e formulações farmacêuticas aqui descritas.

O termo "cerca de", como aqui usado, refere-se ao nível de precisão obtido quando os métodos aqui descritos, por exemplo, os métodos nos exemplos, são usados.

Formulações estáveis e formulações farmacêuticas

A menos que o contexto indique claramente de forma diferente, qualquer uma das formulações ou formulações farmacêuticas aqui descritas pode ser preparada pelos métodos aqui descritos. A menos que o contexto indique claramente de forma diferente, quaisquer formulações ou formulações farmacêuticas preparadas como aqui descrito são estáveis, como aqui descrito. Exemplos não limitantes das formulações estáveis e formulações farmacêuticas aqui descritas são soluções estáveis, emulsão, formulações auto-emulsificantes, formulações que se gelificam, formulações que se gelificam in situ, suspensões ou nano-suspensões. Exemplos não limitantes de formulações não líquidas estáveis incluem formulações de dosagem não líquida ou sólida, incluindo, sem limitação, implantes de polímero ou comprimidos. A menos que o contexto indique claramente de forma diferente, quaisquer formulações líquidas podem ser tornadas estáveis por modificação de qualquer um ou mais do nível de nitrogênio ou oxigênio dissolvido até um nível como aqui descrito. A menos que o contexto indique claramente de forma diferente, quaisquer formulações líquidas podem ser tornadas estáveis por modificação de qualquer um ou mais do nível de nitrogênio ou oxigênio nos gases de headspace até um nível como aqui descrito. A menos que o contexto indique claramente de forma diferente, quaisquer formulações líquidas podem ser tornadas estáveis por modificação da proporção do headspace em relação ao volume de preenchimento, como aqui descrito. A menos que o contexto indique claramente de forma diferente, quaisquer formulações líquidas podem ser tornadas estáveis por modificação dos microlitros de um elemento, incluindo, sem limitação, a quantidade de gás oxigênio no headspace por miligrama de um componente da formulação, incluindo, sem limitação, os miligramas de um agente ativo como, por exemplo, rapamicina, nas formulações líquidas aqui descritas. A menos que o contexto indique claramente de forma diferente, qualquer uma das formulações mostradas na Tabela 2 pode se tornar uma formulação estável, como aqui descrita, se preparada por uma ou mais etapas dos métodos aqui descritos, e qualquer uma das formulações estáveis aqui descritas pode ser usada nos métodos aqui descritos. Na Tabela 2, as formulações listadas são representadas como uma ou mais de soluções ("S"), suspensões ("SP"), formulações que se gelificam in situ ("ISG") ou formulações auto-emulsificantes (SEF). A elaboração dessas formulações pode ser encontrada, por exemplo, no pedido co-pendente 11/351.761, depositado em 9 de fevereiro de 2006, processo número 57796-20004.00, intitulado "LIQUID FORMULATIONS FOR TREATMENT OF DISEASES OR CONDITIONS", e U.S. 60/664.040, depositado em 9 de fevereiro de 2005, processo número 57796-30004.00, intitulado "LIQUID FORMULATIONS FOR TREATMENT OF DISEASES OR CONDITIONS", cada um dos quais é aqui incorporado por referência em sua totalidade.

Uma "formulação estável", como aqui descrita, é uma formulação que contém um agente terapêutico, em que a formulação retém pelo menos cerca de 60% do agente de potência da fórmula após um período de armazenamento em relação ao momento em que foi preparada; em outras palavras, uma formulação estável é uma formulação que contém um agente terapêutico, em que pelo menos cerca de 60% da potência da formulação permanece, em relação ao nível de partida do agente terapêutico no momento em que ele foi preparado. Em algumas variações, as formulações estáveis aqui descritas retêm pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 65%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 75%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 92%, pelo menos cerca de 94%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 96%, pelo menos cerca de 98%, ou pelo menos cerca de 99% do nível do agente terapêutico após um período de armazenamento, em relação ao nível de partida do agente terapêutico na formulação. Em algumas variações, a formulação é estável por um período de armazenamento de pelo menos cerca de 1 mês, pelo menos cerca de 2 meses, pelo menos cerca de 3 meses, pelo menos cerca de 4 meses, pelo menos cerca de 5 meses, pelo menos cerca de 6 meses, pelo menos cerca de 7 meses, pelo menos cerca de 8 meses, pelo menos cerca de 9 meses, pelo menos cerca de 12 meses, pelo menos cerca de 18 meses ou pelo menos cerca de 24 meses. Em algumas variações, a formulação compreende rapamicina, ou um pró-fármaco, análogo, derivado, sal ou éster desta. Em algumas variações, a formulação estável compreende rapamicina.

Uma "formulação farmacêutica estável", como aqui descrita, é uma formulação que contém um agente terapêutico que retém pelo menos cerca de 90% do nível do agente terapêutico após um período de armazenamento, em relação ao nível de partida do agente terapêutico na formulação farmacêutica. Em algumas variações, a formulação farmacêutica é estável por um período de armazenamento de pelo menos cerca de 1 mês, pelo menos cerca de 2 meses, pelo menos cerca de 3 meses, pelo menos cerca de 4 meses, pelo menos cerca de 5 meses, pelo menos cerca de 6 meses, pelo menos cerca de 7 meses, pelo menos cerca de 8 meses, pelo menos cerca de 9 meses, pelo menos cerca de 12 meses, pelo menos cerca de 18 meses ou pelo menos cerca de 24 meses. Em algumas variações, a formulação farmacêutica estável compreende rapamicina ou um pró-fármaco, análogo, derivado, sal ou éster desta. Em algumas variações, a formulação farmacêutica estável compreende rapamicina.

Em algumas variações, as formulações estáveis e as formulações farmacêuticas estáveis aqui descritas são estáveis quando armazenadas por um período de tempo a qualquer um ou mais de 5°C, 25°C ou -20°C.

As formulações estáveis e formulações farmacêuticas estáveis aqui descritas podem geralmente ser feitas por qualquer método capaz de produzir as formulações e formulações farmacêuticas aqui descritas, incluindo, sem limitação, por um ou mais dos métodos aqui descritos. Em algumas variações, as formulações estáveis e as formulações farmacêuticas estáveis aqui descritas se tornam estáveis unicamente pelo processo usado para sua preparação e armazenamento.

Como aqui usada, uma formulação "oftalmicamente aceitável" é uma formulação sem um nível de um ou mais componentes que causam um grau clinicamente inaceitável de irritação ocular. Exemplos não limitantes dessa irritação incluem queimação, irritação, coceira, vermelhidão, edema e secreção. Aqueles habilitados na técnica são capazes de determinar se uma formulação causa um nível inaceitável de irritação ocular. Em algumas variações, as formulações oftalmicamente aceitáveis aqui descritas não causam irritação ocular detectável.

Em algumas variações, as formulações estáveis e as formulações farmacêuticas estáveis aqui descritas não contêm níveis de um ou mais dos antioxidantes, conservantes ou estabilizantes químicos usados em formulações estáveis e formulações farmacêuticas estáveis descritas previamente que são tóxicas para o olho. Em algumas variações, as formulações estáveis e as formulações farmacêuticas estáveis aqui descritas não contêm qualquer um dos conservantes, antioxidantes ou estabilizantes químicos usados em formulações estáveis e formulações farmacêuticas estáveis descritas previamente que são tóxicas para o olho. Esses antioxidantes incluem, sem limitação, ácido ascórbico, ácido cítrico, sulfito de sódio, EDTA dissódico, ditiotreitol (DTT), ácido fumárico, beta hidroxianisol (BHA), galato de propila, alfa e beta tocoferóis, ácido tolueno sulfônico, ácido tartárico, tioglicerol, tiouréia, sódio formaldeído sulfoxilato, tiossulfato de sódio, ácido glutâmico, hidroxitolueno butilado (BHT), palmitato de ascorbila, álcool benzílico, cloreto de benzalcônio e ácido maléico. Em algumas variações, as formulações estáveis e formulações farmacêuticas estáveis aqui descritas não contêm níveis de um de ou ambos de BHT ou palmitato de ascorbila que sejam tóxicos para o olho. Em algumas variações, as formulações estáveis e as formulações farmacêuticas estáveis aqui descritas não contêm quaisquer conservantes, antioxidantes ou estabilizantes químicos. Em algumas variações, as formulações estáveis e as formulações farmacêuticas estáveis aqui descritas não contêm qualquer BHT ou palmitato de ascorbila. São aqui descritas formulações oculares estáveis, sem conservantes. São aqui descritas formulações farmacêuticas oculares estáveis, sem conservantes.

Em algumas variações, as formulações estáveis e formulações farmacêuticas aqui descritas possuem um nível de nitrogênio ou de outro gás inerte ou nobre que é obtido ou passível de obtenção quando uma formulação é preparada por um ou mais dos métodos aqui descritos.

Em algumas variações, as formulações estáveis e formulações farmacêuticas aqui descritas possuem um nível de oxigênio ou de outro elemento do ar que é obtido ou passível de obtenção quando uma formulação é preparada por um ou mais dos métodos aqui descritos. Em algumas variações, as formulações estáveis e formulações farmacêuticas aqui descritas possuem um nível de oxigênio dissolvido que é reduzido em relação àquele encontrado em uma formulação que não foi borrifada ou coberta com nitrogênio. Em algumas variações, as formulações estáveis e formulações farmacêuticas possuem um nível de oxigênio dissolvido que é obtido ou passível de obtenção quando a formulação é preparada com a utilização de um ou mais dos métodos aqui descritos.

Em algumas variações, o nível de oxigênio dissolvido em uma formulação que não foi borrifada com nitrogênio ou outro gás nobre é de cerca de 5 a cerca de 9 ppm.

Em algumas variações, o nível de oxigênio dissolvido em uma formulação que não foi borrifada com nitrogênio ou outro gás nobre é menor do que cerca de 95%, cerca de 90%, cerca de 80%, cerca de 70%, cerca de 60%, cerca de 50%, cerca de 40%, cerca de 30%, cerca de 20% ou cerca de 10% do nível de oxigênio dissolvido em uma formulação que não foi borrifada com nitrogênio ou outro gás nobre.

Em algumas variações, as formulações líquidas aqui descritas possuem um volume de proporção de headspace em relação ao volume da formulação líquida de, no máximo, 4,0, de, no máximo, 3,5, de, no máximo, 3,0, de, no máximo, 2,5, de, no máximo, 2,0, de, no máximo, 1,5, de, no máximo, 1,0, de, no máximo, 0,5, de, no máximo, 0,25, de, no máximo, 0,2, ou de, no máximo, 0,1. Em algumas variações, o volume de proporção de headspace em relação ao volume da formulação líquida é de, no máximo, 1,5. Em algumas variações, o volume de proporção de headspace em relação ao volume da formulação líquida é de, no máximo, 1,0. Em algumas variações, a proporção do volume de headspace em relação ao volume da formulação líquida é de, no máximo, 0,5. Em algumas variações, o volume de proporção de headspace em relação ao volume da formulação líquida é de, no máximo, 0,25.

São aqui descritas formulações líquidas nas quais a quantidade de um elemento que diminui a potência da formulação ao longo do tempo é mantida abaixo de um nível especificado, de modo a manter a potência da formulação por um período de tempo mais longo. Em algumas variações, a quantidade dos elementos é mantida abaixo de certa quantidade por miligrama de uma componente da formulação. Em algumas variações, o componente da formulação é um agente ativo. Em algumas variações, o elemento que diminui a potência da formulação ao longo do tempo é oxigênio.

São aqui descritas formulações líquidas que possuem, no máximo, 13 µl, no máximo, 12 µl, no máximo, 11 µl, no máximo, 10 µl, no máximo, 9 µl, no máximo, 8 µl, no máximo, 7 µl, no máximo, 6 µl, no máximo, 5 µl, no máximo, 4 µl, no máximo, 3 µl, no máximo, 2 µl, no máximo, 1,4 5 µl, no máximo, 1 µl, no máximo, 0,7 5 µl, no máximo, 0,55 μl, no máximo, 0,5 µl, no máximo, 0,25 µl, no máximo, 0,2 μl, no máximo, 0,1 µl, no máximo, 0,09 µl, no máximo, 0,05 μl, no máximo, 0,03 µl, no máximo, 0,01 µl, ou, no máximo, 0,001 μl de oxigênio no headspace por miligrama do agente ativo na formulação líquida. Em algumas variações, as formulações líquidas aqui descritas possuem, no máximo, 1,45 μl de oxigênio no headspace por miligrama do agente ativo na formulação líquida. Em algumas variações, as formulações líquidas aqui descritas possuem, no máximo, 1 μl de oxigênio no headspace por miligrama do agente ativo na formulação líquida. Em algumas variações, as formulações líquidas possuem, no máximo, 0,55 μl de oxigênio no headspace por miligrama do agente ativo na formulação líquida. Em algumas variações, as formulações líquidas possuem, no máximo, 0,50 de oxigênio no headspace por miligrama do agente ativo na formulação líquida. Em algumas variações, as formulações líquidas possuem, no máximo, 0,25 μl de oxigênio no headspace por miligrama do agente ativo na formulação líquida. Em algumas variações, as formulações líquidas possuem, no máximo, 0,09 μl de oxigênio no headspace por miligrama do agente ativo na formulação líquida.

São aqui descritas formulações líquidas que compreendem um agente terapêutico, induindo, sem limitação, um composto de ligação de imunofilina ou rapamicina, que compreendem um nível de nitrogênio nos gases dissolvidos de mais de 80%, mais de 85%, mais de 90%, ou mais de 95%.

São aqui descritos vasos lacrados que compreendem uma formulação líquida que compreende um composto de ligação de imunofilina, em que a formulação líquida está em contato com um gás de headspace que possui, no máximo, 20% de gás oxigênio, no máximo 15% de gás oxigênio, no máximo 10% de gás oxigênio, ou, no máximo, 5% de gás oxigênio.

São aqui descritos vasos lacrados que compreendem uma formulação líquida que compreende um composto de ligação de imunofilina, em que a formulação líquida está em contato com um gás de headspace que possui mais de 80% de gás nitrogênio, mais de 85% de gás nitrogênio, mais de 90% de gás nitrogênio, ou mais de 95% de gás nitrogênio.

Em algumas variações, as formulações estáveis e formulações farmacêuticas aqui descritas compreendem rapamicina e possuem um nível de oxigênio ou de outro elemento do ar que é obtido ou passível de obtenção quando uma formulação é preparada por um ou mais dos métodos aqui descritos. Em algumas variações, as formulações estáveis e formulações farmacêuticas aqui descritas compreendem rapamicina e possuem um nível de oxigênio dissolvido que é reduzido em relação àquele encontrado em uma formulação que não foi borrifada ou coberta com nitrogênio. Em algumas variações, as formulações estáveis e formulações farmacêuticas compreendem rapamicina e possuem um nível de oxigênio dissolvido que é obtido ou passível de obtenção quando a formulação é preparada com a utilização de um ou mais dos métodos aqui descritos Em algumas variações, o nível de oxigênio dissolvido em uma formulação que contém rapamicina que não foi borrifada com nitrogênio ou outro gás nobre é de cerca de 5 a cerca de 9 ppm. Em algumas variações, o nível de oxigênio dissolvido em uma formulação que contém rapamicina que não foi borrifada com nitrogênio ou outro gás nobre é menor do que cerca de 95%, cerca de 90%, cerca de 80%, cerca de 70%, cerca de 60%, cerca de 50%, cerca de 40%, cerca de 30%, cerca de 20%, ou cerca de 10% do nível de oxigênio dissolvido em uma formulação que contém rapamicina que não foi borrifada com nitrogênio ou outro gás nobre.

Em algumas variações, as formulações estáveis e formulações farmacêuticas aqui descritas possuem um nível de nitrogênio dissolvido que é maior do que aquele encontrado em uma formulação que não foi borrifada ou coberta com nitrogênio. Em algumas variações, as formulações estáveis e formulações farmacêuticas possuem um nível de nitrogênio dissolvido que é obtido ou passível de obtenção quando a formulação é preparada com a utilização de um ou mais dos métodos aqui descritos.

São aqui descritas formulações líquidas que compreendem um agente terapêutico, incluindo, sem limitação, um composto de ligação de imunofilina, por exemplo, rapamicina, a formulação líquida possuindo um percentual de oxigênio nos gases dissolvidos de, no máximo, 20%. Em algumas variações, as formulações líquidas aqui descritas possuem um percentual de oxigênio nos gases dissolvidos de, no máximo, 19,5%, de, no máximo, 19%, de, no máximo, 18,5%, de, no máximo, 18%, de, no máximo, 17,5%, de, no máximo, 17%, de, no máximo, 16,5%, de, no máximo, 16%, de, no máximo, 15%, de, no máximo, 13%, de, no máximo, 11%, de, no máximo, 9%, de, no máximo, 7%, de, no máximo, 5%, de, no máximo, 3%, ou de, no máximo, 1%.

Em algumas variações, as formulações líquidas aqui descritas compreendem um composto de ligação de imunofilina e possuem um percentual de oxigênio nos gases dissolvidos de, no máximo, 18%. Em algumas variações, as formulações líquidas aqui descritas compreendem rapamicina e possuem um percentual de oxigênio nos gases dissolvidos de, no máximo, 18%.

Em algumas variações, as formulações líquidas aqui descritas compreendem um composto de ligação de imunofilina e possuem um percentual de oxigênio nos gases dissolvidos de, no máximo, 16,5%. Em algumas variações, as formulações líquidas aqui descritas compreendem rapamicina e possuem um percentual de oxigênio nos gases dissolvidos de, no máximo, 16,5%.

Em algumas variações, as formulações líquidas aqui descritas compreendem um composto de ligação de imunofilina e possuem um percentual de oxigênio nos gases dissolvidos de, no máximo, 15%. Em algumas variações, as formulações líquidas aqui descritas compreendem rapamicina e possuem um percentual de oxigênio nos gases dissolvidos de, no máximo, 15%.

Em algumas variações, as formulações líquidas aqui descritas compreendem um composto de ligação de imunofilina e possuem um percentual de oxigênio nos gases dissolvidos de, no máximo, 10%. Em algumas variações, as formulações líquidas aqui descritas compreendem rapamicina e possuem um percentual de oxigênio nos gases dissolvidos de, no máximo, 10%.

São aqui descritos vasos lacrados que compreendem uma formulação líquida que compreende um agente terapêutico, incluindo, sem limitação, um composto de ligação de imunofilina ou rapamicina, em que a formulação líquida está em contato com um gás de headspace que possui, no máximo, 20% de gás oxigênio. Em algumas variações, a formulação líquida está em contato com um gás de headspace que possui, no máximo, 15% de gás oxigênio. Em algumas variações, a formulação líquida está em contato com um gás de headspace que possui, no máximo, 10% de gás oxigênio. Em algumas variações, a formulação líquida está em contato com um gás de headspace que possui, no máximo, 5% de gás oxigênio. Em algumas variações, o agente terapêutico é um composto de ligação de imunofilina. Em algumas variações, o agente terapêutico é rapamicina.

Como aqui usado, o termo "potência da fórmula" refere-se ao percentual de peso de um agente terapêutico presente na formulação em certo momento, em relação ao peso do agente terapêutico presente na formulação logo que ela foi preparada.

São aqui descritas formulações líquidas oftalmicamente aceitáveis que compreendem um agente terapêutico, em que a potência da fórmula é de pelo menos 60% após 1 semana de armazenamento a um ou mais de -20°C, 5°C ou 25°C. Em algumas variações, a potência da fórmula é de pelo menos 65%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99%. Em algumas variações, o agente terapêutico é um composto de ligação de imunofilina, ou um pró-fármaco, análogo, derivado, sal ou éster deste. Em algumas variações, o agente terapêutico é rapamicina.

São aqui descritas formulações líquidas oftalmicamente aceitáveis que compreendem rapamicina, em que a potência da fórmula é de pelo menos 70% após 1 semana de armazenamento a um ou mais de -20°C, 5°C ou 25°C. São aqui descritas formulações líquidas oftalmicamente aceitáveis que compreendem rapamicina, em que a potência da fórmula é de pelo menos 80% após 1 semana de armazenamento a um ou mais de -20°C, 5°C ou 25°C. São aqui descritas formulações líquidas oftalmicamente aceitáveis que compreendem rapamicina, em que a potência da fórmula é de pelo menos 90% após 1 semana de armazenamento a um ou mais de -20°C, 5°C ou 25°C. São aqui descritas formulações líquidas oftalmicamente aceitáveis que compreendem rapamicina, em que a potência da fórmula é de pelo menos 95% após 1 semana de armazenamento a um ou mais de -20°C, 5°C ou 25°C.

São aqui descritas formulações líquidas oftalmicamente aceitáveis, em que a potência da fórmula é de pelo menos 65%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% após 2 semanas de armazenamento a um ou mais de -20°C, 5°C ou 25°C. Em algumas variações, o agente terapêutico é um composto de ligação de imunofilina, ou um pró-fármaco, análogo, derivado, sal ou éster deste. Em algumas variações, o agente terapêutico é rapamicina.

São aqui descritas formulações líquidas oftalmicamente aceitáveis, em que a potência da fórmula é de pelo menos 65%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% após 1 mês de armazenamento a um ou mais de -20°C, 5°C ou 25°C. Em algumas variações, o agente terapêutico é um composto de ligação de imunofilina, ou um pró-fármaco, análogo, derivado, sal ou éster deste. Em algumas variações, o agente terapêutico é rapamicina.

São aqui descritas formulações líquidas oftalmicamente aceitáveis que compreendem um agente terapêutico, em que a potência da fórmula é de pelo menos 80% após 2 meses de armazenamento a um ou mais de -20°C, 5°C ou 25°C. São aqui descritas formulações líquidas oftalmicamente aceitáveis que compreendem um composto de ligação de imunofilina, ou um pró-fármaco, análogo, derivado, sal ou éster deste, em que a potência da fórmula é de pelo menos 80% após 2 meses de armazenamento a um ou mais de -20°C, 5°C ou 25°C. São aqui descritas formulações líquidas oftalmicamente aceitáveis que compreendem rapamicina, em que a potência da fórmula é de pelo menos 80% após 2 meses de armazenamento a um ou mais de -20°C, 5°C ou 25°C.

São aqui descritas formulações líquidas oftalmicamente aceitáveis que compreendem um agente terapêutico, em que a potência da fórmula é de pelo menos 90% após 2 meses de armazenamento a um ou mais de -20°C, 5°C ou 25°C. São aqui descritas formulações líquidas oftalmicamente aceitáveis que compreendem um composto de ligação de imunofilina, ou um pró-fármaco, análogo, derivado, sal ou éster deste, em que a potência da fórmula é de pelo menos 90% após 2 meses de armazenamento a um ou mais de -20°C, 5°C ou 25°C. São aqui descritas formulações líquidas oftalmicamente aceitáveis que compreendem rapamicina, em que a potência da fórmula é de pelo menos 90% após 2 meses de armazenamento a um ou mais de -20°C, 5°C ou 25°C.

São aqui descritas formulações líquidas oftalmicamente aceitáveis que compreendem um agente terapêutico, em que a potência da fórmula é de pelo menos 80% após 8 meses de armazenamento a um ou mais de -20°C ou 5°C. São aqui descritas formulações líquidas oftalmicamente aceitáveis que compreendem um composto de ligação de imunofilina, ou um pró-fármaco, análogo, derivado, sal ou éster deste, em que a potência da fórmula é de pelo menos 80% após 8 meses de armazenamento a um ou mais de -20°C ou 5°C. São aqui descritas formulações líquidas oftalmicamente aceitáveis que compreendem rapamicina, em que a potência da fórmula é de pelo menos 80% após 8 meses de armazenamento a um ou mais de -20°C ou 5°C, ou 25°C.

São aqui descritas formulações líquidas oftalmicamente aceitáveis que compreendem um agente terapêutico, em que a potência da fórmula é de pelo menos 90% após 8 meses de armazenamento a um ou mais de -20°C ou 5°C. São aqui descritas formulações líquidas oftalmicamente aceitáveis que compreendem um composto de ligação de imunofilina, ou um pró-fármaco, análogo, derivado, sal ou éster deste, em que a potência da fórmula é de pelo menos 90% após 8 meses de armazenamento a um ou mais de -20°C ou 5°C. São aqui descritas formulações líquidas oftalmicamente aceitáveis que compreendem rapamicina, em que a potência da fórmula é de pelo menos 90% após 8 meses de armazenamento a um ou mais de -20°C ou 5°C, ou 25°C.

São aqui descritas formulações líquidas que compreendem um agente terapêutico sensível a um ou mais componentes do ar, em que a potência da fórmula é de pelo menos 70% por um período de pelo menos cerca de 1 semana, 2 semanas, 1 mês, ou 2 meses a 25°C e 60% de umidade relativa, e em que a formulação não contém uma quantidade de um conservante que seja tóxica para um ou mais tecidos do olho. Em algumas variações, a potência da fórmula é de pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, ou pelo menos 95% por pelo menos 2 semanas a 25°C e 60% de umidade relativa. São aqui descritas formulações líquidas que compreendem um agente terapêutico sensível a um ou mais componentes do ar, em que a potência da fórmula do agente terapêutico é de pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, ou pelo menos 95%, por pelo menos 1 mês. São aqui descritas formulações líquidas que compreendem um agente terapêutico sensível a um ou mais componentes do ar, em que a potência da fórmula do agente terapêutico é de pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, ou pelo menos 95% a 25°C e 60% de umidade relativa, por pelo menos 2 meses.

Em algumas variações, as formulações líquidas aqui descritas possuem a potência da fórmula de pelo menos 80% por um período de pelo menos cerca de 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses, 14 meses, 16 meses, 18 meses, 20 meses, 22 meses ou 24 meses a 5°C. Em algumas variações, as formulações líquidas aqui descritas possuem a potência da fórmula de pelo menos 90% por um período de pelo menos cerca de 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses, 14 meses, 16 meses, 18 meses, 20 meses, 22 meses ou 24 meses a 5°C. Em algumas variações, as formulações líquidas aqui descritas possuem a potência da fórmula de pelo menos 95% por um período de pelo menos cerca de 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses, 14 meses, 16 meses, 18 meses, 20 meses, 22 meses ou 24 meses a 5°C.

Em algumas variações, as formulações líquidas aqui descritas possuem uma potência da fórmula de pelo menos 80% por um período de pelo menos cerca de 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses, 14 meses, 16 meses, 18 meses, 20 meses, 22 meses ou 24 meses a -20°C. Em algumas variações, as formulações líquidas aqui descritas possuem uma potência da fórmula de pelo menos 90% por um período de pelo menos cerca de 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses, 14 meses, 16 meses, 18 meses, 20 meses, 22 meses ou 24 meses a -20°C. Em algumas variações, as formulações líquidas aqui descritas possuem uma potência da fórmula de pelo menos 95% por um período de pelo menos cerca de 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses; 14 meses, 16 meses, 18 meses, 20 meses, 22 meses ou 24 meses a -20°C.

Agentes terapêuticos

Mais geralmente, qualquer composto que seja sensível a um ou mais componentes do ar, calor ou luz pode ser usado nas formulações estáveis aqui descritas. A menos que o contexto indique de forma diferente, qualquer um dos agentes terapêuticos pode ser usado em qualquer uma ou mais das formulações, formulações farmacêuticas, formas de dose unitária, kits, métodos de preparação, e métodos de uso aqui descritos. Em algumas variações, o agente terapêutico é sensível a um ou mais de oxigênio, calor ou luz.

Em algumas variações, as formulações estáveis aqui descritas compreendem agentes terapêuticos que são úteis no tratamento, na prevenção, na inibição, no retardo do surgimento, ou para causar a regressão das doenças e condições aqui descritas. As referências seguintes, cada uma das quais é aqui incorporada por referência em sua totalidade, mostram uma ou mais formulações, incluindo, sem limitação, formulações de rapamicina, que podem se tornar estáveis pelos métodos aqui descritos, e descrevem o uso de rapamicina em várias doses e outros agentes terapêuticos para o tratamento de várias doenças ou condições: U.S. 60/651.790, depositada em 9 de fevereiro de 2005, intitulada "FORMULATIONS FOR OCULAR TREATMENT"; U.S. 60/664.040, depositada em 9 de fevereiro de 2005, intitulada "LIQUID FORMULATIONS FOR TREATMENT OF DISEASES OR CONDITIONS"; U.S. 60/664.119, depositada em 21 de março de 2005, intitulada "DRUG DELIVERY SYSTEMS FOR TREATMENT OF DISEASES OR CONDITIONS"; U.S. 60/664,306, depositada em 21 de março de 2005, intitulada "IN SITU GELLING FORMULATIONS AND LIQUID FORMULATIONS FOR TREATMENT OF DISEASES OR CONDITIONS"; U.S. 11/351.844, depositada em 9 de fevereiro de 2006, intitulada "FORMULATIONS FOR OCULAR TREATMENT"; U.S. 11/351.761, depositada em 9 de fevereiro de 2006, intitulada "LIQUID FORMULATIONS FOR TREATMENT OF DISEASES OR CONDITIONS"; U.S. 11/386.290, depositada em 21 de março de 2006, intitulada "DRUG DELIVERY SYSTEMS FOR TREATMENT OF DISEASES OR CONDITIONS"; U.S. 11/352.092, depositada em 9 de fevereiro de 2006, intitulada "RAPAMYCIN FORMULATIONS AND METHODS OF THEIR USE"; U.S. 60/772,018, depositada em 9 de fevereiro de 2006, intitulada "STABLE FORMULATIONS AND METHODS FOR THEIR PREPARATION AND USE"; U.S. 2005/0187241, e U.S. 2005/0064010.

Os agentes terapêuticos que podem ser usados incluem compostos que atuam por ligação de membros da família imunofilina de proteínas celulares. Esses compostos são conhecidos como "compostos de ligação de imunofilina". Compostos de ligação de imunofilina incluem, sem limitação, a família "limus" de compostos. Exemplos de compostos limus que podem ser usados incluem, sem limitação, ciclofilinas e proteínas de ligação FK506 (FKBPs), incluindo sirolimus (rapamicina) e seu análogo hidrossolúvel SDZ-RAD (Novartis), TAFA-93 (Isotechnika), tacrolimus, everolimus, RAD-001 (Novartis), pimecrolimus, temsirolimus, CCI-779 (Wyeth), AP23841 (Ariad), AP23573 (Ariad), e ABT-578 (Abbott Laboratories). Análogos e derivados de composto limus que podem ser usados incluem, sem limitação, os compostos descritos nas Patentes U.S. 5.527.907, 6.376.517 e 6.329.386 e Pedido de Patente U.S. N° 09/950.307, cada um deles aqui incorporado por referência em sua totalidade. Agentes terapêuticos também incluem análogos, pró-fármacos, derivados, sais e ésteres de compostos limus.

Os termos rapamicina, sirolimus e rapa são aqui usados de forma intercambiável.

Outros derivados de rapamicina que podem ser usados incluem, sem limitação, 7-epirapamicina, 7-tiometil-rapamicina, 7-epi-trimetoxifenil-rapamicina, 7-epitiometil-rapamicina, 7-desmetoxi-rapamicina, 32-desmetoxi-rapamicina, 2-desmetil-rapamicina, derivados mono- e diéster de rapamicina, 27-oximas de rapamicina; análogo 42-oxo de rapamicina; rapamicinas bicíclicas; dímeros de rapamicina; silil éteres de rapamicina; arilsulfonatos de rapamicina, e sulfamatos, monoésteres e diésteres nas posições 31 e 42, 30-desmetoxi rapamicina, e outros derivados descritos em Vezina e cols., "Rapamycin (AY-22,989), A New Antifungal Antibiotic. I. Taxonomy Of The Producing Streptomycete And Isolation Of The Active Principle" 3. Antibiot. (Tóquio) 28: 721-726 (1975); Sehgal e cols., "Rapamycin (AY-22,989), A New Antifungal Antibiotic. II. Fermentation, Isolation And Characterization" J. Antibiot. (Tóquio) 28: 727-732 (1975); Sehgal e cols., "Demehtoxirapamycin (AY-24,668), A New Antifungal Antibiotic" J. Antibiot. (Tóquio) 36: 351-354 (1983); e Paiva e cols., "Incorporation Of Acetate, Propionate, And Metionine Into Rapamycin By Streptomycetes hygroscopicus" J. Nat. Prod. 54: 167-177 (1991), WO 92/05179, EP 467606, Caufield e cols., "Hydrogenated Rapamycin Derivatives" Patente U.S. N° 5.023.262; Kao e cols., "Bicyclic Rapamycins" Patente U.S. N° 5.120.725; Kao e cols., "Rapamycin Dimers" Patente U.S. N° 5.120.727; Failli e cols., "Silyl Ethers Of Rapamycin" Patente U.S. N° 5.120.842; Failli e cols., "Rapamycin 42-Sulfonates And 42-(N-carboalkoxy) Sulfamates Useful As Immunosuppressive Agents" Patente U.S. N° 5.177.203; Nicolaou e cols., "Total Synthesis Of Rapamycin" J. Am. Chem. Soc. 115: 4.419-4.420 (1993); Romo e cols., "Total Synthesis Of ( —) Rapamycin Using An Evans-Tishchenko Fragment Coupling" J. Am. Chem. Soc. 115: 7.906-7.907 (1993); e Hayward e cols., "Total Synthesis Of Rapamycin Via A Novel Titanium-Mediated Aldol Macrocyclization Reaction" J. Am. Chem. Soc., 115: 9.3459.346 (1993), cada um dos quais é aqui incorporado por referência em sua totalidade.

A família limus de compostos pode ser usada nas formulações, formulações líquidas e métodos para o tratamento, prevenção, inibição, retardo do surgimento, ou para causar a regressão de doenças e condições oculares mediadas por angiogênese, incluindo neovascularização coroidiana. A família limus de compostos pode ser usada para evitar, tratar, inibir, retardar o surgimento ou causar a regressão de AMD, incluindo AMD úmida. Rapamicina pode ser usada para evitar, tratar, inibir, retardar o surgimento, ou causar a regressão de doenças e condições oculares mediadas por angiogênese, incluindo neovascularização coroidiana. Rapamicina e derivados e análogos desta podem ser usados para evitar, tratar, inibir, retardar o surgimento ou causar a regressão de AMD, incluindo AMD úmida. Em algumas variações, um membro da família limus de compostos ou rapamicina é usado para tratar AMD úmida ou doenças e condições oculares mediadas por angiogênese, incluindo neovascularização coroidiana.

Outros agentes terapêuticos que podem ser usados incluem aqueles revelados nas seguintes patentes e publicações, cujos conteúdos são aqui incorporados em sua totalidade: Publicação PCT WO 2004/027027, publicada em 1° de abril de 2004, intitulada "Method of inhibiting choroidal neovascularization", designado para "Trustees of the University of Pennsylvania"; Patente U.S. número 5.387.589, emitida em 7 de fevereiro de 1995, intitulada "Method of Treating Ocular Inflammation", com inventor Prassad Kulkarni, designado para a "University of Louisville Research Foundation"; Patente U.S. número 6.376.517, emitida em 23 de abril de 2003, intitulada "Pipecolic acid derivatives for vision and memory disorders", designada para GPI NIL Holdings, Inc; Publicação PCT WO 2004/028477, publicada em 8 de abril de 2004, intitulada "Method subretinal administration of therapeutics including steroids: method for localizing pharmadynamic action at the choroid and retina; and related methods for treatment or prevention of retinal diseases", designada para Innorx, Inc; Patente U.S. número 6.416.777, emitida em 9 de julho de 2002, intitulada "Ophthalmic drug delivery device", designada para Alcon Universal Ltd; Patente U.S. número 6.713.081, emitida em 30 de março de 2004, intitulada "Ocular therapeutic agent delivery device and methods for making and using such devices", designada para o "Department of Health and Human Services"; Patente U.S. número 5.100.899, emitida em 31 de março de 1992, intitulada "Methods of inhibiting transplant rejection in mammals using rapamycin and derivatives and prodrugs thereof".

Outros agentes terapêuticos que podem ser usados incluem pirrolidina, ditiocarbamato (inibidor de NFkB); esqualamina; análogo de TPN 470 e fumagilina; inibidores da PKC (proteína quinase C); inibidores de Tie-1 e Tie-2 quinase; inibidores de receptor de VEGF quinase; inibidores de proteossoma, por exemplo, Velcade™ (bortezomib, para injeção); ranibuzumab (LucentisTM) e outros anticorpos dirigidos ao mesmo alvo; pegaptanib (MacugenTM); antagonistas do receptor de vitronectina, por exemplo, antagonistas de peptídeo cíclico de integrinas do tipo receptor de vitronectina; antagonistas da integrina α-ν/β-3; antagonistas da integrina α-ν/β-1; tiazolidinedionas, por exemplo, rosiglitazona ou troglitazona; interferon, incluindo γ-interferon ou interferon dirigido ao CNV por uso de coordenação de dextrana e metal; fator derivado do epitélio pigmentar (PEDF); endostatina; angiostatina; tumistatina; canstatina; acetato de anecortave; acetonida; triamcinolona; tetratiomolibdato; RNA silenciador ou RNA interveniente (RNAi) de fatores angiogênicos, incluindo ribozimas que se dirigem à expressão de VEGF; AccutaneTM (ácido 13-cis retinóico); inibidores de ACE, incluindo, sem limitação, quinopril, captopril e perindozril; inibidores de mTOR (alvo mamífero de rapamicina); 3-aminotalidomida; pentoxifilina; 2-metoxiestradiol; colchicinas; AMG-1470; inibidores da ciclooxigenase, por exemplo, nepafenac, rofecoxib, diclofenaco, rofecoxib, NS398, celecoxib, vioxx, e (E)-2-alquil-2(4-metanossulfonilfenil)-1-fenileteno; modulador da tRNA sintase; inibidor da metaloprotease 13; inibidor da acetilcolinesterase; bloqueadores do canal de potássio; endorepelina; análogo de purina de 6-tioguanina; peróxido cíclico ANO-2; arginina deiminase (recombinante); epigalocatequina-3-galato; cerivastatina; análogos de suramina; moléculas de captura de VEGF; agentes de inibição da apoptose; Visudyne™, snET2 e outros fotossensibilizantes que podem ser usados com terapia fotodinâmica (PDT); inibidores de fator de crescimento de hepatócitos (anticorpos para o fator de crescimento ou seus receptores, inibidores de pequena molécula da c-met tirosina quinase, versões truncadas de HGF, por exemplo, NK4).

Outros agentes terapêuticos que podem ser usados incluem agentes antiinflamatórios, incluindo, sem limitação, agentes antiinflamatórios não esteróides e agentes antiinflamatórios esteróides. Em algumas variações, agentes ativos que podem ser usados nas formulações líquidas são inibidores da ace, citocinas endógenas, agentes que influenciam a membrana basal, agentes que influenciam o crescimento de células endoteliais, agonistas ou bloqueadores adrenérgicos, agonistas ou bloqueadores colinérgicos, inibidores da aldose redutase, analgésicos, anestésicos, antialérgicos, antibacterianos, anti-hipertensivos, pressóricos, agentes antiprotozoários, agentes antivirais, agentes antifúngicos, agentes antiinfecciosos, agentes antitumorais, antimetabólitos, e agentes antiangiogênicos.

Agentes terapêuticos esteróides que podem ser usados incluem, sem limitação, 21-acetoxipregnenolona, alclometasona, algestona, amcinonida, beclometasona, betametasona, budesonida, cloroprednisona, clobetasol, clobetasona, clocortolona, cloprednol, corticosterona, cortisona, cortivazol, deflazacort, desonida, desoximetasona, dexametasona, diflorasona, diflucortolona, difluprednato, enoxolona, fluazacort, flucloronida, flumetasona, flunisolida, fluocinolona acetonida, fluocinonida, fluocortin butil, fluocortolona, fluormetolona, acetato de fluperolona, acetato de fluprednideno, fluprednisolona, flurandrenolida, propionato de fluticasona, formocortal, halcinonida, propionato de halobetasol, halometasona, acetato halopredona, hidrocortamato, hidrocortisona, etabonato de loteprednol, mazipredona, medrisona, meprednisona, metilprednisolona, furoato de mometasona, parametasona, prednicarbato, prednisolona, 25-dietilamino-acetato de prednisolona, fosfato sódico de prednisolona, prednisona, prednival, prednilideno, rimexolona, tixocortol, triamcinolona, triamcinolona acetonida, triamcinolona benetonida, triamcinolona hexacetonida, e quaisquer de seus derivados.

Em algumas variações, cortisona, dexametasona, fluocinolona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona, prednisona e triamcinolona, ou seus derivados, podem ser usadas. A formulação líquida pode incluir uma combinação de dois ou mais agentes terapêuticos esteróides.

Em um exemplo não limitante, os agentes terapêuticos esteróides podem constituir de cerca de 0,05% a cerca de 50% por peso da formulação líquida. Em outro exemplo não limitante, o esteróide constitui de cerca de 0,05% a cerca de 10%, entre cerca de 10% a cerca de 20%; entre cerca de 30% a cerca de 40%; ou entre cerca de 40% a cerca de 50% por peso da formulação líquida.

Outros exemplos não limitantes de agentes terapêuticos que podem ser usados incluem, sem limitação, anestésicos, analgésicos, agentes que impedem o transporte/mobilidade celular, por exemplo, colchicinas, vincristina, citocalasina B e compostos relacionados; inibidores da anidrase carbônica como, por exemplo, acetazolamida, metazolamida, diclorfenamida, diamox e neuroprotetores como, por exemplo, nimodipina e compostos relacionados; antibióticos como, por exemplo, tetraciclina, clortetraciclina, bacitracina, neomicina, polimixina, gramicidina, cefalexina, oxitetraciclina, cloranfenicol, rifampicina, ciprofloxacina, aminosídeos, gentamicina, eritromicina e penicilina, quinolona, ceftazidima, vancomicina imipeneme; antifúngicos como, por exemplo, anfotericina B, fluconazol, cetoconazol e miconazol; antibacterianos como, por exemplo, sulfonamidas, sulfadiazina, sulfacetamida, sulfametizol e sulfisoxazol, nitrofurazona e propionato de sódio; antivirais, por exemplo, idoxuridina, trifluortimidina, trifluoruridina, aciclovir, ganciclovir, cidofovir, interferon, DDI, AZT, foscarnet, vidarabina, irbavirina, inibidores de protease e agentes anti-citomegalovírus; antialérgicos como, por exemplo, cromoglicato de sódio, antazolina, metapirilina, clorfeniramina, cetirizina, pirilamina e profenpiridamina; glicocorticóides e mineralocorticóides sintéticos e, mais geralmente, formas de hormônios derivadas do metabolismo do colesterol (DHEA, progesterona, estrogênios); antiinflamatórios não esteróides como, por exemplo, salicilato, indometacina, ibuprofeno, diclofenaco, flurbiprofeno, piroxicam e inibidores da COX2; antineoplásicos como, por exemplo, carmustina, cisplatina, fluoruracil; adriamicina, asparaginase, azacitidina, azatioprina, bleomicina, busulfan, carboplatina, carmustina, clorambucil, ciclofosfamida, ciclosporina, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, estramusfina, etoposida, etretinato, filgrastina, floxuridina, fludarabina, fluoruracil, florximesterona, flutamida, goserelina, hidroxiuréia, ifosfamida, leuprolida, levamisol, limustina, mostarda nitrogenada, melfalan, mercaptopurina, metotrexato, mitomicina, mitotano, pentostatina, pipobroman, µl icamicina, procarbazina, sargramostina, estreptozocina, tamoxifeno, taxol, teniposida, tioguanina, uracil mostrada, vinblastina, vincristina e vindesina; fármacos imunológicos como, por exemplo, vacinas e estimulantes imunológicos; insulina, calcitonina, hormônio e peptídeo da paratireóide e fator de liberação hipotalâmica de vasopressina; bloqueadores beta-adrenérgicos como, por exemplo, timolol, levobunolol e betaxolol; citocinas, interleucinas e fatores de crescimento, fator de crescimento epidérmico, fator de crescimento de fibroblastos, fator de crescimento derivado de µlaquetas, fator de transformação de crescimento beta, fator de crescimento ciliar neurotrófico, fator neurotrófico derivado da glia, NGF, EPO, µlGF, fator de crescimento de nervos cerebrais (BNGF), fator de crescimento vascular endotelial (VEGF) e anticorpos monoclonais ou fragmentos destes dirigidos contra esses fatores de crescimento; antiinflamatórios como, por exemplo, hidrocortisona, dexametasona, fluocinolona, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, fluormetolona, betametasona e triamcinolona; descongestionantes como, por exemplo, fenilefrina, nafazolina e tetrahidrazolina; mióticos e agentes anti-colinesterase como, por exemplo, pilocarpina, carbacol, fluorfosfato de di-isopropil, iodo fosfolina e brometo de demecário; midriáticos como, por exemplo, sulfato de atropina, ciclopentolato, homatropina, escopolamina, tropicamida, eucatropina; simpaticomiméticos como, por exemplo, epinefrina, e vasoconstrictores e vasodilatadores, agentes anticoagulação como, por exemplo, heparina, antifibrinogênio, fibrinolisina, ativase anticoagulação, agentes antidiabéticos, incluindo acetohexamida, clorpropamida, glipizida, gliburida, tolazamida, tolbutamida, insulina e inibidores da aldose redutase, hormônios, peptídeos, ácidos nucléicos, sacarídeos, lipídeos, glicolipídeos, glicoproteínas e outras macromoléculas, incluindo hormônios endócrinos como, por exemplo, pituitário, insulina, fator de crescimento relacionado à insulina, tireoidiano, hormônios do crescimento; proteínas do choque térmico; modificadores da resposta imunológica como, por exemplo, muramil dipeptídeo, ciclosporinas, interferons (incluindo alfa-, beta- e gama-interferons), interleucina-2, citocinas, FK506 (um epóxi-pirido-oxaazociclotricosina-tetrona, também conhecido como Tacrolimus), fator de necrose tumoral, pentostatina, timopentina, fator de transformação beta-2, eritropoietina; proteínas anti-neogênese (por exemplo, anti-VEGF, interferons), anticorpos (monoclonais, policlonais, humanizados etc.) ou fragmentos de anticorpos, oligoaptâmeros, aptâmeros e fragmentos gênicos (oligonucleotídeos, µlasmídeos, ribozimas, pequeno RNA de interferência (SiRNA), fragmentos de ácido nucléico, peptídeos), imunomoduladores como, por exemplo, endoxano, talidomida, tamoxifeno; agentes anti-trombolíticos e vasodilatadores como, por exemplo, rtPA, uroquinase, µl asmina; doadores de óxido nítrico, ácidos nucléicos, dexametasona, ciclosporina A, azatioprina, brequinar, gusperimus, 6-mercaptopurina, mizoribina, rapamicina, tacrolimus (FK-506), análogos do ácido fólico (por exemplo, denopterina, edatrexato, metotrexato, piritrexim, pteropterina, trimetrexato de Tomudex), análogos de purina (por exemplo, cladribina, fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tiaguanina), análogos de pirimidina (por exemplo, ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, doxifluridina, emitefur, enocitabina, floxuridina, fluoruracil, gemcitabina, tegafur), fluocinolona, triamcinolona, acetato de anecortave, fluormetolona, medrisona e prednisolona. Em algumas variações, o agente imunossupressor é dexametasona. Em outras variações, o agente imunossupressor é ciclosporina A.

Em outras variações, a formulação compreende uma combinação de um ou mais agentes terapêuticos.

Outros exemplos não limitantes de agentes terapêuticos que podem ser usados nas formulações aqui descritas incluem antibióticos antibacterianos, aminoglicosídeos (por exemplo, amicacina, apramicina, arbecacina, bambermicinas, butirosina, dibecacina, diidroestreptomicina, fortimicina(s), gentamicina, isepamicina, canamicina, micronomicina, neomicina, neomicina undecilenato, netilmicina, paromomicina, ribostamicina, sisomicina, espectinomicina, estreptomicina, tobramicina, trospectomicina), anfenicóis (por exemplo, azidanfenicol, cloranfenicol, florfenicol, tianfenicol), ansamicinas (por exemplo, rifamida, rifampina, rifamicina sv, rifapentina, rifaximina), P-lactamas (por exemplo, carbacefems (por exemplo, loracarbef), carbapenems (por exemplo, biapenem, imipenem, meropenem, panipenem), cefalosporinas (por exemplo, cefaclor, cefadroxil, cefamandol, cefatrizina, cefazedona, cefazolina, cefcapeno pivoxil, cefelidina, cefdinir, cefditoreno, cefepima, cefetamet, cefixima, cefmenoxima, cefodizima, cefonicid, cefoperazona, ceforanida, cefotaxima, cefotiam, cefozopran, cefpimizol, cefpiramida, cefpiroma, cefpodoxima proxetil, cefprozil, cefroxadina, cefsulodina, ceftazidima, cefteram, ceftezol, ceftibuteno, ceftizoxima, ceftriaxona, cefuroxima, cefuzonam, cefacetrila sódica, cefalexina, cefaloglicina, cefaloridina, cefalosporina, cefalotina, cefapirina sódica, cefradina, pivcefalexina), cefamicinas (por exemplo, cefbuperazona, cefinetazol, cefminox, cefotetan, cefoxitina), monobactamas (por exemplo, aztreonam, carumonam, tigemonam), oxacefemos, flomoxef, moxalactam), penicilinas (por exemplo, amdinocilina, amdinocilina pivoxil, amoxicilina, ampicilina, apalcilina, aspoxicilina, azidocilina, azlocilina, bacampicilina, ácido benzilpenicilináico, benzilpenicilina sódica, carbenicilina, carindacilina, clometocilina, cloxacilina, ciclacilina, dicloxacilina, epicilina, fenbenicilina, floxacilina, hetacilina, lenampicilina, metampicilina, meticilina sódica, mezlocilina, nafcilina sódica, oxacilina, penamecilina, hidriodeto de penetamato, penicilina g benetamina, penicilina g benzatina, penicilina g benzidrilamina, penicilina g cálcica, penicilina g hidrabamina, penicilina g potássica, penicilina g procaína, penicilina n, penicilina o, penicilina v, penicilina v benzatina, penicilina v hidrabamina, penimepiciclina, feneticilina potássica, piperacilina, pivampicilina, propicilina, quinacilina, sulbenicilina, sultamicilina, talampicilina, temocilina, ticarcilina), outros (por exemplo, ritipenem), lincosamidas (por exemplo, clindamicina, lincomicina), macrolídeos (por exemplo, azitromicina, carbomicina, claritromicina, diritromicina, eritromicina, acistrato de eritromicina, estolato de eritromicina, glucoheptonato de eritromicina, lactobionato de eritromicina, propionato de eritromicina, estearato de eritromicina, josamicina, leucomicinas, midecamicinas, miocamicina, oleandomicina, primicina, rocitamicina, rosaramicina, roxitromicina, espiramicina, troleandomicina), polipeptídeos (por exemplo, anfomicina, bacitracina, capreomicina, colistina, enduracidina, enviomicina, fusafungina, gramicidina s, gramicidina(s), micamicina, polimixina, pristinamicina, ristocetina, teicoplanina, tiostrepton, tuberactinomicina, tirocidina, tirotricina, vancomicina, viomicina, virginiamicina, bacitracina de zinco), tetraciclinas (por exemplo, apiciclina, clortetraciclina, clomociclina, demeclociclina, doxiciclina, guameciclina, limeciclina, meclociclina, metaciclina, minociclina, oxitetraciclina, penimepiciclina, pipaciclina, rolitetraciclina, sanciclina, tetraciclina), e outros (por exemplo, ciclosserina, mupirocina, tuberina); antibacterianos sintéticos, 2,4-Diaminopirimidinas (por exemplo, brodimoprim, tetroxoprim, trimetoprim), nitrofuranos (por exemplo, furaltadono, cloreto de furazólio, nifuradeno, nifuratel, nifurfolina, nifurpirinol, nifurprazina, nifurtoinol, nitrofurantoína), quinolonas e análogos (por exemplo, cinoxacina, ciprofloxacina, clinafloxacina, dioxacina, enoxacina, fleroxacina, flumequina, grepafloxacina, lomefloxacina, mioxacina, nadifloxacina, ácido nalidíxico, norfloxacina, ofloxacina, ácido oxolínico, pazufloxacina, pefloxacina, ácido pipemídico, ácido piromídico, rosoxacina, rufloxacina, esparfloxacina, temafloxacina, tosufloxacina, trovafloxacina), sulfonamidas (por exemplo, acetil sulfametoxipirazina, benzilsulfamida, cloramina-b, cloramina-t, dicloramina-t, n2-formilsulfisomidina, n4^-d-glucosilsulfanilamida, mafenida, 4’(metilsulfamoil) sulfanilanilida, noprilsulfamida, ftalilsulfacetamida, ftalilsulfatiazol, salazossulfadimidina, succinilsulfatiazol, sulfabenzamida, sulfacetamida, sulfaclorpiridazina, sulfacrisoidina, sulfacitina, sulfadiazina, sulfadicramida, sulfadimetoxina, sulfadoxina, sulfaetidol, sulfaguanidina, sulfaguanol, sulfaleno, ácido sulfalóxico, sulfamerazina, sulfameter, sulfametazina, sulfametizol, sulfametomidina, sulfametoxazol, sulfametoxipiridazina, sulfametrol, sulfamidocrisoidina, sulfamoxol, sulfanilamida, ácido 4-sulfanilamidossalicílico, n4-sulfanililsulfanilamida, sulfanililuréia, n-sulfanilil-3,4-xilamida, sulfanitran, sulfaperina, sulfafenazol, sulfaproxilina, sulfapirazina, sulfapiridina, sulfasomizol, sulfasimazina, sulfatiazol, sulfatiouréia, sulfatlamida, sulfisomidina, sulfisoxazol) sulfonas (por exemplo, acedapsona, acediassulfona, acetossulfona sódica, dapsona, diatimosulfona, glucossulfona sódica, solassulfona, succissulfona, ácido sulfanílico, p-sulfanililbenzilamina, sulfoxona sódica, tiazolsulfona) e outros (por exemplo, clofoctol, hexedina, metenamina, metenamina anidrometileno-citrato, hipurato de metenamina, mandelato de metenamina, sulfossalicilato de metenamina, nitroxolina, taurolidina, xibomol), antibióticos antifúngicos, polienos (por exemplo, anfotericina b, candicidina, dermostatina, filipina, fungicromina, hachimicina, hamicina, lucensomicina, mepartricina, natamicina, nistatina, pecilocina, perimicina), outros (por exemplo, azaserina, griseofulvina, oligomicinas, undecilenato de neomicina, pirrolnitrina, siccanina, tubercidina, viridina), antifúngicos sintéticos, alilaminas (por exemplo, butenafina, naftifina, terbinafina), imidazóis (por exemplo, bifonazol, butoconazol, clordantoína, clormidazol, cloconazol, clotrimazol, econazol, enilconazol, fenticonazol, flutrimazol, isoconazol, cetoconazol, lanoconazol, miconazol, omoconazol, nitrato de oxiconazol, sertaconazol, sulconazol, tioconazol), tiocarbamatos (por exemplo, tolciclato, tolindato, tolnaftato), triazóis (por exemplo, fluconazol, itraconazol, saperconazol, terconazol), outros (por exemplo, acrisorcina, amorolfina, bifenamina, bromossalicilcloranilida, buclosamida, propionato de cálcio, clorfenesina, ciclopirox, cloxiquina, coparafinato, dicloridrato de diantazol, exalamida, flucitosina, haletazol, hexetidina, loflucarban, nifuratel, iodeto de potássio, ácido propiônico, piritiona, salicilanilida, propionato de sódio, sulbentina, tenonitrozol, triacetina, ujotion, ácido undecilênico, propionato de zinco), antineoplásicos, antibióticos e análogos (por exemplo, aclacinomicinas, actinomicina fl, antramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carubicina, carzinofilina, cromomicinas, dactinomicina, daunorrubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, menogaril, mitomicinas, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, pirarrubicina, µlicamicina, porfiromicina, puromicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, zinostatina, zorrubicina), antimetabólitos (por exemplo, análogos do ácido fólico (por exemplo, denopterina, edatrexato, metotrexato, piritrexim, pteropterina, Tomudex®, trimetrexato), análogos de purina (por exemplo, cladribina, fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina), análogos de pirimidina (por exemplo, ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, doxifluridina, emitefur, enocitabina, floxuridina, fluoruracil, gemcitabina, tagafur), agentes antiinflamatórios, agentes antiinflamatórios esteróides, acetoxipregnenolona, alclometasona, algestona, amcinonida, beclometasona, betametasona, budesonida, cloroprednisona, clobetasol, clobetasona, clocortolona, cloprednol, corticosterona, cortisona, cortivazol, deflazacort, desonida, desoximetasona, dexametasona, diflorasona, diflucortolona, difluprednato, enoxolona, fluazacort, flucloronida, flumetasona, flunisolida, fluocinolona acetonida, fluocinonida, fluocortin butil, fluocortolona, fluormetolona, acetato de fluperolona, acetato de fluprednideno, fluprednisolona, flurandrenolida, propionato de fluticasona, formocortal, halcinonida, propionato de halobetasol, halometasona, acetato de halopredona, hidrocortamato, hidrocortisona, etabonato de loteprednol, mazipredona, medrisona, meprednisona, metilprednisolona, furoato de mometasona, parametasona, prednicarbato, prednisolona, 25-dietilamino-acetato de prednisolona, fosfato sódico de prednisolona, prednisona, prednival, prednilideno, rimexolona, tixocortol, triamcinolona, triamcinolona acetonida, triamcinolona benetonida, e triamcinolona hexacetonida, agentes antiinflamatórios não esteróides, derivados do ácido aminoarilcarboxílico (por exemplo, ácido enfenâmico, etofenamato, ácido flufenâmico, isonixina, ácido meclofenâmico, ácido mefenâmico, ácido niflúmico, talniflumato, terofenamato, ácido tolfenâmico), derivados de ácido arilacético (por exemplo, aceclofenac, acemetacina, alclofenac, anfenac, amtolmetina guacil, bromfenac, bufexamac, cinmetacina, clopirac, diclofenaco sódio, etodolac, felbinac, ácido fenclózico, fentiazac, glucametacina, ibufenac, indometacina, isofezolac, isoxepac, lonazolac, ácido metiazínico, mofezolac, oxametacina, pirazolac, proglumetacina, sulindac, tiaramida, tolmetina, tropesina, zomepirac), derivados do ácido arilbutírico (por exemplo, bumadizon, butibufeno, fenbufeno, xenbucina), ácidos arilcarboxílicos (por exemplo, clidanac, cetorolac, tinoridina), derivados do ácido arilpropiônico (por exemplo, alminoprofeno, benoxaprofeno, bermoprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, fedoprofeno, flunoxaprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, ibuproxam, indoprofeno, cetoprofeno, loxoprofeno, naproxeno, oxaprozina, picetoproleno, pirprofeno, pranoprofeno, ácido protizínico, suprofeno, ácido tiaprofênico, ximoprofeno, zaltoprofeno), pirazóis (por exemplo, difenamizol, epirizol), pirazolonas (por exemplo, apazona, benzpiperilon, feprazona, mofebutazona, morazona, oxifenbutazona, fenilbutazona, pipebuzona, propifenazona, ramifenazona, suxibuzona, tiazolinobutazona), derivados do ácido salicílico (por exemplo, acetaminossalol, aspirina, benorilato, bromossaligenina, acetilsalicilato de cálcio, diflunisal, etersalato, fendosal, ácido gentísico, salicilato de glicol, salicilato de imidazol, acetilsalicilato de lisina, mesalamina, salicilato de morfolino, 1-naftil salicilato, olsalazina, parsalmida, acetilsalicilato de fenila, salicilato de fenila, salacetamida, ácido salicilamida o-acético, ácido salicilsulfúrico, salsalato, sulfasalazina), tiazinacarboxamidas (por exemplo, ampiroxicam, droxicam, isoxicam, lomoxicam, piroxicam, tenoxicam), ácido s-acetamidocapróico, s-adenosilmetionina, ácido 3-amino-4-hidroxibutírico, amixetrina, bendazac, benzidamina, a-bisabolol, bucoloma, difenpiramida, ditazol, emorfazona, fepradinol, guaiazuleno, nabumetona, nimessulida, oxaceprol, paranilina, perisoxal, proquazona, superóxido dismutase, tenidap e zileuton.

Os agentes terapêuticos também podem ser usados em combinação com outros agentes terapêuticos e terapias, incluindo, sem limitação, agentes e terapias úteis para o tratamento, prevenção, inibição, retardo do surgimento, ou para causar a regressão de angiogênese ou neovascularização, particularmente CNV. Em algumas variações, o agente ou terapia adicional é usado para tratar regressão de angiogênese ou neovascularização, particularmente CNV. Exemplos não limitantes de tais agentes e terapias adicionais incluem pirrolidina, ditiocarbamato (inibidor de NFkB); esqualamina; análogo de TPN 470 e fumagilina; inibidores da PKC (proteína quinase C); inibidores da Tie-1 e Tie-2 quinase; inibidores de receptor de VEGF quinase; inibidores de proteossoma como, por exemplo, Velcade™ (bortezomib, para injeção); ranibuzumab (LucentisTM) e outros anticorpos dirigidos ao mesmo alvo; pegaptanib (MacugenTM); antagonistas do receptor de vitronectina, por exemplo, antagonistas de peptídeo cíclico de integrinas do tipo receptor de vitronectina; antagonistas da α-ν/β-3 integrina; antagonistas da α-ν/β-1 integrina; tiazolidinedionas, por exemplo, rosiglitazona ou troglitazona; interferon, incluindo γ-interferon ou interferon dirigido a CNV por uso de coordenação de dextrana e metal; fator derivado do epitélio pigmentar (PEDF); endostatina; angiostatina; tumistatina; canstatina; acetato de anecortave; acetonida; triamcinolona; tetratiomolibdato; RNA silenciador ou RNA interveniente (RNAi) de fatores angiogênicos, incluindo ribozimas que se dirigem à expressão de VEGF; AccutaneTM (ácido 13-cis retinóico); inibidores de ACE, incluindo, sem limitação, quinopril, captopril e perindozril; inibidores de mTOR (alvo mamífero de rapamicina); 3-aminotalidomida; pentoxifilina; 2-metoxiestradiol; colchicinas; AMG-1470; inibidores da ciclooxigenase como, por exemplo, nepafenac, rofecoxib, diclofenaco, rofecoxib, NS398, celecoxib, vioxx, e (E)-2-alquil-2(4-metanossulfonilfenil)-1-fenileteno; modulador da tRNA sintase; inibidor da metaloprotease 13; inibidor da acetilcolinesterase; bloqueadores do canal de potássio; endorepelina; análogo de purina de 6-tioguanina; peróxido cíclico ANO-2; arginina deiminase (recombinante); epigalocatequina-3-galato; cerivastatina; análogos de suramina; moléculas de captura de VEGF; inibidores de fator de crescimento de hepatócitos (anticorpos para o fator de crescimento ou seus receptores, inibidores de pequena molécula da c-met tirosina quinase, versões truncadas de HOF, por exemplo, NK4); agentes de inibição da apoptose; Visudyne™, snET2 e outros fotossensibilizantes com terapia fotodinâmica (PDT); e fotocoagulação a laser.

Formulações

A menos que o contexto indique claramente de forma diferente, deseja-se que quaisquer um ou mais dos agentes terapêuticos aqui descritos possam ser usados nas formulações estáveis aqui descritas. A menos que o contexto indique claramente de forma diferente, deseja-se que quaisquer uma ou mais das formulações estáveis aqui descritas possam ser usadas para tratar, evitar, inibir ou retardar o surgimento de qualquer uma ou mais das doenças ou condições aqui descritas. A menos que o contexto indique claramente de forma diferente, deseja-se que as formulações estáveis possam, mas não precisem ser, formadas por qualquer um ou mais dos métodos aqui descritos.

As formulações aqui descritas contêm um agente terapêutico, e podem geralmente ser qualquer formulação líquida, incluindo, sem limitação, soluções, suspensões e emulsões. Em algumas variações, as formulações líquidas são formulações que se gelificam in situ. Em algumas variações, após colocação em um meio aquoso, as formulações líquidas formam uma massa não dispersa em relação a um meio circundante. Em algumas variações, as formulações estáveis aqui descritas compreendem as formulações descritas nos seguintes pedidos co-pendentes de patentes, mas preparadas pelos métodos aqui descritos: U.S. 60/651.790, depositada em 9 de fevereiro de 2005, intitulada "FORMULATIONS FOR OCULAR TREATMENT"; U.S. 60/664.040, depositada em 9 de fevereiro de 2005, intitulada "LIQUID FORMULATIONS FOR TREATMENT OF DISEASES OR CONDITIONS"; U.S. 60/664.119, depositada em 21 de março de 2005, intitulada "DRUG DELIVERY SYSTEMS FOR TREATMENT OF DISEASES OR CONDITIONS"; U.S. 60/664.306, depositada em 21 de março de 2005, intitulada "IN SITU GELLING FORMULATIONS AND LIQUID FORMULATIONS FOR TREATMENT OF DISEASES OR CONDITIONS"; U.S. 11/351.844, depositada em 9 de fevereiro de 2006, intitulada "FORMULATIONS FOR OCULAR TREATMENT"; U.S. 11/351.761, depositada em 9 de fevereiro de 2006, intitulada "LIQUID FORMULATIONS FOR TREATMENT OF DISEASES OR CONDITIONS"; U.S. 11/386.290, depositada em 21 de março de 2006, intitulada "DRUG DELIVERY SYSTEMS FOR TREATMENT OF DISEASES OR CONDITIONS"; U.S. 11/352.092, depositada em 9 de fevereiro de 2006, intitulada "RAPAMYCIN FORMULATIONS AND METHODS OF THEIR USE"; U.S. 60/772.018, depositada em 9 de fevereiro de 2006, intitulada "STABLE FORMULATIONS AND METHODS FOR THEIR PREPARATION AND USE"; U.S. 2005/0187241, e U.S. 2005/0064010; cada um dos quais é aqui incorporado por referência em sua totalidade.

Em algumas variações, o agente terapêutico na formulação líquida é entre cerca de 0,01 a cerca de 30% do peso total da formulação; entre cerca de 0,05 a cerca de 15%; entre cerca de 0,1 a cerca de 10%; entre cerca de 1 a cerca de 5%; entre cerca de 5 a cerca de 15%; entre cerca de 8 a cerca de 10%; entre cerca de 0,01 a cerca de 1%; entre cerca de 0,05 a cerca de 5%; entre cerca de 0,1 a cerca de 0,2%; entre cerca de 0,2 a cerca de 0,3%; entre cerca de 0,3 a cerca de 0,4%; entre cerca de 0,4 a cerca de 0,5%; entre cerca de 0,5 a cerca de 0,6%; entre cerca de 0,6 a cerca de 0,7%; entre cerca de 0,7 a cerca de 1%; entre cerca de 1 a cerca de 5%; entre cerca de 5 a cerca de 10%; entre cerca de 15 a cerca de 30%, entre cerca de 20 a cerca de 30%; ou entre cerca de 25 a cerca de 30%.

O termo "cerca de" em relação a certa quantidade de um componente de uma formulação significa 90-110% da quantidade estabelecida.

Aqueles habilitados na técnica, à luz dos ensinamentos aqui apresentados, podem determinar qual quantidade ou concentração de certo agente terapêutico é equivalente a uma quantidade ou concentração de rapamicina, por exemplo, por administração do agente terapêutico em várias quantidades ou concentrações a um sistema-modelo de doença, por exemplo, um sistema-modelo in vivo ou in vivo, e comparando-se os resultados no sistema-modelo em relação aos resultados de várias quantidades ou concentrações de rapamicina. Aqueles habilitados na técnica, à luz dos ensinamentos aqui apresentados, também podem determinar qual quantidade ou concentração de certo agente terapêutico é equivalente a uma quantidade ou concentração de rapamicina por revisão de literatura científica por experimentos realizados comparando-se rapamicina com outros agentes terapêuticos. Entende-se que até mesmo o mesmo agente terapêutico pode ter um nível equivalente diferente de rapamicina quando, por exemplo, uma doença ou um distúrbio diferente estiver sendo avaliado, ou um tipo diferente de formulação estiver sendo usado. Exemplos não limitantes de referências científicas com estudos comparativos de rapamicina e de outros agentes terapêuticos sobre doença ocular são Ohia e cols., "Effects of steroids and immunosuppressive drugs on endotoxin-uveitis in rabbits", J. Ocul. Pharmacol. 8(4): 295-307 (1992); Kulkarni, "Steroidal and nonsteroidal drugs in endotoxin-induced uveitis", J. Ocul. Pharmacol. 10(1): 329-34 (1994); Hafizi e cols., "Differential effects of rapamycin, cyclosporine A, and FK506 on human coronary artery smooth muscle cell proliferation and signaling", Vascul. Pharmacol. 41(4-5): 167-76 (2004); e U.S. 2005/0187241.

Por exemplo, em um modelo para AMD úmida, caso se verifique que um agente terapêutico é aproximadamente 10 vezes menos potente ou eficaz do que rapamicina no tratamento de AMD úmida, uma concentração de 10 ng/ml do agente terapêutico seria equivalente a uma concentração de 1 ng/ml de rapamicina. Ou, caso se verifique que um agente terapêutico é aproximadamente 10 vezes menos potente ou eficaz do que rapamicina no tratamento de AMD úmida, uma quantidade de 10 vezes do agente terapêutico seria administrada em relação à quantidade de rapamicina.

Em algumas variações, a formulação compreende um agente terapêutico e um componente solvente. O componente solvente pode ser, por exemplo, entre cerca de 0,01 a cerca de 99,9% do peso total da formulação; entre cerca de 0,1 a cerca de 99%; entre cerca de 25 a cerca de 55%; entre cerca de 30 a cerca de 50%; ou entre cerca de 35 a cerca de 45%; entre cerca de 0,1 a cerca de 10%; entre cerca de 10 a cerca de 20%; entre cerca de 20 a cerca de 30%; entre cerca de 30 a cerca de 40%; entre cerca de 40 a cerca de 45%; entre cerca de 40 a cerca de 45%; entre cerca de 45 a cerca de 50%; entre cerca de 50 a cerca de 60%; entre cerca de 50 a cerca de 70%; entre cerca de 70 a cerca de 80%; entre cerca de 80 a cerca de 90%; ou entre cerca de 90 a cerca de 100%. Em algumas variações, o componente solvente compreende entre cerca de 0,1% a cerca de 10% do peso final da formulação.

As formulações aqui descritas podem compreender um componente diluente. O componente diluente pode ser, por exemplo, entre cerca de 1 a cerca de 99% do peso total da formulação; entre cerca de 20 e cerca de 99%; entre cerca de 50 e cerca de 99%; entre cerca de 60 a cerca de 99%; ou entre cerca de 70 a cerca de 99%; entre cerca de 80 a cerca de 99%; entre cerca de 90 a cerca de 99%; ou entre cerca de 92 a cerca de 96% do peso final da formulação. Em algumas variações, o componente diluente compreende mais de cerca de 50%, mais de cerca de 60%, mais de cerca de 70%, mais de cerca de 80%, ou mais de cerca de 90%, da formulação.

Algumas variações de formulações líquidas incluem um agente ou agentes terapêuticos como, por exemplo, sem limitação, rapamicina entre cerca de 0,01 e cerca de 20% por peso do total, um solvente entre cerca de 0,5% e cerca de 15% por peso do total, e um componente diluente entre cerca de 70% e cerca de 96% por peso do total. Em algumas variações, as formulações ainda compreendem agentes estabilizantes, excipientes, adjuvantes ou antioxidantes, entre cerca de 0 e cerca de 40% por peso do total.

Em algumas variações, uma formulação líquida pode compreender cerca de 2% do agente terapêutico, incluindo, sem limitação, rapamicina, por peso do total; cerca de 4% de solvente por peso do total; e um componente diluente, a cerca de 94% por peso do total.

Em algumas variações, as formulações líquidas aqui descritas possuem uma viscosidade entre 40% e 120% centipoise. Em algumas variações, as formulações líquidas aqui descritas possuem uma viscosidade entre 60% e 80% centipoise.

Formulações e formulações líquidas para a liberação de agentes terapêuticos

Uma "quantidade eficaz", que também é aqui denominada uma "quantidade terapeuticamente eficaz", de um agente terapêutico para administração como aqui descrito é aquela quantidade do agente terapêutico que fornece o efeito terapêutico desejado, quando administrada ao indivíduo. A obtenção de diferentes efeitos terapêuticos pode exigir diferentes quantidades eficazes de agente terapêutico. Por exemplo, a quantidade terapeuticamente eficaz de um agente terapêutico usado para a prevenção de uma doença ou condição pode ser diferente da quantidade terapeuticamente eficaz usada para o tratamento, inibição, retardo do surgimento, ou para causar a regressão da doença ou condição. Além disso, a quantidade terapeuticamente eficaz pode depender da idade, do peso e de outras condições de saúde do indivíduo, como é do conhecimento daqueles habilitados na doença ou condição abordada. Dessa forma, a quantidade terapeuticamente eficaz pode não ser a mesma em todos os indivíduos aos quais o agente terapêutico é administrado.

Uma quantidade eficaz de um agente terapêutico para o tratamento, prevenção, inibição, retardo do surgimento, ou para causar a regressão de uma doença ou condição específica também é aqui denominada a quantidade de agente terapêutico eficaz para tratar, evitar, inibir, retardar o surgimento, ou para causar a regressão da doença ou condição.

Para determinar se um nível de agente terapêutico é uma "quantidade terapeuticamente eficaz" para tratar, evitar, inibir, retardar o surgimento, ou para causar a regressão das doenças e condições descritas na seção de "Doenças e condições", as formulações líquidas podem ser administradas em modelos animais para as doenças ou condições de interesse, e os efeitos podem ser os observados.

A liberação de uma quantidade terapeuticamente eficaz do agente terapêutico por um período prolongado pode ser obtida por meio de uma administração única de uma formulação líquida, ou pode ser obtida por administração de duas ou mais doses de formulações líquidas. Como exemplo não limitante dessas aplicações múltiplas, a manutenção da quantidade terapêutica de rapamicina por 3 meses para tratamento, prevenção, inibição, retardo do surgimento, ou para causar a regressão de AMD úmida pode ser obtida por administração de uma dose da formulação líquida que libere uma quantidade terapêutica por 3 meses, ou por aplicação seqüencial de diversas doses de uma formulação líquida. O regime de dosagem ótimo dependerá da quantidade terapêutica do agente terapêutico que precisa ser liberada, o período ao longo do qual ela deve ser liberada, e a cinética de liberação da formulação líquida. Aqueles habilitados nessa dosagem de liberação prolongada do agente terapêutico saberão como identificar regimes de dosagem que podem ser usados com base nos ensinamentos aqui descritos.

Quando se utilizam certos agentes terapêuticos para o tratamento, prevenção, inibição, retardo do surgimento, ou para causar a regressão de certas doenças, pode ser desejável que a liberação do agente terapêutico não comece imediatamente após a colocação da formulação na região do olho, mas que a liberação comece após algum retardo. Por exemplo, sem limitação, essa liberação retardada pode ser útil quando o agente terapêutico inibe ou retarda a cicatrização de feridas, e a liberação retardada é desejável para permitir a cicatrização de quaisquer feridas que ocorram mediante a colocação da formulação. Dependendo do agente terapêutico liberado e/ou de as doenças e condições a serem tratadas, evitadas, inibidas terem seu surgimento retardado e a regressão causada, esse período de retardo antes do começo da liberação do agente terapêutico pode ser de cerca de 1 hora, cerca de 6 horas, cerca de 12 horas, cerca de 18 horas, cerca de 1 dia, cerca de 2 dias, cerca de 3 dias, cerca de 4 dias, cerca de 5 dias, cerca de 6 dias, cerca de 7 dias, cerca de 8 dias, cerca de 9 dias, cerca de 10 dias, cerca de 11 dias, cerca de 12 dias, cerca de 13 dias, cerca de 14 dias, cerca de 21 dias, cerca de 28 dias, cerca de 35 dias, ou cerca de 42 dias. Outros períodos de retardo podem ser possíveis. Formulações de liberação retardada que podem ser usadas ficarão evidentes para as pessoas habilitadas na técnica à luz dos ensinamentos aqui apresentados.

Geralmente, o agente terapêutico pode ser formulado em qualquer formulação ou formulação líquida capaz de liberação de uma quantidade terapeuticamente eficaz do agente terapêutico a um indivíduo ou ao olho de um indivíduo para o período de liberação necessário. Formulações incluem formulações líquidas.

Solubilização de agentes terapêuticos

Uma formulação ou formulação líquida que pode ser usada é uma formulação ou formulação líquida na qual o agente terapêutico é dissolvido em um componente solvente. Geralmente, pode ser usado qualquer solvente que possua o efeito desejado no qual o agente terapêutico se dissolva. Em algumas variações, o solvente é aquoso. Em algumas variações, o solvente é não aquoso. Um "solvente aquoso" é um solvente que contém pelo menos cerca de 50% de água.

Geralmente, qualquer concentração de agente terapêutico solubilizado que possua o efeito desejado pode ser usada. O componente solvente pode ser um único solvente ou pode ser uma mistura de solventes. O componente solvente pode ser um único solvente ou pode ser uma mistura de solventes. Solventes e tipos de soluções são bem conhecidos por aqueles habilitados nas tecnologias de liberação de fármacos. Veja, por exemplo, "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", Vigésima Edição, Lippincott Williams & Wilkins; 20a edição (15 de dezembro de 2000); "Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems", Oitava Edição, Lippincott Williams & Wilkins (agosto de 2004); "Handbook of Pharmaceutical Excipients" 2003, American Pharmaceutical Association, Washington, DC, EUA e Pharmaceutical Press, Londres, GB; e "Strickley, solubilizing Excipients in Oral and Injectable Formulations", Pharmaceutical Research, Vol. 21, No. 2, fevereiro de 2004.

Como observado previamente, alguns solventes também podem servir como agentes solubilizantes.

Solventes que podem ser usados incluem, sem limitação, qualquer um ou mais de DMSO, etanol, metanol, álcool isopropílico; óleo de rícino, propileno glicol, glicerina, polissorbato 80, álcool benzílico, dimetil acetamida (DMA), dimetil formamida (DMF), glicerol formal, etóxi diglicol (Transcutol, Gattefosse), éter dimetílico de trietileno glicol (Triglyme), triacetina, diacetina, óleo de milho, acetil trietil citrato (ATC), lactato de etila, dimetil isosorbida (DMI), γ-butirolactona, N-Metil-2-pirrolidinona (NMP), polietileno glicol de vários pesos moleculares, incluindo, sem limitação, PEG 300 e PEG 400, e capril glicerídeo poliglicolado (Labrasol, Gattefosse).

Em algumas variações, o solvente é polietileno glicol. Polietileno glicol é conhecido por vários nomes e está disponível em várias preparações, incluindo, sem limitação, macrogéis, macrogel 400, macrogel 1500, macrogel 4000, macrogel 6000, macrogel 20000, macrogola, breox PEG; carbowax; carbowax sentry; Hodag PEG; Lipo; Lipoxol; Lutrol E; PEG; µluriol E; polioxietileno glicol e a-Hidro-ω-hidroxi-poli(óxi-1,2-etanodiil).

Outros solventes incluem uma quantidade de um ácido graxo C6-C24 suficiente para solubilizar um agente terapêutico.

Também podem ser usadas soluções de fosfolipídeo como, por exemplo, lecitina, fosfatidilcolina, ou uma mistura de vários diglicerídeos de ácidos esteárico, palmítico e oléico, ligados ao éster de colina de ácido fosfórico; fosfatidilcolina hidrogenada de soja (HSPC), diestearoilfosfatidilglicerol (DSPG), L-α-dimiristoilfosfatidilcolina (DMPC), L-α-dimiristoilfosfatidilglicerol (DMPG).

Exemplos adicionais de componentes para dissolver agentes terapêuticos incluem, por exemplo, componentes como alcoóis, propileno glicol, polietileno glicol de vários pesos moleculares, propileno glicol ésteres, propileno glicol esterificado com ácidos graxos como, por exemplo, ácido oléico, esteárico, palmítico, cáprico, linoléico etc.; mono-, di- ou triglicerídeos de cadeia média, ácidos graxos de cadeia longa, óleos de ocorrência natural, e uma mistura destes. Os componentes oleosos para o sistema solvente incluem óleos comercialmente disponíveis, além de óleos de ocorrência natural. Os óleos podem ainda ser óleos vegetais ou óleos minerais. Os óleos podem ser caracterizados como óleos não tensoativos, que tipicamente não contêm valor de equilíbrio lipófilo hidrófilo. Substâncias disponíveis comercialmente que compreendem triglicerídeos de cadeia média incluem, sem limitação, Captex 100, Captex 300, Captex 355, Miglyol 810, Miglyol 812, Miglyol 818, Miglyol 829 e Dynacerin 660. Formulações de éster de propileno glicol que são disponíveis comercialmente englobam Captex 200 e Miglyol 840, e semelhantes. O produto comercial, Capmul MCM, compreende uma das muitas misturas de cadeias médias possíveis que compreendem monoglicerídeos e diglicerídeos.

Outros solventes incluem óleos de ocorrência natural como, por exemplo, óleo de menta e óleos de sementes. Óleos naturais exemplares incluem ácido oléico, óleo de rícino, óleo de semente de canola, óleo de soja, azeite de oliva, óleo de semente de girassol, óleo de gergelim e óleo de amendoim. Também podem ser usados ácidos graxos de soja. Exemplos de solventes não aquosos totalmente saturados incluem, sem limitação, ésteres de ácidos graxos de cadeia média a longa (por exemplo, triglicerídeos de ácido graxo com um comprimento de cadeia de cerca de C6 a cerca de C24). Óleo de soja hidrogenado e outros óleos vegetais também podem ser usados. Misturas de ácidos graxos podem ser separadas do óleo natural (por exemplo, óleo de coco, óleo de caroço de palmeira, óleo de babaçu, ou semelhantes) e refinadas. Em algumas modalidades, podem ser utilizados triglicerídeos de cadeia média (cerca de C8 a cerca de C12), por exemplo, triglicerídeos caprílicos/cápricos derivados do óleo de coco ou óleo de semente de palmeira. Mono- e diglicerídeos de cadeia média também podem ser usados. Outros solventes não aquosos totalmente saturados incluem, sem limitação, óleo de coco saturado (que tipicamente inclui uma mistura de ácidos láurico, mirístico, palmítico, cáprico e capróico), incluindo aqueles vendidos sob o nome comercial Miglyol™ de Huls e que possuem designações comerciais 810, 812, 829 e 840. Também são mencionados os produtos NeoBee™ vendidos por Drew Chemicals. Solventes não aquosos incluem miristato de isopropila. Exemplos de óleos sintéticos incluem triglicerídeos e diésteres de propileno glicol de ácidos graxos saturados ou insaturados que possuem 6 a 24 átomos de carbono como, por exemplo, ácidos hexanóico, octanóico (caprílico), nonanóico (pelargônico), decanóico (cáprico), undecanóico, láurico, tridecanóico, tetradecanóico (mirístico), pentadecanóico, hexadecanóico (palmítico), heptadecanóico, octadecanóico (esteárico), nonadecanóico, heptadecanóico, eicosanóico, heneicosanóico, docosanóico e lignocérico, e semelhantes. Exemplos de ácidos carboxílicos insaturados incluem ácidos oléico, linoléico e linolênico, e semelhantes. O solvente não aquoso pode compreender os ésteres de mono-, di- e trigliceril de ácidos graxos ou glicerídeos e/ou mono- ou diésteres de propileno glicol mistos, em que pelo menos uma molécula de glicerol foi esterificada com ácidos graxos de comprimento variável de átomos de carbono. Um exemplo não limitante de um "não óleo" útil como solvente é polietileno glicol.

Óleos vegetais exemplares incluem óleo de semente de algodão, óleo de milho, óleo de gergelim, óleo de soja, azeite de oliva, óleo de coco fracionado, óleo de amendoim, óleo de girassol, óleo de canola, óleo de amêndoas, óleo de abacate, óleo de palma, óleo de caroço de palmeira, óleo de babaçu, óleo de castanha, óleo de linhaça, óleo de colza, e semelhantes. Mono-, di- e triglicerídeos de óleos vegetais, incluindo, sem limitação, milho, também podem ser usados.

Polivinil pirrolidona (PVP), entrecruzada ou não, também pode ser usada como um solvente. Solventes adicionais incluem, sem limitação, ácidos graxos C6-C24, ácido oléico, Imwitor 742, Capmul, F68, F68 (Lutrol), µl URONICS incluindo, sem limitação, µlURONICS F108, F 127 e F68, Poloxâmeros, Jeffamines, Tetronics, F 127; ciclodextrinas, por exemplo, α-ciclodextrina, β-ciclodextrina, hidroxipropil^-ciclodextrina, sulfobutiléter^ciclodextrina (Captisol); CMC, polissorbitano 20, Cavitron, polietileno glicol de vários pesos moleculares incluindo, sem limitação, PEG 300 e PEG 400. Beeswax e d-a-tocoferol (Vitamina E) também podem ser usados como solventes.

Solventes para uso nas formulações líquidas podem ser determinados por diversos métodos conhecidos na técnica, incluindo, sem limitação, (1) estimativa teórica de seus valores de parâmetros de solubilidade e escolha daqueles que combinam com o agente terapêutico, com o uso de equações padronizadas no campo; e (2) determinação experimental da solubilidade de saturação do agente terapêutico nos solventes, e escolha daqueles que exibem a solubilidade desejada.

Solubilização de rapamicina

Quando o agente terapêutico for rapamicina, solventes incluirão, sem limitação, qualquer solvente acima, incluindo, sem limitação, qualquer um ou mais de DMSO, glicerina, etanol, metanol, álcool isopropílico; óleo de rícino, propileno glicol, trietileno glicol, triacetina, diacetina, óleo de milho, acetil trietil citrato (ATC), lactato de etila, polivinilpropileno, polissorbato 80, álcool benzílico, Dimetil acetamida (DMA), dimetil formamida (DMF), glicerol formal, etóxi diglicol (Transcutol, Gattefosse), éter dimetílico de trietileno glicol (Triglyme), dimetil isosorbida (DMI), γ-butirolactona, N-Metil-2-pirrolidinona (NMP), polietileno glicol de vários pesos moleculares; incluindo, sem limitação, PEG 300 e PEG 400 e capril glicerídeo poliglicolado (Labrasol, Gattefosse).

Solventes adicionais incluem, sem limitação, ácidos graxos C6-C24, ácido oléico, Imwitor 742, Capmul, F68, F68 (Lutrol), µlURONICS incluindo, sem limitação, µlURONICS F108, F127 e F68, Poloxâmeros, Jeffamines, Tetronics, F127, betaciclodextrina, CMC, polissorbitano 20, Cavitron, softigen 767, captisol e óleo de gergelim.

Outros métodos que podem ser usados para dissolver rapamicina são descritos em "Solubilization of Rapamycin", P. Simamora e cols. Int'l J. Pharma 213 (2001) 25-29, cujo conteúdo é aqui incorporado em sua totalidade.

Como exemplo não limitante, a rapamicina pode ser dissolvida em DMSO 5% ou metanol, em uma solução salina balanceada. A solução de rapamicina pode ser uma solução de rapamicina insaturada, saturada ou supersaturada. A solução de rapamicina pode estar em contato com rapamicina sólida. Em um exemplo não limitante, a rapamicina pode ser dissolvida em uma concentração de até cerca de 400 mg/ml. A rapamicina também pode, por exemplo, ser dissolvida em propileno glicol esterificado com ácidos graxos como, por exemplo, ácido oléico, esteárico, pálmico, cáprico, linoléico etc.

Muitos outros solventes são possíveis. Aqueles habilitados na técnica, à luz dos ensinamentos aqui apresentados, considerarão rotineira a identificação de solventes para rapamicina.

Agentes solubilizantes

Geralmente, qualquer agente solubilizante ou combinação de agentes solubilizantes pode ser usada nas formulações líquidas aqui descritas.

Em algumas variações, o agente solubilizante é um tensoativo ou combinação de tensoativos. Muitos tensoativos são possíveis. Combinações de tensoativos, incluindo combinações de vários tipos de tensoativos, também podem ser usadas. Por exemplo, podem ser usados tensoativos que são não-iônicos, aniônicos (ou seja, sabões, sulfonatos), catiônicos (ou seja, CTAB), zwiteriônicos, poliméricos ou anfotéricos.

Os tensoativos que podem ser usados podem ser determinados por mistura de um agente terapêutico de interesse com um suposto solvente e um suposto tensoativo, e observando-se as características da formulação após exposição a um meio.

Exemplos de tensoativos incluem, sem limitação, ésteres ou amidas de ácido graxo ou análogos de éter, ou derivados hidrofílicos destes; monoésteres ou diésteres, ou derivados hidrofílicos destes; ou misturas destes; monoglicerídeos ou diglicerídeos, ou derivados hidrofílicos destes; ou misturas destes; misturas que possuem mono- e/ou diglicerídeos enriquecidos, ou derivados hidrofílicos destes; tensoativos parcialmente derivatizados com uma porção hidrofílica; monoésteres ou diésteres ou ésteres múltiplos de outros alcoóis, polióis, sacarídeos ou oligossacarídeos ou polissacarídeos, oligômeros ou polímeros de oxialquileno ou polímeros em bloco, ou derivados hidrofílicos destes, ou os análogos de amida destes; derivados de ácido graxo de aminas, poliaminas, poliiminas, aminoalcoóis, amino-açúcares, hidroxialquilaminas, hidroxipoliiminas, peptídeos, polipeptídeos, ou os análogos de éter destes.

Equilíbrio Lipofílico-Hidrofílico ("HLB") é uma expressão da atração simultânea relativa de um tensoativo por água e óleo (ou para as duas fases do sistema de emulsão considerado).

Tensoativos são caracterizados de acordo com o equilíbrio entre as porções hidrofílicas e lipofílicas de suas moléculas. O número do equilíbrio lipofílico-hidrofílico (HLB) indica a polaridade da molécula em uma faixa arbitrária de 1-40, com os emulsificantes mais comumente usados tendo um valor entre 1-20. O HLB aumenta com o aumento da hidrofilicidade.

Tensoativos que podem ser usados incluem, sem limitação, aqueles com um HLB maior do que 10, 11, 12, 13 ou 14. Exemplos de tensoativos incluem produtos de polioxietileno de óleos vegetais hidrogenados, óleo de rícino polietoxilado ou óleo de rícino hidrogenado polietoxilado, ésteres de ácido polioxietileno-sorbitano-graxo, derivados de polioxietileno de óleo de rícino, e semelhantes, por exemplo, Nikkol HCO-50, Nikkol HCO-35, Nikkol HCO-40, Nikkol HCO-60 (de Nikko Chemicals Co. Ltd.); Cremophor (da BASF), por exemplo, Cremophor RH40, Cremophor R1160, Cremophor EL, TWEENs (de ICI Chemicals), por exemplo, TWEEN 20, TWEEN 21, TWEEN 40, TWEEN 60, TWEEN 80, TWEEN 81, Cremophor RH 410, Cremophor RH 4 55, e semelhantes.

O componente de tensoativo pode ser selecionado de compostos que possuem pelo menos um éter formado por pelo menos cerca de 1 a 100 unidades de óxido de etileno e pelo menos uma cadeia de álcool graxo que possui pelo menos cerca de 12 a 22 átomos de carbono; compostos que possuem pelo menos um éster formado por pelo menos cerca de 1 a 100 unidades de óxido de etileno e pelo menos uma cadeia de ácido graxo que possui pelo menos cerca de 12 a 22 átomos de carbono; compostos que possuem pelo menos um éter, éster ou amida formados por pelo menos cerca de 1 a 100 unidades de óxido de etileno e pelo menos um vitamina ou derivado vitamínico; e combinações destes que consistem em, no máximo, dois tensoativos.

Outros exemplos de tensoativos incluem Lumulse GRH-40, TGPS, Polissorbato-80 (TWEEN-80), Polissorbato-20 (TWEEN-20), polioxietileno (20), sorbitano monooleato, ésteres de gliceril glicol, ésteres de polietileno glicol, glicerídeos poliglicolisados, e semelhantes, ou misturas destes; ésteres de ácido graxo de polietileno sorbitano, ésteres de polioxietileno glicerol, por exemplo, Tagat TO, Tagat L, Tagat I, Tagat I2 e Tagat 0 (disponível comercialmente por Goldschmidt Chemical Co., Essen, Alemanha); ésteres de etileno glicol, por exemplo, glicol estearato e diestearato; ésteres de propileno glicol, por exemplo, miristato de propileno glicol; ésteres de ácidos graxos de gliceril, por exemplo, gliceril estearatos e monoestearatos; ésteres de sorbitano, por exemplo, spans e TWEENs; ésteres de poliglicerila, por exemplo, poligliceril 4-oleato; etoxilatos de álcool graxo, por exemplo, emulsificantes do tipo Brij; copolímeros em bloco etoxilados propoxilados, por exemplo, poloxâmeros; ésteres de polietileno glicol de ácidos graxos, por exemplo, glicerídeos linoléicos de PEG 300 ou Labrafil 2125 CS, glicerídeos oléicos de PEG 300 ou Labrafil M 1944 CS, glicerídeos caprílicos/cápricos de PEG 400 ou Labrasol e glicerídeos caprílicos/cápricos de PEG 300 ou Softigen 767; cremóforos, por exemplo, Cremophor E, óleo de rícino de polioxil 35 ou Cremophor EL, Cremophor EL-P, Cremophor RH 40P, óleo de rícino hidrogenado polioxil 40, Cremophor RH40; óleo de rícino hidrogenado polioxil 60 ou Cremophor RH 60, monocaprilato/caprato de glicerol, por exemplo, Campmul CM 10; ácidos graxos polioxietilados (PEG-estearatos, PED-lauratos, Brij®), glicerídeos polioxilados de ácido graxo, ésteres de ácido de glicerol polioxilado graxo ou seja, Solutol HS-15; PEG-éteres (Mirj®), derivados de sorbitano (TWEENs), monooleato de sorbitano ou Span 20, compostos aromáticos (Tritons®), PEG-glicerídeos (PECEOLTM), PEG-PPG (polipropileno glicol), copolímeros (PLURONICS incluindo, sem limitação, µlURONICS F108, F127, e F68, Poloxâmeros, Jeffamines, Tetronics, Poliglicerinas, PEG-tocoferóis, 6-oleato de PEG-LICOL; derivados de propileno glicol, derivados de açúcares e polissacarídeo alquil e acil (octilsacarose, estearato de sacarose, laurolidextrana etc.) e/ou uma mistura destes; tensoativos baseados em um éster de oleato ou laureato de um poliálcool copolimerizado com óxido de etileno; Labrasol Gelucire 44/14; estearatos polioxietileno; glicerídeos poliglicolisados saturados; ou poloxâmeros; todos disponíveis comercialmente. Ésteres de ácido graxo de polioxietileno sorbitano podem incluir polissorbatos, por exemplo, polissorbato 20, polissorbato 40, polissorbato 60, e polissorbato 80. Estearatos de polioxietileno podem incluir estearato de polioxil 6, estearato de polioxil 8, estearato de polioxil 12 e estearato de polioxil 20. Glicerídeos saturados poliglicolisados são, por exemplo, GELUCIRE 44/14 ou GELUCIRE™ 50/13 (Gattefosse, Westwood, N.T., E.U.A.). Os poloxâmeros aqui usados incluem poloxâmero 124 e poloxâmero 188.

Tensoativos incluem d-a-tocoferil polietileno glicol 1000 succinato (TPGS), estearato de polioxil 8 (monoestearato de PEG 400), estearato de polioxil 40 (monoestearato de PEG 1750) e óleo de menta.

Em algumas variações, são usados tensoativos que possuem um HLB abaixo de 10. Esses tensoativos podem opcionalmente ser usados em combinação com outros tensoativos como co-tensoativos. Exemplos de alguns tensoativos, misturas e outras formulações equivalentes que possuem um HLB menor ou igual a 10 são propileno glicóis, ácidos graxos de gliceril, ésteres de ácido graxo de gliceril, ésteres de polietileno glicol, gliceril ésteres de glicol, glicerídeos poliglicolisados e esteril éteres de polioxietil. Ésteres ou ésteres parciais de propileno glicol formam a formulação de produtos comerciais, por exemplo, Lauroglicol FCC, que contém laureato de propileno glicol. O excipiente disponível comercialmente Maisine 35-1 compreende ácidos graxos de cadeia longa, por exemplo, linoleato de glicerila. Produtos como, por exemplo, Acconon E, que compreendem estearil éteres de polioxietileno, também podem ser usados. Labrafil M 1944 CS é um exemplo de um tensoativo, em que a formulação contém uma mistura de gliceril ésteres de glicol e ésteres de polietileno glicol.

Agentes solubilizantes para rapamicina

Muitos agentes solubilizantes podem ser usados para rapamicina, incluindo, sem limitação, aqueles aqui descritos.

Em algumas variações, o agente solubilizante é um tensoativo. Exemplos não limitantes de tensoativos que podem ser usados para rapamicina incluem, sem limitação, tensoativos com um HLB de mais de 10, 11, 12, 13 ou 14. Um exemplo não limitante é Cremophor EL. Em algumas variações, o tensoativo pode ser um tensoativo polimérico, incluindo, sem limitação, µlURONICS F108, F127 e F68, e Tetronics. Como observado acima, alguns solventes também podem servir como tensoativos. Aqueles habilitados na técnica, à luz dos ensinamentos aqui apresentados, considerarão rotineira a identificação de quais agentes solubilizantes e tensoativos podem ser usados para rapamicina.

Agentes de modificação da viscosidade

As formulações líquidas aqui descritas podem ser administradas com, ou ainda compreenderem um agente de modificação da viscosidade.

Um agente de modificação da viscosidade exemplar que pode ser usado é o ácido hialurônico. O ácido hialurônico é um glicosaminoglicano. Ele é feito de uma seqüência repetitiva de ácido glicurônico e glicosamina. O ácido hialurônico está presente em muitos tecidos e órgãos do corpo, e contribui para a viscosidade e consistência desses tecidos e órgãos. O ácido hialurônico está presente no olho, incluindo no vítreo do olho, e, junto com o colágeno, contribui para a viscosidade deste. As formulações líquidas aqui descritas podem ainda compreender ou ser administradas com ácido hialurônico.

Outros exemplos não limitantes de agentes de modificação da viscosidade incluem óxidos de polialquileno, glicerol, carboximetil celulose, alginato de sódio, quitosana, dextrana, sulfato de dextrana e colágeno. Esses agentes de modificação da viscosidade podem ser modificados quimicamente.

Outros agentes de modificação da viscosidade que podem ser usados incluem, sem limitação, carragenana, gel de celulose, dióxido coloidal de silício, gelatina, carbonato de propileno, ácido carbônico, ácido algínico, ágar, polímeros ou carbômeros de carboxivinila e poliacrilamidas, acácia, goma éster, goma guar, goma arábica, gati, goma karaya, tragacanto, terra, pectina, semente de tamarindo, arabinogalactan de lariço, alginatos, alfarroba, goma xantana, amido, veegum, tragacanto, álcool polivinílico, goma gelana, misturas hidrocoloidais e povidona. Outros agentes de modificação da viscosidade conhecidos na técnica também podem ser usados, incluindo, sem limitação, carboximetil celulose sódica, algina, carragenanas, galactomananas, hidropropil metil celulose, hidroxipropil celulose, polietileno glicol, polivinilpirrolidona, carboximetil quitina sódica, carboximetil dextrana sódica, amido de carboximetil sódico, goma xantana e zeína.

Formulações farmacêuticas

A menos que o contexto indique claramente de forma diferente, qualquer uma das formulações aqui descritas pode ser usada em qualquer uma das formulações farmacêuticas aqui descritas.

As formulações aqui descritas podem ainda compreender vários outros componentes como, por exemplo, estabilizantes.

Estabilizantes não são necessários nas formulações aqui descritas. No entanto, em algumas variações, pode ser desejável adicionar um estabilizante. Exemplos não limitantes de estabilizantes que podem ser usados nas formulações aqui descritas incluem, sem limitação, agentes que irão:

• (1) aumentar a compatibilidade de excipientes com os materiais de encapsulação como, por exemplo, gelatina,
• (2) melhorar a estabilidade (por exemplo, evitar o crescimento de cristal de um agente terapêutico como, por exemplo, rapamicina) de um agente terapêutico, por exemplo, rapamicina e/ou derivados de rapamicina, e/ou
• (3) aumentar a estabilidade da formulação. Observe que há uma superposição entre os componentes que são estabilizantes e aqueles que são solventes, agentes solubilizantes ou tensoativos, e o mesmo componente pode desempenhar mais de um papel.

Estabilizantes podem ser selecionados de ácidos graxos, alcoóis graxos, alcoóis, ésteres de ácido graxo de cadeia longa, ésteres de cadeia longa, derivados hidrofílicos de ácidos graxos, polivinilpirrolidonas, poliviniléteres, polivinil alcoóis, hidrocarbonetos, polímeros hidrofóbicos, polímeros absorventes de umidade, e combinações destes. Análogos de amida dos estabilizantes acima também podem ser utilizados. O estabilizante escolhido pode mudar a hidrofobicidade da formulação (por exemplo, ácido oléico, ceras), ou melhorar a mistura de vários componentes na formulação (por exemplo, etanol), controlar o nível de umidade na fórmula (por exemplo, PVP), controlar a mobilidade da fase (substâncias com pontos de fusão maiores do que a temperatura ambiente, por exemplo, ácidos graxos de cadeia longa, alcoóis, ésteres, éteres, amidas etc. ou misturas destes; ceras), e/ou melhorar a compatibilidade da fórmula com materiais de encapsulação (por exemplo, ácido oléico ou cera). Alguns desses estabilizantes podem ser usados como solventes/co-solventes (por exemplo, etanol). Os estabilizantes podem estar presentes em quantidade suficiente para inibir a cristalização do agente terapêutico (da rapamicina).

Exemplos de estabilizantes incluem, sem limitação, ácidos graxos saturados, monoenóico, polienóico, ramificados, que contêm anel, acetilênicos, dicarboxílicos e que contêm grupos funcionais como, por exemplo, ácido oléico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido capróico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido behênico, ácido linoléico, ácido linolênico, ácido eicosapentaenóico (EPA), DHA; alcoóis graxos, por exemplo, álcool estearílico, álcool cetílico, álcool ceterílico; outros alcoóis, por exemplo, etanol, álcool isopropílico, butanol; ésteres de ácido graxo de cadeia longa, éteres ou amidas, por exemplo, estearato de glicerila, estearato de cetila, oleil éteres, estearil éteres, cetil éteres, oleil amidas, estearil amidas; derivados hidrofílicos de ácidos graxos como, por exemplo, ácidos graxos de poliglicerila, glicol ésteres de ácido graxo de polietileno; polivinilpirrolidonas, polivinilalcoóis (PVAs), ceras, ácido docosahexaenóico e ácido de-hidroabiético etc.

As formulações descritas podem ainda conter um agente de gelificação que altera a textura da formulação final por meio da formação de um gel.

Os agentes terapêuticos para uso como aqui descrito, por exemplo, rapamicina, podem ser submetidos a operações farmacêuticas convencionais como, por exemplo, esterilização, e formulações que contêm o agente terapêutico também podem conter adjuvantes convencionais, por exemplo, conservantes, estabilizantes, agentes umidificantes, emulsificantes, tampões etc. Os agentes terapêuticos também podem ser formulados com excipientes farmaceuticamente aceitáveis para uso clínico para a produção de uma formulação farmacêutica. Formulações para administração ocular podem ser apresentadas como uma solução, suspensão, partículas de material sólido, uma massa distinta de material sólido, incorporada dentro de uma matriz de polímero, formulações líquidas ou em qualquer outra forma para administração ocular. Os agentes terapêuticos podem ser usados para a preparação de um medicamento para tratar, evitar, inibir, retardar o surgimento ou para causar a regressão de qualquer uma das condições aqui descritas. Em algumas variações, os agentes terapêuticos podem ser usados para preparar um medicamento para tratar qualquer uma das condições aqui descritas.

Uma formulação que contém um agente terapêutico, por exemplo, rapamicina, pode conter um ou mais adjuvantes apropriados para a via de administração indicada. Adjuvantes com os quais o agente terapêutico pode ser misturado incluem, sem limitação, lactose, sacarose, pó de amido, ésteres de celulose de ácidos alcanóicos, ácido esteárico, talco, estearato de magnésio, óxido de magnésio, sais de sódio e cálcio de ácidos fosfórico e sulfúrico, acácia, gelatina, alginato de sódio, polivinilpirrolidina, e/ou álcool polivinílico. Quando é necessária uma formulação solubilizada, o agente terapêutico pode estar em um solvente que inclui, sem limitação, polietileno glicol de vários pesos moleculares, propileno glicol, carboximetil, soluções coloidais de celulose, metanol, etanol, DMSO, óleo de milho, óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de gergelim, goma tragacanto e/ou vários tampões. Outros adjuvantes e modos de administração são bem conhecidos na técnica farmacêutica e podem ser usados na prática dos métodos, formulações e formulações líquidas aqui descritas. O veículo ou diluente pode incluir material de retardo de tempo, por exemplo, monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila, isoladamente ou com uma cera, ou outros materiais bem conhecidos na técnica. As formulações para uso como aqui descrito também podem incluir formulações em gel, polímeros passíveis de erosão e não passíveis de erosão, microesferas e lipossomos.

Outros adjuvantes e excipientes que podem ser usados incluem, sem limitação, ésteres C8-C10 de ácido graxo como, por exemplo, softigen 767, polissorbato 80, µlURONICS, Tetronics, Miglyol e Transcutol.

Aditivos e diluentes normalmente utilizados nas técnicas farmacêuticas podem opcionalmente ser adicionados à formulação farmacêutica e à formulação líquida. Esses incluem agentes espessantes, de granulação, dispersantes, flavorizantes, adoçantes, corantes e estabilizantes, incluindo estabilizantes do pH, outros excipientes, antioxidantes (por exemplo, tocoferol, BHA, BHT, TBHQ, acetato de tocoferol, palmitato de ascorbila, galato de propila de ácido ascórbico, e semelhantes), conservantes (por exemplo, parabenos), e semelhantes. Conservantes exemplares incluem, sem limitação, álcool benzílico, álcool etílico, cloreto de benzalcônio, fenol, clorobutanol, e semelhantes. Alguns antioxidantes úteis fornecem agentes que inibem oxigênio ou peróxido para a formulação, e incluem, sem limitação, hidroxitolueno butilado, butil-hidroxianisol, galato de propila, ácido ascórbico palmitato, α-tocoferol, e semelhantes. Agentes espessantes, por exemplo, lecitina, hidroxipropilcelulose, estearato de alumínio, e semelhantes, podem melhorar a textura da formulação.

Além disso, pode ser adicionado um polímero viscoso à suspensão, ajudando na localização e facilitando a colocação e manipulação. Em alguns usos da formulação líquida, uma bolsa na esclera pode ser formada cirurgicamente para receber uma injeção das formulações líquidas. A estrutura de hidrogel da esclera pode atuar como uma membrana para controle da taxa. Partículas da substância do agente terapêutico para a formação de uma suspensão podem ser produzidas por métodos conhecidos que incluem, sem limitação, por meio de moagem com bolas, por exemplo, com o uso de glóbulos cerâmicos. Por exemplo, um moinho de bolas de Cole Panner, por exemplo, Labmill 8000, pode ser usado com glóbulos cerâmicos de 0,8 mm YTZ disponíveis por Tosoh ou Norstone Inc.

Em um aspecto adicional, é fornecido o uso das formulações ou formulações farmacêuticas de agentes terapêuticos, incluindo, sem limitação, rapamicina, como aqui descrita, na fabricação de um medicamento. Particularmente, a fabricação de um medicamento para uso no tratamento de condições como aqui descritas. Além disso, as formulações farmacêuticas deste, aqui descritas de forma variada, também se destinam ao uso na fabricação de um medicamento para uso no tratamento das condições e, de acordo com os métodos aqui descritos, a menos que observado de forma diferente.

Métodos para a preparação e embalagem de formulações líquidas de agentes terapêuticos

Um método não limitante que pode ser usado para a preparação das formulações líquidas aqui descritas, incluindo, sem limitação, formulações líquidas que compreendem rapamicina, é por mistura de um solvente e um agente terapêutico juntos, em temperatura ambiente ou em uma temperatura ligeiramente elevada, até que seja obtida uma solução ou suspensão, com o uso opcional de um sonificador, e depois resfriamento da formulação. Outros componentes que incluem, sem limitação, aqueles descritos acima, podem então ser misturados com a formulação. Outros métodos de preparação podem ser usados, e serão identificáveis por aqueles habilitados na técnica à luz dos ensinamentos aqui apresentados.

Exemplos e variações de métodos para a preparação e embalagem de formulações líquidas de agentes terapêuticos são aqui descritos com referência aos fluxogramas mostrados nas FIGS. 1A-1F. Em algumas variações, esses métodos são usados para a preparação de formulações líquidas que incluem, sem limitação, aquelas na seção "Descrição detalhada", incluindo aquelas formulações líquidas descritas nas tabelas e nos exemplos. Algumas variações dos processos exemplares mostrados nos fluxogramas das FIGS. 1A-1F não incluem todas as etapas mostradas. Em algumas variações, algumas das etapas mostradas nesses fluxogramas são executadas em uma ordem diferente daquela apresentada. Além disso, algumas variações dos métodos incluem etapas do processo não mostradas nos fluxogramas.

Em relação à FIG. 1A, na etapa 110 de um processo exemplar para a preparação e embalagem de uma formulação líquida de um ou mais agentes terapêuticos, são preparadas uma ou mais soluções de estoque. Em algumas variações, são preparadas soluções de estoque de um ou mais agentes terapêuticos. Quando a formulação líquida incluir mais de um agente terapêutico, em algumas variações será preparada uma solução de estoque que compreende vários agentes terapêuticos. Em outras variações, uma solução de estoque separada é preparada para cada agente terapêutico. Em algumas variações, são preparadas soluções de estoque de outros componentes incluídos na formulação líquida, por exemplo, estabilizantes, ou um ou mais desses componentes são incluídos em uma solução de estoque do agente terapêutico. Em algumas variações, soluções de estoque de um ou mais componentes da formulação líquida são obtidas comercialmente em vez de serem preparadas como parte do processo mostrado na FIG. 1A.

Em algumas variações, uma ou mais soluções de estoque são preparadas na etapa 110 para uso imediato na preparação de uma formulação líquida de um ou mais agentes terapêuticos. Em outras variações, uma ou mais soluções de estoque são preparadas e depois armazenadas por um período de tempo que não diminui a estabilidade de um ou mais agentes terapêuticos em mais de cerca de 10%. Em algumas variações, uma ou mais soluções de estoque são armazenadas por até cerca de 1 hora, até cerca de 2 horas, até cerca de 3 horas, até cerca de 4 horas, até cerca de 6 horas, até cerca de 8 horas, até cerca de 10 horas, até cerca de 16 horas, até cerca de 24 horas, até cerca de 2 dias, até cerca de 3 dias, até cerca de 5 dias, até cerca de 7 dias, até cerca de 1 mês, até cerca de 2 meses, até cerca de 3 meses, até cerca de 4 meses, até cerca de 5 meses, até cerca de 6 meses, até cerca de 7 meses, até cerca de 8 meses, até cerca de 9 meses, até cerca de 10 meses, até cerca de 11 meses, até cerca de 12 meses, ou por mais tempo. Em algumas variações, uma ou mais soluções de estoque são armazenadas por um período de entre cerca de 1 minuto e cerca de 2 horas. Em algumas variações, uma ou mais soluções de estoque são armazenadas por um período de entre cerca de 1 minuto e cerca de 1 hora. Em algumas variações, uma ou mais soluções de estoque são armazenadas por um período de entre cerca de 30 e cerca de 60 minutos. Geralmente, a solução de estoque pode ser armazenada por qualquer período de tempo, sob quaisquer condições que retêm a estabilidade de um ou mais agentes terapêuticos por pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 92%, pelo menos cerca de 94%, pelo menos cerca de 96%, pelo menos cerca de 98%, ou pelo menos cerca de 99%.

Os solventes usados para a preparação das soluções de estoque incluem, sem limitação, solventes, agentes solubilizantes e outros componentes de formulações líquidas, tais como aquelas descritas na seção "Descrição detalhada", incluindo as tabelas e os exemplos, e misturas destes. Agentes terapêuticos para os quais as soluções de estoque são preparadas incluem, sem limitação, aqueles listados na seção "Agentes terapêuticos" e nas tabelas e nos exemplos, e misturas destes. Agentes terapêuticos podem ser fornecidos em forma sólida, em pó, solução, suspensão ou emulsão, por exemplo.

Em algumas variações, o solvente é tratado de forma a reduzir o nível de oxigênio no solvente. Em algumas variações, mostradas na FIG. 1B, o solvente é borrifado com um gás inerte, por exemplo, um gás nobre. Em algumas variações, o solvente é borrifado com nitrogênio.

Em algumas variações, o agente terapêutico é misturado com o solvente e sonificado por um período de tempo suficiente para dissolver o agente terapêutico no solvente. Em algumas variações, a mistura é sonificada por um período de tempo, sob condições que retêm a estabilidade de um ou mais agentes terapêuticos por pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 92%, pelo menos cerca de 94%, pelo menos cerca de 96%, pelo menos cerca de 98%, ou pelo menos cerca de 99%.

Em algumas variações, a estabilidade de um componente das formulações aqui descritas é medida por HPLC ou espectrometria de massa.

Na etapa 120, um ou mais solventes diluentes são preparados. Em algumas variações, os solventes diluentes são subseqüentemente usados (etapa 130) para diluir uma ou mais soluções de estoque, por exemplo, aquelas preparadas na etapa 110. Solventes diluentes também incluem, sem limitação, solventes, agentes solubilizantes, e outros componentes de formulações líquidas como, por exemplo, aquelas descritas na seção "Descrição detalhada", incluindo as tabelas e os exemplos, e misturas destes.

Em algumas variações, incluindo, sem limitação, aquelas mostradas na FIG. 1C, o solvente diluente é desgaseificado. Em algumas variações, esse tratamento é para diminuir o nível de bolhas de ar e, dessa forma, o oxigênio no solvente diluente. Em algumas variações, o solvente diluente é desgaseificado por centrifugação, incluindo, sem limitação, o uso de uma centrífuga invertida dupla. Em algumas variações, o solvente diluente é sonificado por um período de tempo suficiente para diminuir o nível de oxigênio no solvente diluente. Em algumas variações, o solvente diluente é sonificado por um período de tempo e sob condições que retêm a estabilidade do solvente diluente por pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 92%, pelo menos cerca de 94%, pelo menos cerca de 96%, pelo menos cerca de 98%, ou pelo menos cerca de 99%. Em algumas variações, incluindo, sem limitação, aquelas mostradas na FIG. 1C, o solvente diluente é borrifado com um gás inerte, por um período de tempo suficiente para diminuir o nível de oxigênio no solvente diluente. Em algumas variações, o solvente diluente é tanto sonificado quanto borrifado com um gás inerte. Em algumas variações, o gás inerte é um gás nobre, incluindo, sem limitação, nitrogênio, argônio ou hélio. Em algumas variações, o gás inerte é nitrogênio.

Em algumas variações, o agente terapêutico ou o solvente diluente é tratado com um agente químico para reduzir o nível de oxigênio ou radicais oxigênio no solvente diluente, incluindo, sem limitação, um antioxidante ou removedor de oxigênio. Em algumas variações, o removedor de oxigênio é sulfato de sódio. Em algumas variações, o solvente diluente é tratado com uma força física para reduzir o nível de oxigênio no solvente diluente, incluindo, sem limitação, uma pressão física, incluindo, sem limitação, centrifugação. Em algumas variações, o solvente diluente é aquecido para reduzir o nível de oxigênio nele presente. Em algumas variações, o solvente diluente é aquecido para reduzir o nível de oxigênio nele presente, e resfriado sob uma cobertura de nitrogênio.

Em algumas variações, um ou mais solventes diluentes são preparados na etapa 120 para uso imediato na preparação de uma formulação líquida de um ou mais agentes terapêuticos. Em outras variações, um ou mais solventes diluentes são preparados e depois armazenados por um período de tempo, antes do uso. Em algumas variações, o solvente diluente é armazenado por um período de tempo de modo a permanecer suficientemente desgaseificado. O termo "suficientemente desgaseificado" significa que o solvente diluente é tratado por um período de tempo em que, quando o agente ativo é exposto ao solvente diluente, o agente terapêutico retém a estabilidade de pelo menos cerca de 90% em relação à estabilidade do agente terapêutico, antes da exposição ao solvente diluente. Em algumas variações, o solvente diluente é desgaseificado até um nível em que o agente terapêutico retenha estabilidade de pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 75%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 92%, pelo menos cerca de 94%, pelo menos cerca de 96%, pelo menos cerca de 98%, ou pelo menos cerca de 99% após o período de armazenamento.

Em algumas variações, o período de tempo em que o solvente diluente é armazenado depende da sensibilidade do agente terapêutico ao gás que foi removido por um ou mais dos tratamentos aqui descritos. Em algumas variações, o período de tempo em que o solvente diluente é armazenado depende da sensibilidade do agente terapêutico ao oxigênio que foi removido por um ou mais dos tratamentos aqui descritos.

Em algumas variações, o solvente diluente é usado em até uma hora após a preparação. Em algumas variações, o solvente diluente é armazenado por um período de cerca de 1 minuto a cerca de 24 horas; cerca de 1 minuto a cerca de 12 horas; cerca de 1 minuto a cerca de 6 horas; cerca de 1 minuto a cerca de 4 horas; cerca de 1 minuto a cerca de 2 horas; ou cerca de 1 minuto a cerca de 1 hora.

Na etapa 130, uma ou mais soluções de estoque, por exemplo, aquelas preparadas na etapa 110, são combinadas com um ou mais solventes diluentes, tais como aqueles preparados na etapa 120. Em algumas variações, esse processo é como mostrado na FIG. 1D. Em algumas variações, a solução de estoque é misturada com o solvente diluente por rotação em um evaporador rotatório por um período de tempo que é suficiente para misturar a solução de estoque com a solução de estoque com o solvente diluente, retendo a estabilidade do agente terapêutico por pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 75%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 92%, pelo menos cerca de 94%, pelo menos cerca de 96%, pelo menos cerca de 98%, ou pelo menos cerca de 99% em relação ao agente terapêutico, antes da mistura. Em algumas variações, uma ou mais soluções de estoque são misturadas com o solvente diluente com o uso de qualquer método para a produção de uma mistura homogênea, por exemplo, mistura ou turbilhonamento. Em algumas variações, as soluções de estoque de (ou que incluem) outros componentes da formulação líquida são preparadas de forma similar.

Em relação à FIG 1D, em algumas variações, a combinação da solução ou soluções de estoque com o solvente ou solventes diluentes (FIG 1A etapa 130) compreende a mistura da solução ou soluções de estoque com o solvente ou solventes diluentes na etapa 132, borrifação da solução resultante com gás inerte na etapa 134, e preenchimento com gás inerte na etapa 136. Em algumas variações, a solução ou as soluções de estoque são combinadas com o solvente ou solventes diluentes, e misturadas por rotação da solução em um evaporador rotatório por um período de tempo e em uma temperatura para se obter a concentração final desejada do solvente da solução de estoque. Em algumas variações, esse período de tempo é entre cerca de 10 minutos e cerca de 6 horas. Em algumas variações, o período de tempo é entre cerca de 30 minutos e cerca de 4 horas. Em algumas variações, o período de tempo é entre cerca de 1 e cerca de 4 horas. Em algumas variações, a temperatura da solução é mantida abaixo de um nível que resulta na degradação substancial do agente terapêutico.

Em algumas variações, a mistura que resulta da etapa 130 é tratada para reduzir o nível de oxigênio ou de outro gás. Em algumas variações, a mistura é tratada por tratamento com um gás inerte, um agente químico ou uma pressão física, como aqui descrita. Em algumas variações, a mistura é então tratada de forma a reduzir a exposição da mistura ao ambiente circundante, incluindo, sem limitação, o ar. Em algumas variações, a mistura é coberta com um gás inerte, por exemplo, um gás nobre, incluindo, sem limitação, nitrogênio, argônio ou hélio.

Em algumas variações, a mistura que resulta da etapa 130 é uma solução. Na etapa 140, uma solução resultante da etapa 130 é concentrada. Em algumas variações, incluindo, sem limitação, aquelas mostradas na FIG. 1E, a solução é concentrada por evaporação ou de alguma forma eliminando-se um pouco ou todo um solvente com ponto de ebulição mais baixo. Em algumas variações, um solvente removido no todo ou em parte na etapa 140 era um componente de uma solução de estoque na qual um agente terapêutico ou outro componente da formulação líquida foi dissolvido, antes da diluição na etapa 110.

Na etapa 150, a solução resultante da etapa 140 é filtrada. A mistura pode ser filtrada com qualquer filtro capaz de remover micróbios. Em algumas variações, o filtro é um filtro de 0,2 mícron. Em algumas variações, as membranas ou os filtros são feitos de PTFE (poli-(tetrafluor)etileno) ou PVDF (poli(vinilideno)difluoreto), incluindo, sem limitação, os filtros ou as membranas feitos pela Pall Corporation.

Em algumas variações, incluindo, sem limitação, aquelas mostradas na FIG. 1F, uma solução filtrada é tratada para reduzir o nível de oxigênio ou outro de gás na solução. Em algumas variações, a mistura é tratada com um gás inerte, por exemplo, por borrifação com um gás nobre, ou tratamento com um agente químico ou uma pressão física como aqui descrita. Em algumas variações, a mistura é então tratada de modo a reduzir a exposição da mistura ao ambiente circundante, incluindo, sem limitação, o ar. Em algumas variações, a mistura é coberta com um gás inerte, por exemplo, um gás nobre, incluindo, sem limitação, nitrogênio, argônio ou hélio.

Na etapa 160, a solução filtrada resultante da etapa 150 é embalada em um ou mais recipientes. Em algumas variações, incluindo, sem limitação, aquelas mostradas na FIG. 1F, a solução filtrada é embalada em um ou mais recipientes de forma a minimizar a exposição da solução a um ou mais componentes do ar. Em algumas variações, recipientes com headspace baixo são usados para soluções em que a exposição a um ou mais componentes do ar, incluindo, sem limitação, oxigênio, altera o nível ou a qualidade da atividade da solução, quando comparado ao nível ou à qualidade da atividade antes da exposição de um ou mais componentes do ar.

Em algumas variações, o recipiente é de um tamanho ou formato que minimiza o headspace em relação ao volume da formulação líquida nele contida. Em algumas variações, o headspace é minimizado por maximização do volume de preenchimento do recipiente. Em algumas variações, o headspace é menor do que cerca de 0,1%, menor do que cerca de 0,5%, menor do que cerca de 1%, menor do que cerca de 2%, menor do que cerca de 3%, menor do que cerca de 4%, menor do que cerca de 5%, ou menor do que cerca de 10% do volume da solução. Em algumas variações, o headspace é entre cerca de 0,1% a cerca de 0,5%, entre cerca de 0,5% a cerca de 1%, entre cerca de 1% a 2%, entre cerca de 2% a cerca de 3%, entre cerca de 3% a cerca de 4%, entre cerca de 4% a cerca de 5%, ou entre cerca de 5% a cerca de 10% do volume da solução.

Em algumas variações, o headspace é preenchido com ar. Em algumas variações, o headspace é preenchido com um material inerte, incluindo, sem limitação, um ou mais gases inertes. Em algumas variações, o gás inerte é um gás nobre, incluindo, sem limitação, nitrogênio, argônio ou hélio.

Em algumas variações, o recipiente é configurado para minimizar a área de contato entre a solução e a superfície do recipiente. Em algumas variações, a porção do recipiente à qual a solução é exposta é tratada ou fabricada para minimizar a interação da porção do recipiente à qual a solução é exposta com a solução.

Em algumas variações, o recipiente compreende um plástico ou vidro, ou combinação destes, incluindo, sem limitação, qualquer um ou mais de um µlástico ou um vidro usado por aqueles habilitados na técnica à luz dos ensinamentos aqui apresentados. Em algumas variações, a porção do recipiente à qual a solução é exposta é feita de um vidro transparente ou âmbar. Em algumas variações, a porção do recipiente à qual a solução é exposta é feita de um vidro transparente, incluindo, sem limitação, aqueles fabricados por West.

Em algumas variações, a porção do recipiente que é exposta à formulação em forma líquida é feita de qualquer material que mantenha substancialmente seu formato e não reaja ou interaja com a formulação em forma líquida, de modo a diminuir ou alterar substancialmente a atividade da formulação em forma líquida. Em algumas variações, a atividade da formulação em forma líquida é diminuída ou alterada por entre cerca de 0,1 a cerca de 1%, entre cerca de 1 a cerca de 2%, entre cerca de 2 a cerca de 3%, entre cerca de 3 a cerca de 5%, entre cerca de 5 a cerca de 10%, entre cerca de 10 a cerca de 15%, entre cerca de 15 a cerca de 20%, entre cerca de 20 a cerca de 25%, entre cerca de 25 a cerca de 50%, ou mais de cerca de 50%, quando comparada com a formulação em forma líquida antes de ser colocada no recipiente de volume baixo. Em algumas variações, a atividade da formulação em forma líquida é diminuída ou alterada em menos do que cerca de 20%, menos do que cerca de 15%, menos do que cerca de 13%, menos do que cerca de 10%, menos do que cerca de 8%, menos do que cerca de 6%, menos do que cerca de 4%, ou menos do que cerca de 2%, quando comparada com a formulação antes de ser colocada no recipiente.

Em algumas variações, a porção do recipiente que é exposta à formulação compreende vidro. Em algumas variações, a porção do recipiente que é exposta à formulação não compreende silício. Em algumas variações, a porção do recipiente que é exposta à formulação não compreende silício. Em algumas variações, a porção do recipiente que é exposta à formulação é silanizada. Em algumas variações, a porção do recipiente que é exposta à formulação compreende um material µlástico que não reage ou interage com a formulação, de forma a substancialmente diminuir ou alterar a atividade da formulação.

Os recipientes podem geralmente ser feitos de qualquer material. Em algumas variações, o recipiente compreende um polímero moldável. Em algumas variações, o recipiente compreende um polímero termoplástico. Em algumas variações, o polímero termoplástico é misturado com um ou mais outros polímeros, incluindo, sem limitação, elastômero(s) e poliolefinas µlastificadas.

Polímeros termoplásticos incluem, sem limitação, poliolefinas, poliamidas, poliésteres, policarbonatos, polissulfonas, poliacetais, polilactonas, resinas de acrilonitrila-butadieno-estireno, óxido de polifenileno, sulfeto de polifenileno, resinas de estireno-acrilonitrila, estireno anidrido maléico, poliimidas, policetonas aromáticas ou misturas de dois ou mais dos acima. Poliolefinas incluem, sem limitação, polímeros que compreendem uma ou mais olefinas C2 a C40 lineares, ramificadas ou cíclicas, polímeros que compreendem propileno copolimerizado com uma ou mais olefinas C3 a C40, alfa-olefinas C3 a C20 ou alfa-olefinas C3 a C10. Poliolefinas incluem, sem limitação, polímeros que compreendem etileno, incluindo, sem limitação, etileno copolimerizado com uma olefina C3 a C40, uma alfa-olefina C3 a C20, ou propileno e/ou buteno.

Elastômeros incluem, sem limitação, borracha de etileno propileno, borracha de monômero de etileno propileno dieno, borrachas de copolímero em bloco estirênico (incluindo SI, SIS, SB, SBS, SIBS, e semelhantes, em que S = estireno, I = isobutileno e B = butadieno), borracha de butila, borracha de halobutila, copolímeros de isobutileno e para-alquilestireno, copolímeros halogenados de isobutileno e para-alquilestireno, borracha natural, poliisopreno, copolímeros de butadieno com acrilonitrila, policloropreno, borracha de acrilato alquila, borracha de isopreno clorado, borracha de acrilonitrila isopreno clorado, borracha de polibutadieno (cis e trans).

Em algumas variações, um recipiente compreende um ou mais de polibuteno, etileno vinil acetato, polietileno de baixa densidade (densidade de 0,915 a menos de 0,935 g/cm3), polietileno linear de baixa densidade, polietileno de ultra baixa densidade (densidade de 0,86 a menos de 0,90 g/cm3), polietileno de densidade muito baixa (densidade de 0,90 a menos de 0,915 g/cm3), polietileno de densidade média (densidade de 0,935 a menos de 0,945 g/cm3), polietileno de alta densidade (densidade de 0,945 a 0,98 g/cm3), etileno vinil acetato, etileno metil acrilato, copolímeros de ácido acrílico, polimetilmetacrilato ou quaisquer outros polímeros polimerizáveis por um processo de alta pressão de radical livre, cloreto de polivinila, polibuteno-1, polibuteno isotáctico, resinas ABS, borracha de etileno-propileno (EPR), EPR vulcanizado, EPDM, copolímero em bloco, copolímeros estirênicos em bloco, poliamidas, policarbonatos, resinas PET, polietileno entrecruzado, copolímeros de etileno e álcool vinílico (EVOH), polímeros de monômeros aromáticos como, por exemplo, poliestireno, poli-1 ésteres, poliacetal, fluoreto de polivinilidina, polietileno glicóis e/ou poliisobutileno. Polímeros incluem aqueles disponíveis por Exxon Chemical Company em Baytown, Tex. sob os nomes comerciais EXCEED e EXACT.

Os recipientes podem ser processados ou formados por qualquer meio adequado. Em algumas variações, o recipiente é uma seringa de pequeno volume. Em algumas variações, a seringa de pequeno volume é processada ou formada por meio de fundição, moldagem por sopro, moldagem por compressão, moldagem por injeção, termoformação, moldagem por moldes, moldagem rotacional ou por outras formas de processamento, como descrito, por exemplo, em "PLASTICS PROCESSING" (Radian Corporation, Noyes Data Corp. 1986), que é aqui incorporado por referência em sua totalidade.

Em algumas variações, a porção do recipiente que é exposta à formulação compreende um material µlástico que inclui, sem limitação, um material de olefina cíclica. Em algumas variações, o material de olefina cíclica é um material de Resina de poliolefina cíclica CZ®.

Em algumas variações, a porção do recipiente que é exposta à formulação é revestida com um material que é diferente do material do qual é feito o corpo do recipiente. Em algumas variações, o revestimento é feito de um material que não reage ou interage com a formulação de forma a substancialmente diminuir ou alterar a atividade da formulação. Em algumas variações, o agente terapêutico na formulação não é substancialmente absorvido ou adsorvido sobre a superfície da porção do recipiente com o qual está em contato.

Em algumas variações, uma formulação está em um vaso lacrado e é estável a um ou mais de 25°C, 5°C ou -20°C por um período de tempo prolongado. Em algumas variações, a formulação está em um vaso lacrado e é estável por um período de pelo menos cerca de 1, pelo menos cerca de 2, pelo menos cerca de 3, pelo menos cerca de 4, pelo menos cerca de 5, pelo menos cerca de 6, pelo menos cerca de 7, pelo menos cerca de 8, pelo menos cerca de 9, pelo menos cerca de 10, pelo menos cerca de 11, pelo menos cerca de 12, pelo menos cerca de 15, pelo menos cerca de 18 ou pelo menos cerca de 24 meses a -20 C. Em algumas variações, a formulação está em um vaso lacrado e é estável por um período de pelo menos cerca de 1, pelo menos cerca de 2, pelo menos cerca de 3, pelo menos cerca de 4, pelo menos cerca de 5, pelo menos cerca de 6, pelo menos cerca de 7, pelo menos cerca de 8, pelo menos cerca de 9, pelo menos cerca de 10, pelo menos cerca de 11, pelo menos cerca de 12, pelo menos cerca de 15, pelo menos cerca de 18, ou pelo menos cerca de 24 semanas a 5°C. Em algumas variações, a formulação está em um vaso lacrado e é estável por um período de pelo menos cerca de 1, pelo menos cerca de 2, pelo menos cerca de 3, pelo menos cerca de 4, pelo menos cerca de 5, pelo menos cerca de 6, pelo menos cerca de 7, pelo menos cerca de 8, pelo menos cerca de 9, pelo menos cerca de 10, pelo menos cerca de 11, pelo menos cerca de 12, pelo menos cerca de 15, pelo menos cerca de 18, ou pelo menos cerca de 24 meses a 5°C. Em algumas variações, a formulação está em um vaso lacrado e é estável por um período de pelo menos cerca de 1, pelo menos cerca de 2, pelo menos cerca de 3, pelo menos cerca de 4, pelo menos cerca de 5, pelo menos cerca de 6, pelo menos cerca de 7, pelo menos cerca de 8, pelo menos cerca de 9, pelo menos cerca de 10, pelo menos cerca de 11, pelo menos cerca de 12, pelo menos cerca de 15, pelo menos cerca de 18, ou pelo menos cerca de 24 semanas a 25°C.

Em algumas variações, a formulação está em um vaso lacrado e é pelo menos cerca de 95% estável por um período de pelo menos cerca de 1, pelo menos cerca de 2, pelo menos cerca de 3, pelo menos cerca de 4, pelo menos cerca de 5, pelo menos cerca de 6, pelo menos cerca de 7, pelo menos cerca de 8, ou pelo menos cerca de 12 meses a menos 20°C. Em algumas variações, a formulação está em um vaso lacrado e é pelo menos cerca de 95% estável por um período de pelo menos cerca de 1, pelo menos cerca de 2, pelo menos cerca de 3, pelo menos cerca de 4, pelo menos cerca de 5, pelo menos cerca de 6, pelo menos cerca de 7, pelo menos cerca de 8, ou pelo menos cerca de 12 meses a 5°C. Em algumas variações, a formulação está em um vaso lacrado e é pelo menos cerca de 95% estável por um período de pelo menos cerca de 1, pelo menos cerca de 2, ou pelo menos cerca de 3 meses a 25°C. Em algumas variações, o recipiente é um aplicador de pequeno volume, e o aplicador de pequeno volume é pré-preenchido.

Em algumas variações, a composição é estável em um aplicador de pequeno volume pré-preenchido por pelo menos cerca de 1, pelo menos cerca de 2, pelo menos cerca de 3, pelo menos cerca de 4, pelo menos cerca de 5, pelo menos cerca de 6, pelo menos cerca de 7, pelo menos cerca de 14, pelo menos cerca de 21, pelo menos cerca de 28, ou pelo menos cerca de 35 dias; pelo menos cerca de 1 mês, pelo menos cerca de 2, pelo menos cerca de 3, pelo menos cerca de 4, pelo menos cerca de 5, pelo menos cerca de 6, pelo menos cerca de 7, pelo menos cerca de 8, pelo menos cerca de 9, pelo menos cerca de 10, pelo menos cerca de 11, ou pelo menos cerca de 12 meses após ser preenchido.

São aqui descritos recipientes cujas paredes são transparentes, límpidas, coloridas, opacas, translúcidas, ou combinações destes. Em algumas variações, as paredes são translúcidas e coloridas em âmbar. Em algumas variações, o recipiente da formulação é opaco ou translúcido para proteger a formulação da luz ou de outras formas de radiação, com porções que são transparentes ou translúcidas.

Em algumas variações, pelo menos um dos materiais com os quais o recipiente é construído é selecionado para preservar ou aumentar a estabilidade da composição. Em algumas variações, o recipiente é projetado para conter uma formulação em que o agente terapêutico ou outro elemento da formulação é sensível à luz ou a outra forma de radiação.

Em algumas variações, o recipiente reduz ou atenua o nível, a intensidade ou a forma de luz ou de outra forma de radiação que de outra forma atuaria ou afetaria a formulação. Em algumas variações, o recipiente é projetado para reduzir ou atenuar o nível, a intensidade ou a forma de luz UV, incluindo, sem limitação, UVA, UVB e UVC.

Em algumas variações, o recipiente possui uma embalagem secundária que preserva ou aumenta a estabilidade da composição. Em algumas variações, a embalagem secundária reduz ou atenua o nível, a intensidade ou forma de luz ou de outra forma de radiação que de outro modo atuaria ou afetaria a formulação.

Em algumas variações, a embalagem secundária limita a exposição da formulação a um ou mais componentes do ar. Em algumas variações, a embalagem secundária atua como uma barreira ao oxigênio. Em algumas variações, a embalagem secundária é circundada com um gás inerte e impermeável ao ar. Em algumas variações, o recipiente está em uma embalagem secundária, e o espaço entre o recipiente e a embalagem secundária é preenchido com nitrogênio.

Em algumas variações, o recipiente é projetado para manter sua integridade e o nível geral de não reatividade com a formulação, quando armazenado em temperaturas diferentes da temperatura ambiente e/ou pressão padrões. Em algumas variações, o recipiente é pré-preenchido e mantém sua integridade e o nível geral de não reatividade com a formulação, quando o recipiente é armazenado em temperaturas entre cerca de -80°C e cerca de 40°C; entre cerca de -40°C e cerca de -10°C; entre cerca de -25°C e cerca de 10°C; entre cerca de 0°C e cerca de 20°C; ou entre cerca de 20°C e cerca de 40°C. Em algumas variações, o recipiente mantém sua integridade e o nível geral de não reatividade com a formulação quando armazenado nas faixas de temperatura citadas por pelo menos cerca de 1, pelo menos cerca de 2, pelo menos cerca de 3, pelo menos cerca de 4, pelo menos cerca de 5, pelo menos cerca de 6, pelo menos cerca de 7, pelo menos cerca de 8, pelo menos cerca de 9, pelo menos cerca de 10, pelo menos cerca de 11, pelo menos cerca de 12, pelo menos cerca de 15, pelo menos cerca de 18, ou pelo menos cerca de 24 meses.

Em algumas variações, o recipiente é projetado ou selecionado para minimizar a proporção da área de superfície em relação ao volume. Em algumas variações, o recipiente é projetado para minimizar a proporção da área de superfície em relação ao volume para um volume de preenchimento menor do que cerca de 5 ml, menor do que cerca de 4 ml, menor do que cerca de 3 ml, menor do que cerca de 2 ml, menor do que cerca de 1 ml, menor do que cerca de 0,7 ml, menor do que cerca de 0,6 ml, menor do que cerca de 0,5 ml, menor do que cerca de 0,3 ml, menor do que cerca de 0,2 ml, menor do que cerca de 120 µl, menor do que cerca de 100 µl, menor do que cerca de 75 µl, menor do que cerca de 60 μl, menor do que cerca de 40 μl, menor do que cerca de 30 µl, menor do que cerca de 20 µl, menor do que cerca de 10 µl, menor do que cerca de 5 µl, menor do que cerca de 2 µl, entre cerca de 0,1 e cerca de 20 µl, entre cerca de 0,1 e cerca de 10 µl, entre cerca de 0,1 e cerca de 5 µl, entre cerca de 0,1 e cerca de 50 µl, entre cerca de 50 e cerca de 100 µl, entre cerca de 10 e cerca de 200 µl, entre cerca de 400 a cerca de 600 µl, entre cerca de 0,5 ml e cerca de 1 mü entre cerca de 1 ml e cerca de 2 mü ou entre cerca de 1 ml e cerca de 5 ml.

Em alumas variações, um apücador de pequeno voüme é pré-preenchido com um agente terapêutico para o tratamento de uma doença ou condição oftáüica, induindo, sem ümitação, um composto Umus para o tratamento de degeneração macuür reücionada à idade. É aqui descrito um apücador de pequeno voüme pré-preenchido com uma formuüção que compreende rapamicina. Em a^umas variações, um apücador de pequeno voüme é pré-preenchido com uma formuüção estável que compreende rapamicina e um poüetüeno glicol e, opcionaüente, ainda compreende um ou mais componentes adicionais induindo, sem ümitação, etanoü Em a^umas variações, um apücador de pequeno voüme pré-preenchido é pré-preenchido com uma formuüção estável que compreende cerca de 2% de rapamicina, cerca de 94% de PEG-400, cerca de 4% de etanol

São aqui descritos kits que compreendem um ou mais recipientes. Em a^umas variações, um kit compreende um ou mais apücadores de pequeno voüme pré-preenchidos com uma ou mais formulações em forma líquida que compreendem um ou mais agentes terapêuticos, incluindo, sem limitação, formulações em forma líquida que compreendem rapamicina, formulações em forma líquida que compreendem rapamicina e um polietileno glicol e, opcionalmente, ainda compreendem um ou mais componentes adicionais incluindo, sem limitação, etanol, e formulações em forma líquida que compreendem cerca de 2% de rapamicina, cerca de 94% de PEG-400, cerca de 4% de etanol. Em algumas variações, o kit compreende um ou mais recipientes, incluindo, sem limitação, aplicadores de pequeno volume pré-preenchidos, com instruções para sua utilização. Em uma variação adicional, um kit compreende um ou mais aplicadores de pequeno volume pré-preenchidos com rapamicina, com instruções para sua utilização no tratamento de uma doença ou condição ocular.

Em algumas variações, os recipientes aqui descritos estão em uma embalagem secundária. Em algumas variações, a embalagem secundária é configurada para preservar a estabilidade do agente terapêutico em relação à estabilidade do agente terapêutico antes da embalagem. Em algumas variações, a embalagem secundária é projetada para excluir ou reduzir a exposição da formulação à luz. Em algumas variações, a embalagem secundária é projetada para excluir ou reduzir a exposição da formulação a um ou mais componentes do ar, por exemplo, oxigênio. Em algumas variações, o recipiente é uma ampola, frasco ou seringa pré-preenchida. Em algumas variações, o recipiente é um aplicador de pequeno volume como, por exemplo, aquele descrito no pedido provisório de Patente U.S. número 60/725.934, depositado em 11 de outubro de 2005, com o processo número 57796-30009.00.

Em algumas variações, algumas ou todas as etapas 110160 são realizadas em uma caixa fechada (glove Box), sala limpa ou em outro ambiente controlado. Em algumas variações, a solução é manipulada em um ambiente estéril. Em algumas variações, a solução é manipulada sob uma cobertura de nitrogênio. Em algumas variações, a solução é manipulada sob uma camada de um gás inerte ou nobre, incluindo, sem limitação, nitrogênio, argônio ou hélio. Em algumas variações, o gás inerte cobre a superfície da solução à medida que a solução é colocada no recipiente.

Por exemplo, em algumas variações, uma ou mais etapas são realizadas sob nitrogênio ou outra atmosfera de gás inerte para impedir ou reduzir o contato da formulação líquida e seus ingredientes com água, vapor d'água e oxigênio.

Em algumas variações, o grau de gás inerte é o grau médico. Em algumas variações, o gás inerte é um gás nobre de grau médico. Em algumas variações, o gás inerte é nitrogênio comprimido de grau médico. Acredita-se que, em algumas variações, a estabilidade da formulação líquida possa assim ser aumentada.

Em algumas variações, um recipiente ou recipientes de uma solução filtrada são estáveis em uma temperatura de cerca de -20°C, 5°C ou 25°C, por um período de pelo menos cerca de uma semana, pelo menos cerca de duas semanas, pelo menos cerca de três semanas, pelo menos cerca de quatro semanas, pelo menos cerca de um mês, pelo menos cerca de dois meses, pelo menos cerca de três meses, pelo menos cerca de quatro meses, pelo menos cerca de cinco meses, pelo menos cerca de seis meses, pelo menos cerca de sete meses, pelo menos cerca de oito meses, pelo menos cerca de nove meses, pelo menos cerca de dez meses, pelo menos cerca de onze meses, pelo menos cerca de doze meses, pelo menos cerca de 14 meses, pelo menos cerca de 16 meses, pelo menos cerca de 18 meses, pelo menos cerca de 20 meses, pelo menos cerca de 22 meses, pelo menos cerca de 24 meses, pelo menos cerca de três anos, pelo menos cerca de quatro anos, ou pelo menos cerca de cinco anos. Em algumas variações, a solução é estável em uma temperatura de cerca de -20°C por um período de pelo menos cerca de 3 meses, pelo menos cerca de 6 meses, pelo menos cerca de 9 meses, ou pelo menos cerca de 12 meses. Em algumas variações, a solução é estável em uma temperatura de cerca de 5°C por um período de pelo menos cerca de 1 semana, pelo menos cerca de 2 semanas, pelo menos cerca de 4 semanas, pelo menos cerca de 1 mês, pelo menos cerca de 2 meses, pelo menos cerca de 3 meses, pelo menos cerca de 6 meses, pelo menos cerca de 9 meses, pelo menos cerca de 12 meses, pelo menos cerca de 18 meses, ou pelo menos cerca de 24 meses.

Em algumas variações, a estabilidade é medida em relação à quantidade de agente terapêutico no momento em que a solução é preparada. A estabilidade do agente terapêutico pode ser medida com o uso de espectrometria de massa ou HPLC.

Em algumas variações, as formulações aqui descritas são fornecidas em uma ou mais formas de dose unitária, em que a forma de dose unitária contém uma quantidade de uma formulação líquida de rapamicina aqui descrita que é eficaz para tratar ou evitar a doença ou condição para a qual está sendo administrada.

Em algumas modalidades, a forma de dose unitária é preparada na concentração na qual será administrada. Em algumas variações, a forma de dose unitária é diluída, antes da administração a um indivíduo.

Em um aspecto adicional, são aqui fornecidos kits que compreendem uma ou mais formas de dose unitária como aqui descrita. Em algumas modalidades, o kit compreende uma ou mais de embalagens e instruções para uso para o tratamento de uma ou mais doenças ou condições. Em algumas modalidades, o kit compreende um diluente que não está em contato físico com a formulação ou formulação farmacêutica. Em algumas modalidades, o kit compreende qualquer uma ou mais das formas de dose unitária aqui descrita, em um ou mais vasos lacrados. Em algumas modalidades, o kit compreende qualquer uma ou mais formas estéreis de dose unitária.

Doenças e condições que podem ser tratadas, evitadas, inibidas, ter seu surgimento retardado ou sua regressão causada

São aqui descritos exemplos não limitantes de doenças e condições que podem ser tratadas, evitadas, inibidas, ter seu surgimento retardado ou sua regressão causada com a utilização dos agentes terapêuticos e das formulações, formulações líquidas e métodos aqui descritos. Em algumas variações, as doenças ou condições são tratadas com o uso dos agentes terapêuticos e das formulações, formulações líquidas e métodos aqui descritos. A menos que o contexto indique de forma diferente, prevê-se que os indivíduos aos quais todos os métodos de tratamento podem ser realizados incluem seres humanos.

Geralmente, qualquer doença ou condição do olho suscetível ao tratamento, prevenção, inibição, retardo do surgimento ou que tenha sua regressão causada com o uso dos agentes terapêuticos e das formulações, formulações líquidas e métodos aqui descritos pode ser tratada, evitada, inibida, ter seu surgimento retardado ou sua regressão causada. Exemplos de doenças ou condições oculares incluem, sem limitação, doenças ou condições associadas à neovascularização, incluindo neovascularização retiniana e/ou coroidiana.

As referências seguintes, cada uma das quais é aqui incorporada por referência em sua totalidade, apresentam uma ou mais formulações, incluindo, sem limitação, formulações de rapamicina, que podem se tornar estáveis pelos métodos aqui descritos, e descrevem o uso de rapamicina em várias doses e outros agentes terapêuticos para o tratamento de várias doenças ou condições: U.S. 60/651.790, depositada em 9 de fevereiro de 2005, intitulada "FORMULATIONS FOR OCULAR TREATMENT"; U.S. 60/664.040, depositada em 9 de fevereiro de 2005, intitulada "LIQUID FORMULATIONS FOR TREATMENT OF DISEASES OR CONDITIONS"; U.S. 60/664.119, depositada em 21 de março de 2005, intitulada "DRUG DELIVERY SYSTEMS FOR TREATMENT OF DISEASES OR CONDITIONS"; U.S. 60/664.306, depositada em 21 de março de 2005, intitulada "IN SITU GELLING FORMULATIONS AND LIQUID FORMULATIONS FOR TREATMENT OF DISEASES OR CONDITIONS"; U.S. 11/351.844, depositada em 9 de fevereiro de 2006, intitulada "FORMULATIONS FOR OCULAR TREATMENT"; U.S. 11/351.761, depositada em 9 de fevereiro de 2006, intitulada "LIQUID FORMULATIONS FOR TREATMENT OF DISEASES OR CONDITIONS"; U.S. 11/386.290, depositada em 21 de março de 2006, intitulada "DRUG DELIVERY SYSTEMS FOR TREATMENT OF DISEASES OR CONDITIONS"; U.S. 11/352.092, depositada em 9 de fevereiro de 2006, intitulada "RAPAMYCIN FORMULATIONS AND METHODS OF THEIR USE"; U.S. 60/772.018, depositada em 9 de fevereiro de 2006, intitulada "STABLE FORMULATIONS AND METHODS FOR THEIR PREPARATION AND USE"; U.S. 2005/018.7241, e U.S. 2005/0064.010.

Doenças ou condições associadas à neovascularização retiniana e/ou coroidiana que podem ser tratadas, evitadas, inibidas, ter seu surgimento retardado ou a sua regressão causada com o uso das formulações, formulações líquidas e dos métodos aqui descritos incluem, sem limitação, retinopatia diabética, degeneração macular, AMD úmida e seca, retinopatia da prematuridade (fibroplasia retrolental), infecções que causam uma retinite ou coroidite, suposta histoplasmose ocular, degeneração miópica, estrias angióides e trauma ocular. Outros exemplos não limitantes de doenças e condições oculares que podem ser tratadas, evitadas, inibidas, ter seu surgimento retardado ou a sua regressão causada com o uso das formulações, formulações líquidas e dos métodos aqui descritos incluem, sem limitação, pseudoxantoma elástico, oclusão venosa, oclusão arterial, doença obstrutiva da carótida, anemia falciforme, doença de Eales, miopia, descolamento retiniano crônico, síndromes de hiperviscosidade, toxoplasmose, trauma, vasculopatia polipóide coroidiana, complicações pós-laser, complicações de coriorretinopatia serosa central idiopática, complicações de condições inflamatórias da coróide, rubeosis, doenças associadas à rubeosis (neovascularização do ângulo), glaucoma neovascular, uveíte e uveíte crônica, edema macular, retinopatias proliferativas e doenças ou condições causadas pela proliferação anormal de tecido fibrovascular ou fibroso, incluindo todas as formas de vitreorretinopatia proliferativa (incluindo vitreorretinopatia proliferativa pós-operatória), estejam ou não associadas ao diabetes.

Em algumas variações, as formulações e formulações farmacêuticas aqui descritas são usadas para evitar ou retardar o surgimento de uma doença ou condição ocular em que o indivíduo, incluindo, sem limitação, um ser humano, apresenta um risco aumentado para o desenvolvimento da doença ou condição ocular. Um indivíduo com um risco aumentado para o desenvolvimento de uma doença ou condição é um indivíduo com uma ou mais indicações de que a doença ou condição apresenta probabilidade para se desenvolver no indivíduo em particular. Em algumas variações, o indivíduo com um risco aumentado para o desenvolvimento de AMD úmida é um indivíduo com AMD seca em pelo menos um dos olhos. Em algumas variações, o indivíduo com um risco aumentado para o desenvolvimento de AMD úmida em um olho contralateral é um indivíduo com AMD úmida no outro olho. Em algumas variações, as formulações e formulações farmacêuticas aqui descritas são usadas para evitar ou retardar o surgimento de CNV em um indivíduo com risco aumentado para o desenvolvimento de CNV, incluindo, sem limitação, prevenção ou retardo do surgimento de CNV no olho contralateral de um indivíduo, incluindo, sem limitação, um ser humano, com AMD em um dos olhos. Em algumas variações, as formulações e formulações farmacêuticas aqui descritas são usadas para evitar ou retardar o surgimento de CNV no olho contralateral de um indivíduo com AMD úmida em um dos olhos. Em algumas variações, as formulações e formulações farmacêuticas compreendem um composto limus, incluindo, sem limitação, rapamicina. Em algumas variações, as formulações e formulações farmacêuticas são administradas por via subconjuntival a um olho com visão de 20/40, ou melhor.

Em algumas variações, as formulações e formulações farmacêuticas aqui descritas são usadas para tratar, evitar ou retardar o surgimento de AMD. Em algumas variações, as formulações e formulações farmacêuticas aqui descritas são usadas para tratar, evitar ou retardar o surgimento de AMD seca. Em algumas variações, indivíduos, incluindo, sem limitação, seres humanos, com atrofia geográfica não central, recebem a administração de uma formulação ou formulações farmacêuticas aqui descritas para tratar, evitar ou retardar o surgimento de atrofia geográfica central. Em algumas variações, as formulações e formulações farmacêuticas compreendem um composto limus, incluindo, sem limitação, rapamicina. Em algumas variações, as formulações e formulações farmacêuticas são administradas por via subconjuntival a um olho com visão de 20/40, ou melhor. Em algumas variações, as formulações e formulações farmacêuticas aqui descritas são administradas, e o indivíduo, incluindo, sem limitação, um ser humano, também é tratado com uma segunda terapia para o tratamento da doença ou do distúrbio. Em algumas variações, as formulações e formulações farmacêuticas aqui descritas são usadas para tratar, evitar ou retardar o surgimento de AMD úmida ou seca, e o indivíduo, incluindo, sem limitação, um ser humano, também é tratado com terapia a laser, por exemplo, terapia fotodinâmica a laser, antes, durante ou depois do tratamento com as formulações ou formulações farmacêuticas aqui descritas.

Em algumas variações, as formulações e formulações farmacêuticas aqui descritas são usadas para tratar um ou mais de uveíte, conjuntivite alérgica, edema macular, glaucoma ou olho seco.

Em algumas variações, a formulação ou formulações farmacêuticas compreendem um composto limus, por exemplo, rapamicina, e são administradas para tratar, evitar ou retardar o surgimento de olho seco. Em algumas variações, as formulações ou formulações farmacêuticas compreendem um composto limus, por exemplo, rapamicina, e são administradas para tratar, evitar ou retardar o surgimento de conjuntivite alérgica.

Em algumas variações, as formulações e formulações farmacêuticas aqui descritas são usadas para tratar glaucoma. Em algumas variações, as formulações e formulações farmacêuticas aqui descritas para o tratamento de glaucoma compreendem um composto limus, por exemplo, rapamicina, e são usadas como um adjuvante cirúrgico para evitar, reduzir ou retardar complicações cirúrgicas. Em algumas variações, as formulações e formulações farmacêuticas aqui descritas para o tratamento de glaucoma compreendem um composto limus, por exemplo, rapamicina, e são usadas para melhorar ou prolongar sucesso cirúrgico do implante. Em algumas variações, as formulações e formulações farmacêuticas aqui descritas para o tratamento de glaucoma compreendem um composto limus, por exemplo, rapamicina, e são usadas para melhorar ou prolongar o sucesso de uma trabeculectomia com laser de argônio ou outra cirurgia relacionada ao glaucoma. Em algumas variações, as formulações e formulações farmacêuticas aqui descritas possuem um efeito neuroprotetor e são usadas para tratar glaucoma.

Em algumas variações, as formulações e formulações farmacêuticas aqui descritas são usadas para tratar retinite pigmentosa. Em algumas variações, as formulações e formulações farmacêuticas aqui descritas para o tratamento de retinite pigmentosa compreendem um composto limus, por exemplo, rapamicina, e são usadas para tratar, evitar ou retardar o surgimento de retinite pigmentosa. Em algumas variações, as formulações e formulações farmacêuticas aqui descritas possuem um efeito neuroprotetor e são usadas para tratar retinite pigmentosa.

Em algumas variações, as formulações e formulações farmacêuticas aqui descritas são usadas para tratar um ou mais de doenças oclusivas da veia central da retina (CRVO), oclusão de ramo da veia central da retina (BRVO), doenças e condições vasculares retinianas, edema macular, edema macular diabético, neovascularização iriana, retinopatia diabética, neovascularização corneana, ou rejeição a enxertos corneanos. Em algumas variações, as formulações ou formulações farmacêuticas compreendem um composto limus, por exemplo, rapamicina, e são administradas para tratar, evitar ou retardar o surgimento de uma ou mais dessas doenças ou condições. Em algumas variações, as formulações e formulações farmacêuticas são administradas por via subconjuntival a um olho com visão de 20/40, ou melhor.

Quando usadas para tratar, evitar, inibir, retardar o surgimento ou causar regressões de uveíte, as formulações e formulações farmacêuticas aqui descritas podem ser administradas por diversas vias, como é conhecido na técnica, incluindo, sem limitação, por administração ocular ou oral. Outras vias de administração são conhecidas e são rotineiras na técnica. Em algumas variações, as formulações aqui descritas compreendem rapamicina e são usadas para tratar uveíte.

Uma doença que pode ser tratada, evitada, inibida, ter seu surgimento retardado ou a sua regressão causada com o uso da formulação, das formulações líquidas e dos métodos aqui descritos é a forma úmida de AMD. Em algumas variações, AMD úmida é tratada com o uso das formulações, formulações líquidas e métodos aqui descritos. A forma úmida de AMD é caracterizada pelo crescimento de vasos sangüíneos a partir de sua localização normal na coróide para uma posição indesejável sob a retina. Vazamentos e hemorragias desses novos vasos sangüíneos causam perda da visão e possivelmente cegueira.

As formulações, formulações líquidas e os métodos aqui descritos também podem ser usados para evitar ou tornar mais lenta a transição da forma seca de AMD (em que o epitélio pigmentar retiniano ou RPE se degenera e leva à morte da célula fotorreceptora e à formação de depósitos amarelos denominados drusas sob a retina) até a forma úmida de AMD.

A "degeneração macular" é caracterizada pela formação excessiva de depósitos fibrosos na mácula e retina, e pela atrofia do epitélio pigmentar retiniano. Como aqui usado, entende-se que um olho "que sofre" de degeneração macular significa que o olho exibe pelo menos uma característica física detectável associada à doença de degeneração macular. A administração de rapamicina parece limitar e regredir a angiogênese, por exemplo, a neovascularização coroidiana na degeneração macular relacionada à idade (AMD), que pode ocorrer sem tratamento. Como aqui usado, o termo "angiogênese" significa a geração de novos vasos sangüíneos ("neovascularização") em um tecido ou órgão. Uma "doença ou condição mediada por angiogênese" do olho ou da retina é aquela na qual são gerados novos vasos sangüíneos de uma forma patogênica no olho ou na retina, resultando na diminuição ou perda da visão ou outro problema, por exemplo, neovascularização coroidiana associada à AMD.

As formulações e formulações líquidas aqui descritas, incluindo, sem limitação, formulações e formulações líquidas que contêm rapamicina, também podem ser usadas para tratar, evitar, inibir, retardar o surgimento ou causar a regressão de várias doenças e condições relacionadas ao sistema imunológico, incluindo, sem limitação, rejeição a transplante de órgão em um hospedeiro, doença enxerto vs. hospedeiro, doenças autoimunes; doenças de inflamação, distúrbios vasculares hiperproliferativos, tumores sólidos, tumores oculares e infecções fúngicas. Em algumas variações, as formulações e formulações líquidas aqui descritas, incluindo, sem limitação, formulações e formulações líquidas que contêm rapamicina, são usadas para o tratamento de várias doenças e condições relacionadas ao sistema imunológico, incluindo, sem limitação, rejeição a transplante de órgão em um hospedeiro, doença enxerto vs. hospedeiro e doenças autoimunes; doenças de inflamação, distúrbios vasculares hiperproliferativos, tumores sólidos, tumores oculares e infecções fúngicas. As formulações e formulações líquidas aqui descritas, incluindo, sem limitação, formulações e formulações líquidas que contêm rapamicina, podem ser usadas como imunossupressores. As formulações e formulações líquidas aqui descritas, incluindo, sem limitação, formulações e formulações líquidas que contêm rapamicina, podem ser usadas para tratar, evitar, inibir ou retardar o surgimento de rejeição de órgãos ou tecidos transplantados incluindo, sem limitação, coração, fígado, rim, baço, pulmão, intestino delgado, pâncreas e medula óssea transplantados. Em algumas variações, as formulações e formulações líquidas aqui descritas são usadas para tratar o surgimento de rejeição de órgãos ou tecidos transplantados, incluindo, sem limitação, coração, fígado, rim, baço, pulmão, intestino delgado, pâncreas e medula óssea transplantados. Quando usadas para tratar, evitar, inibir, retardar o surgimento ou causar a regressão de doenças relacionadas ao sistema imunológico, incluindo, sem limitação, rejeição de transplantes, as formulações e formulações líquidas aqui descritas podem ser administradas por diversas vias, como é conhecido na técnica, incluindo, sem limitação, por administração oral.

A administração sistêmica pode ser obtida por administração oral da formulação líquida. Outras vias de administração sistêmica são conhecidas e são rotineiras na técnica. Alguns exemplos destas estão listados na seção "Descrição detalhada".

Como aqui usado, para "inibir" uma doença ou condição por administração de um agente terapêutico significa que o progresso de pelo menos uma característica física detectável ou sintoma da doença ou condição é tornado mais lento ou interrompido após a administração do agente terapêutico, quando comparado como o progresso da doença ou condição sem a administração do agente terapêutico.

Como aqui usado, para "evitar" uma doença ou condição por administração de um agente terapêutico significa que as características físicas detectáveis ou o sintoma da doença ou condição não se desenvolvem após a administração do agente terapêutico.

Como aqui usado, para "retardar surgimento de" uma doença ou condição por administração de um agente terapêutico significa que pelo menos uma característica física detectável ou sintoma da doença ou condição se desenvolve mais tarde após a administração do agente terapêutico, quando comparado com o progresso da doença ou condição sem a administração do agente terapêutico.

Como aqui usado, para "tratar" uma doença ou condição por administração de um agente terapêutico significa que o progresso de pelo menos uma característica física detectável ou sintoma da doença ou condição é tornado mais lento, interrompido ou revertido após a administração do agente terapêutico, quando comparado ao progresso da doença ou condição sem a administração do agente terapêutico.

Como aqui usado, para "causar a regressão de" uma doença ou condição por administração de um agente terapêutico significa que o progresso de pelo menos uma característica física detectável ou sintoma da doença ou condição é revertido em algum grau após a administração do agente terapêutico.

Um indivíduo, incluindo, sem limitação, um ser humano, que possui uma predisposição para ou que necessite da prevenção pode ser identificado por profissionais experientes por métodos e critérios estabelecidos no campo à luz dos ensinamentos aqui apresentados. O profissional experiente também pode facilmente diagnosticar indivíduos como necessitando de inibição ou tratamento com base em critérios estabelecidos no campo para a identificação de angiogênese e/ou neovascularização à luz dos ensinamentos aqui apresentados.

Como aqui usado, um "indivíduo" é geralmente qualquer animal que possa se beneficiar da administração dos agentes terapêuticos aqui descritos. Em algumas variações, os agentes terapêuticos são administrados a um indivíduo mamífero. Em algumas variações, os agentes terapêuticos são administrados a um ser humano. Em algumas variações, os agentes terapêuticos podem ser administrados a um indivíduo animal veterinário. Em algumas variações, os agentes terapêuticos podem ser administrados a um indivíduo animal de um modelo experimental.

Outras doenças e condições que podem ser tratadas, evitadas, inibidas, ter o surgimento retardado ou ter a regressão causada com o uso dos métodos aqui descritos incluem aquelas reveladas nas seguintes patentes e publicações, cujos conteúdos são aqui incorporados em sua totalidade: Publicação PCT WO 2004/027027, publicada em 1° de abril de 2004, intitulada "Method of inhibiting choroidal neovascularization", designado para "Trustees of the University of Pennsylvania"; Patente U.S. número 5.387.589, emitida em 7 de fevereiro de 1995, intitulada "Method of Treating Ocular Inflammation", com inventor Prassad Kulkarni, designado para a "University of Louisville Research Foundation"; Patente U.S. número 6.376.517, emitida em 23 de abril de 2003, intitulada "Pipecolic acid derivatives for vision and memory disorders", designada para GPI NIL Holdings, Inc; Publicação PCT WO 2004/028477, publicada em 8 de abril de 2004, intitulada "Method subretinal administration of therapeutics including steroids: method for localizing pharmadynamic action at the choroid and retina; and related methods for treatment or prevention of retinal diseases", designada para Innorx, Inc; Patente U.S. número 6.416.777, emitida em 9 de julho de 2002, intitulada "Oftalmic drug delivery device", designada para Alcon Universal Ltd; Patente U.S. número 6.713.081, emitida em 30 de março de 2004, intitulada "Ocular therapeutic agent delivery device and methods for making and using such devices", designada para o "Department of Health and Human Services"; e Patente U.S. N° 5.536.729, emitida em 16 de julho de 1996, intitulada "Rapamycin Formulations for Oral Administration", designada para American Home Products Corp.

Vias de administração

As formulações, os métodos e as formulações líquidas aqui descritas liberam um ou mais agentes terapêuticos a um indivíduo, incluindo, sem limitação, um ser humano.

Em algumas variações, as formulações, os métodos e as formulações líquidas aqui descritas liberam um ou mais agentes terapêuticos a um meio aquoso de um indivíduo, incluindo, sem limitação, um ser humano.

Em algumas variações, as formulações, os métodos e as formulações líquidas aqui descritas liberam um ou mais agentes terapêuticos a um meio aquoso em uma área ou próximo a uma área onde uma doença ou condição deve ser tratada, evitada, inibida, ter seu surgimento retardado ou sua regressão causada.

As formulações líquidas podem geralmente ser administradas em qualquer volume que possua o efeito desejado; em algumas variações, uma formulação líquida é administrada no vítreo e a formulação líquida é menos da metade do volume do vítreo. Em algumas variações, a formulação líquida é administrada entre a esclera e a conjuntiva em um volume de menos de cerca de 50 gl.

Quando certo volume é administrado, entende-se que haja alguma imprecisão na precisão de várias seringas que podem ser usadas para administrar a formulação líquida. Quando certo volume for especificado, entende-se que esse é o volume-alvo. No entanto, certas seringas como, por exemplo, seringas de insulina, são imprecisas em mais de 10% e, algumas vezes, em até 20% ou mais. As seringas de HPLC do tipo Hamilton são geralmente consideradas precisas em até 10% e são recomendadas para volumes abaixo de 10 µl.

Em algumas variações, é administrado um volume de uma formulação líquida aqui descrita ao vítreo do olho de um coelho ou do olho de um indivíduo que é menor do que cerca de 200 μl, menor do que cerca de 100 μl, menor do que cerca de 90 μl, menor do que cerca de 80 μl, menor do que cerca de 70 μl, menor do que cerca de 60 μl, menor do que cerca de 50 μl, menor do que cerca de 40 μl, menor do que cerca de 30 μl, menor do que cerca de 20 μl, menor do que cerca de 10 µl, menor do que cerca de 5 µl, menor do que cerca de 3 µl, ou menor do que cerca de 1 μl. Em a^umas variações, é administrado um volme de uma formulção Hquida aqui descrita ao vítreo do olo de um coelo ou do olo de um indivíduo que é menor do que cerca de 2 0 μl. Em alumas variações, é administrado um volme de uma formulção lquida aqui descrita ao vítreo que é menor do que cerca de 10 μl. Em alumas variações, é administrado um volme de uma formulção lquida aqui descrita ao vítreo do olo de um coelo ou do olo de um indivíduo que é entre cerca de 0,1 μl e cerca de 200 µl, entre cerca de 50 μl e cerca de 200 µl, entre cerca de 50 μl e cerca de 150 µl, entre cerca de 0,1 μl e cerca de 100 μl, entre cerca de 0,1 μl e cerca de 50 µl, entre cerca de 1 μl e cerca de 40 µl, entre cerca de 1 μl e cerca de 30 µl, entre cerca de 1 μl e cerca de 20 μl, entre cerca de 1 μl e cerca de 10 μl, ou entre cerca de 1 μl e cerca de 5 μl. Em alumas variações, é administrado um volme de uma formulção lquida aqui descrita ao vítreo do olo de um coelo ou do olo de um indivíduo que é entre cerca de 1 μl e cerca de 10 μl. Em alumas variações, é administrado um volme de uma formulção lquida aqui descrita ao vítreo do olo de um coelo ou do olo de um indivíduo que é entre cerca de 1 μl e cerca de 5 μl. Em alumas variações, é administrado um volme de uma formulção lquida aqui descrita ao vítreo do olo de um coelo ou do olo de um indivíduo que é entre cerca de 1 μl e cerca de 5 μl. Em algumas variações, é administrado um volume de uma formulação líquida aqui descrita ao vítreo do olho de um coelho ou do olho de um indivíduo que é entre cerca de 0,1 μl e cerca de 200 μl.

Em algumas variações, um volume total de uma formulação líquida aqui descrita é administrado por via subconjuntival ao olho de um coelho ou ao olho de um indivíduo que é menor do que cerca de 1.000 μl menor do que cerca de 600 μl menor do que cerca de 500 μl menor do que cerca de 400 μl menor do que cerca de 200 μl menor do que cerca de 100 μl menor do que cerca de 90 μl menor do que cerca de 80 μl menor do que cerca de 70 μl menor do que cerca de 60 μl menor do que cerca de 50 μl menor do que cerca de 40 μl menor do que cerca de 30 μl menor do que cerca de 20 μl menor do que cerca de 10 μl menor do que cerca de 5 μl menor do que cerca de 3 μl ou menor do que cerca de 1 μl Em algumas variações, é administrado um volume de uma formulação líquida aqui descrita por via subconjuntival ao olho de um coelho ou ao olho de um indivíduo que é menor do que cerca de 2 0 μl Em algumas variações, é administrado um volume de uma formulação líquida aqui descrita por via subconjuntival ao olho de um coelho ou ao olho de um indivíduo que é menor do que cerca de 10 μl Em algumas variações, é administrado um volume de uma formulação líquida aqui descrita por via subconjuntival ao olho de um coelho ou ao olho de um indivíduo que é entre cerca de 0,1 μl e cerca de 200 μl entre cerca de 50 μl e cerca de 200 μl entre cerca de 100 μl e cerca de 300 μl entre cerca de 300 μl e cerca de 400 μl entre cerca de 400 μl e cerca de 500 μl entre cerca de 500 μl e cerca de 1.000 µl, entre cerca de 50 μl e cerca de 150 µl, entre cerca de 0,1 μl e cerca de 100 µl, entre cerca de 0,1 μl e cerca de 50 µl, entre cerca de 1 μl e cerca de 40 µl, entre cerca de 1 μl e cerca de 30 µl, entre cerca de 1 μl e cerca de 20 µl, entre cerca de 1 μl e cerca de 10 µl, ou entre cerca de 1 μl e cerca de 5 μl. Em algumas variações, é administrado um volume de uma formulação líquida aqui descrita por via subconjuntival ao olho de um coelho ou ao olho de um indivíduo que é entre cerca de 1 μl e cerca de 10 μl. Em algumas variações, é administrado um volume de uma formulação líquida aqui descrita por via subconjuntival ao olho de um coelho ou ao olho de um indivíduo que é entre cerca de 1 μl e cerca de 5 μl. Em algumas variações, é administrado um volume de uma formulação líquida aqui descrita por via subconjuntival ao olho de um coelho ou ao olho de um indivíduo que é entre cerca de 1 μl e cerca de 5 μl. Em algumas variações, é administrado um volume de uma formulação líquida aqui descrita por via subconjuntival ao olho de um coelho ou ao olho de um indivíduo que é entre cerca de 0,1 μl e cerca de 200 μl.

Em algumas variações, as formulações líquidas aqui descritas contêm, no máximo, cerca de 250 μl de polietileno glicol. Em algumas variações, as formulações líquidas aqui descritas contêm, no máximo, cerca de 250 µl, no máximo, cerca de 200 µl, no máximo, cerca de 150 µl, no máximo, cerca de 125 µl, no máximo, cerca de 100 µl, no máximo, cerca de 75 µl, no máximo, cerca de 50 µl, no máximo, cerca de 25 µl, no máximo, cerca de 20 µl, no máximo, cerca de 15 µl, no máximo, cerca de 10 µl, no máximo, cerca de 7,5 µl, no máximo, cerca de 5 µl, no máximo, cerca de 2,5 µl, no máximo, cerca de 1,0 μl ou no máximo, cerca de 0,5 μl de polietileno glicol. Formulações que contêm polietileno glicol podem conter, por exemplo, PEG 300 ou PEG 400.

Em algumas variações, as formulações líquidas aqui descritas são administradas em múltiplas localizações subconjuntivais em certo período de tempo, incluindo, sem limitação, em um intervalo de hora entre elas. Sem se prender a uma teoria, acredita-se que tais administrações múltiplas, por exemplo, injeções múltiplas, permitam que seja administrada uma dose total maior por via subconjuntival do que uma dose única em função de uma habilidade potencialmente limitada dos tecidos oculares locais para absorver volumes maiores.

Em algumas variações, as formulações, os métodos e as formulações líquidas aqui descritas liberam um ou mais agentes terapêuticos a um olho de um indivíduo, incluindo a mácula e os tecidos da retina-coróide, em uma quantidade e por uma duração eficaz para tratar, evitar, inibir, retardar o surgimento ou causar a regressão das doenças e condições descritas na seção de "Doenças e condições".

Os termos "retina-coróide" e "tecidos da retina-coróide", como aqui usados, são sinônimos e se referem aos tecidos combinados da retina e coróide do olho. Colocação ou injeção "subconjuntival", como aqui usada, refere-se à colocação ou injeção entre a esclera e a conjuntiva.

Como exemplo não limitante, as formulações, formulações líquidas, e métodos aqui descritos podem ser administrados ao vítreo, ao humor aquoso, à esclera, à conjuntiva, entre a esclera e a conjuntiva, aos tecidos da retina-coróide, à mácula ou a outra área ou próximo ao olho de um indivíduo, tanto por administração direta a esses tecidos ou por vias perioculares, em quantidades e por uma duração eficaz para tratar, evitar, inibir, retardar o surgimento ou causar a regressão de CNV e AMD úmida. Outras vias de administração não limitantes para alcançar os tecidos-alvo incluem, sem limitação, as vias intra-vítreas, intra-camerais e perioculares. As quantidades eficazes e as durações podem ser diferentes para cada um de tratar, evitar, inibir, retardar o surgimento ou causar a regressão de CNV e AMD úmida, e para cada um dos diferentes locais de liberação.

A administração intra-vítrea é mais invasiva do que outros tipos de procedimentos oculares. Por causa dos riscos potenciais de efeitos adversos, a administração intra-vítrea pode não ser a ideal para o tratamento de olhos relativamente saudáveis. Em contraste, a administração periocular, por exemplo, a administração subconjuntival, é bem menos invasiva do que a administração intra-vítrea. Quando um agente terapêutico é liberado por uma via periocular, é possível tratar pacientes com olhos mais saudáveis do que poderiam ser tratados com o uso da administração intra-vítrea. Em algumas variações, a injeção subconjuntival é usada para evitar ou retardar o surgimento de uma doença ou condição ocular, em que o olho do indivíduo possui acuidade visual de 20/40, ou melhor.

As vias de administração que podem ser usadas para administrar uma formulação líquida incluem, sem limitação, a colocação da formulação líquida, por exemplo, por injeção, em um meio aquoso no indivíduo, incluindo, sem limitação, a colocação, por exemplo, por injeção, no olho de um indivíduo. A formulação líquida pode ser administrada sistemicamente, incluindo, sem limitação, as seguintes vias de liberação: retal, vaginal, por infusão, intramuscular, intraperitoneal, intra-arterial, intra-tecal, intra-brônquica, intra-cisterna, cutânea, subcutânea, intradérmica, transdérmica, intravenosa, intra-cervical, intra-abdominal, intracraniana, intra-ocular, intrapulmonar, intra-torácica, intra-traqueal, nasal, bucal, sublingual, oral, parenteral ou nebulizada ou aerossolizada com o uso de propelentes de aerossol. Em algumas variações, a formulação auto-emulsificante é administrada por via subconjuntival. Em algumas variações, a formulação auto-emulsificante é administrada por via intra-vítrea.

As composições e formulações líquidas que compreendem agente terapêutico podem ser administradas diretamente ao olho com o uso de diversos procedimentos, incluindo, sem limitação, procedimentos nos quais: (1) o agente terapêutico é administrado por injeção com a utilização de uma seringa e agulha hipodérmica, (2) um dispositivo especialmente projetado é usado para injetar o agente terapêutico, (3) antes da injeção do agente terapêutico, uma bolsa é formada cirurgicamente dentro da esclera para servir como um receptáculo para o agente terapêutico ou composição do agente terapêutico. Por exemplo, em um procedimento de administração, um cirurgião forma uma bolsa dentro da esclera do olho, seguido por injeção de uma solução ou formulação líquida que compreende o agente terapêutico dentro da bolsa.

Outros procedimentos de administração incluem, sem limitação, procedimentos nos quais: (1) uma formulação do agente terapêutico é injetada através de uma cânula curva especialmente projetada para colocar o agente terapêutico diretamente contra uma porção do olho, (2) uma forma comprimida do agente terapêutico é colocada diretamente contra uma porção do olho, (3) o agente terapêutico é inserido na esclera por um injetor ou colocador especialmente projetado, (4) a formulação líquida que compreende o agente terapêutico é incorporada dentro de um polímero, (5) um cirurgião faz uma pequena incisão conjuntival através da qual passa uma sutura e qualquer estrutura de liberação do agente terapêutico de modo a fixar a estrutura adjacente à esclera, (6) uma agulha é usada para injetar diretamente no vítreo de um olho, ou em qualquer outro local descrito.

As formulações líquidas aqui descritas podem ser usadas por injeção, como um elixir, para administração tópica, incluindo, sem limitação, administração tópica ao olho por meio de colírios ou outro método. Em algumas variações, as formulações líquidas aqui descritas estão em cápsulas de gelatina dura ou macia ou de amido. As cápsulas podem ser atadas, por exemplo, para evitar vazamento.

Algumas variações que podem ser usadas para liberar as formulações e formulações líquidas aqui descritas é a liberação por injeção. Nesse método, as formulações e formulações líquidas podem ser injetadas em um indivíduo ou em uma posição ou próximo a um dos olhos do indivíduo para liberação a um indivíduo ou ao olho de um indivíduo. Exemplos não limitantes de posições em um olho ou próximas a um olho de um indivíduo serão apresentados a seguir.

A injeção de agente terapêutico dentro do vítreo pode fornecer uma concentração local elevada do agente terapêutico no vítreo e na retina. Além disso, verificou-se que, no vítreo, as meias-vidas de depuração de fármacos aumentam com o peso molecular.

A injeção intracameral, ou injeção na câmara anterior do olho, também pode ser usada. Em um exemplo, até cerca de 100 µl podem ser injetados por via intracameral.

As vias perioculares de liberação podem liberar o agente terapêutico na retina, sem alguns dos riscos da liberação intra-vítrea. As vias perioculares incluem, sem limitação, a liberação subconjuntival, subtenoniana, retrobulbar, peribulbar e justaescleral posterior. Uma via de administração "periocular" significa a colocação próximo ou em torno do olho. Para uma descrição de vias perioculares exemplares para a liberação retiniana de fármacos, veja "Periocular routes for retinal delivery of drugs", Raghava e cols. (2004), Expert Opin. Drug Deliv. 1(1): 99-114, que é aqui incorporado por referência em sua totalidade.

Em algumas variações, as formulações líquidas aqui descritas são administradas por via intra-ocular. A administração intra-ocular inclui a colocação ou injeção dentro do olho, incluindo no vítreo.

A injeção subconjuntival pode ser por injeção do agente terapêutico abaixo da conjuntiva, ou entre a esclera e a conjuntiva. Em um exemplo, até cerca de 500 µl podem ser injetados por via subconjuntival. Como exemplo não limitante, pode ser usada uma agulha de calibre de até cerca de 25 a cerca de 30 gauge e cerca de 30 mm de comprimento. A pressão local no local subconjuntival da administração do agente terapêutico pode elevar a liberação do agente terapêutico ao segmento posterior por redução do fluxo sangüíneo coroidiano local.

A injeção subtenoniana pode ser por injeção de agente terapêutico na cápsula de Tenon em torno da porção superior do olho e na "barriga" do músculo reto superior. Em um exemplo, até cerca de 4 ml podem ser injetados por via subtenoniana. Como exemplo não limitante, uma cânula de ponta romba de cerca de 2,5 cm de comprimento pode ser utilizada.

A injeção retrobulbar refere-se à injeção no compartimento cônico dos quatro músculos retos e seus septos intermusculares, atrás do globo ocular. Em um exemplo, até cerca de 5 ml podem ser injetados por via retrobulbar. Como exemplo não limitante, pode ser usada uma agulha romba de calibre de cerca de 25 ou cerca de 27-gauge.

A injeção peribulbar pode ocorrer em uma localização externa aos limites dos quatro músculos retos e seus septos intramusculares, ou seja, fora do cone muscular. Um volume de, por exemplo, até cerca de 10 ml, pode ser injetado por via peribulbar. Como exemplo não limitante, pode ser utilizada uma cânula de ponta romba de cerca de 3,175 centímetros de comprimento e com calibre de cerca de 25-gauge.

A liberação justaescleral posterior refere-se à colocação de um agente terapêutico próximo e acima da mácula, em contato direto com a superfície externa da esclera, e sem puncionar o globo ocular. Em um exemplo, até cerca de 500 ml podem ser injetados por via justaescleral posterior. Como exemplo não limitante, é usada uma cânula curva de ponta romba, especialmente projetada a 56°, para colocar o agente terapêutico em uma incisão na esclera.

Para uma descrição de métodos de injeção exemplares por meio das vias perioculares para liberação retiniana de fármacos, veja "Periocular routes for retinal delivery of drugs", Raghava e cols. (2004), Expert Opin. Drug Deliv. 1(1): 99-114, que é aqui incorporado por referência em sua totalidade.

Sítios aos quais as formulações e formulações líquidas podem ser administradas incluem, sem limitação, o vítreo, o humor aquoso, a esclera, a conjuntiva, entre a esclera e a conjuntiva, os tecidos da retina-coróide mácula, ou outra área periocular. Métodos que podem ser usados para colocação das formulações e formulações líquidas incluem, sem limitação, injeção.

Em algumas variações que podem ser usadas, o agente terapêutico é dissolvido em um solvente ou mistura solvente, e depois injetado no ou próximo ao vítreo, humor aquoso, esclera, conjuntiva, entre a esclera e a conjuntiva, tecidos da retina-coróide, mácula, em outra área no olho ou próximo ao olho de um indivíduo, ou em outro meio de um indivíduo, de acordo com qualquer um dos procedimentos mencionados acima. Em um método desse tipo que pode ser usado, o agente terapêutico é rapamicina em uma formulação líquida. Em algumas variações, a formulação líquida é uma formulação que se gelifica in situ.

Quando o agente terapêutico é rapamicina, as composições e formulações líquidas podem ser usadas para liberar ou manter uma quantidade de rapamicina em tecidos do olho que incluem, sem limitação, retina, coróide ou vítreo, cuja quantidade é eficaz para tratar AMD. Em um exemplo não limitante, acredita-se que uma formulação líquida que libere rapamicina em uma quantidade capaz de fornecer uma concentração de rapamicina de cerca de 0,01 µg /ml a cerca de 2 µg/ml no vítreo possa ser usada para o tratamento de AMD úmida. Em outro exemplo não limitante, acredita-se que uma formulação líquida que libere uma concentração de rapamicina de cerca de 0,01 µg/mg a cerca de 1 µg/mg nos tecidos da retina-coróide possa ser usada para o tratamento de AMD úmida. Outras concentrações eficazes são facilmente verificáveis por aqueles habilitados na técnica com base nos ensinamentos aqui descritos.

As formulações e formulações líquidas aqui descritas podem ser liberadas a diversas posições na região ocular para permitir a liberação do agente terapêutico, incluindo, sem limitação, liberação intra-ocular ou periocular; liberação ao vítreo, humor aquoso, esclera, conjuntiva, entre a esclera e a conjuntiva, tecidos da retina-coróide, mácula, tecido periocular, áreas tenonianas, e outras áreas no olho ou próximas ao olho de um indivíduo ou outro ambiente. Outros locais de liberação e vias de administração, por exemplo, vias sistêmicas, são descritos acima.

As formulações e formulações líquidas que compreendem agente terapêutico podem ser administradas diretamente ao olho com a utilização de diversos procedimentos, incluindo, sem limitação, procedimentos nos quais: (1) o agente terapêutico é administrado por injeção com a utilização de uma seringa e agulha hipodérmica, (2) um dispositivo especialmente projetado é usado para injetar o agente terapêutico, (3) antes da injeção do agente terapêutico, uma bolsa é formada cirurgicamente dentro da esclera para servir como um receptáculo para o agente terapêutico ou formulação de agente terapêutico. Por exemplo, em um procedimento de administração, um cirurgião forma uma bolsa dentro da esclera do olho, seguido por injeção de uma solução ou formulação líquida que compreende o agente terapêutico dentro da bolsa.

Outros procedimentos de administração incluem, sem limitação, procedimentos nos quais: (1) uma formulação do agente terapêutico é injetada através de uma cânula curva especialmente projetada para colocar o agente terapêutico diretamente contra uma porção do olho, (2) uma forma comprimida do agente terapêutico é colocada diretamente contra uma porção do olho, (3) o agente terapêutico é inserido na esclera por um injetor ou colocador especialmente projetado, (4) a formulação líquida que compreende o agente terapêutico é incorporada dentro de um polímero, (5) um cirurgião faz uma pequena incisão conjuntival através da qual passa uma sutura e qualquer estrutura de liberação do agente terapêutico de modo a fixar a estrutura adjacente à esclera, (6) uma agulha é usada para injetar diretamente no vítreo de um olho, ou em qualquer outro local descrito.

Liberação intra-vítrea e subconjuntival de rapamicina para tratamento, prevenção, inibição, retardo do surgimento ou causar a regressão de AMD

Em algumas variações aqui descritas, uma formulação estável que compreende rapamicina é liberada por via subconjuntival ou ao vítreo do olho de um indivíduo, incluindo, sem limitação, um ser humano, para evitar, tratar, inibir, retardar o surgimento ou causar a regressão de angiogênese no olho, incluindo, sem limitação, o tratamento de CNV como observado, por exemplo, na AMD. Em algumas variações, a formulação estável é usada para tratar angiogênese no olho, incluindo, sem limitação, o tratamento de CNV como observado, por exemplo, na AMD. Demonstrou-se que a rapamicina inibe CNV em modelos de ratos e camundongos, como descrito no Pedido U.S. N° 10/665.203, que é aqui incorporado por referência em sua totalidade. Observou-se que a rapamicina inibe CNV induzida por Matrigel™ e por laser, quando administrada por via sistêmica e sub-retiniana.

Outros agentes terapêuticos que podem ser liberados ao olho, incluindo, sem limitação, ao vítreo de um olho, para tratamento, prevenção, inibição, retardo do surgimento ou para causar a regressão de angiogênese no olho (por exemplo, CNV) são membros da família limus de compostos diferentes de rapamicina, incluindo, sem limitação, everolimus e tacrolimus (FK-506).

Como aqui descrito, a dosagem do agente terapêutico dependerá da condição em questão, ou seja, da condição a ser tratada, evitada, inibida, ter seu surgimento retardado ou ter sua regressão causada, do agente terapêutico específico e de outros fatores clínicos tais como o peso e a condição do indivíduo e a via de administração do agente terapêutico. Deve-se entender que os métodos, as formulações líquidas, incluindo as formulações que se gelificam in situ, e as formulações aqui descritas possuem aplicação para uso tanto humano quanto veterinário, incluindo, sem limitação, animais de laboratório, experimentais, de estimação ou agricolamente importantes. Como aqui descritas, as concentrações teciduais de agentes terapêuticos expressas em unidades de massa por volume geralmente se referem aos tecidos que são basicamente aquosos, tais como o vítreo, por exemplo. As concentrações teciduais de agentes terapêuticos expressas em unidades de massa por massa geralmente se referem a outros tecidos como, por exemplo, a esclera ou os tecidos da retina-coróide, por exemplo.

Uma concentração de rapamicina que pode ser usada nos métodos aqui descritos é aquela que fornece a um indivíduo cerca de 0,01 µg/ml ou µg/mg ou mais de rapamicina no nível tecidual. Outra concentração que pode ser usada é aquela que fornece a um indivíduo cerca de 0,1 µg/ml ou µg/mg ou mais no nível tecidual. Outra concentração que pode ser usada é aquela que fornece a um indivíduo cerca de 1 µg/ml ou µg/mg ou mais no nível tecidual. Outra concentração que pode ser usada é aquela que fornece a um indivíduo cerca de 0,01 ng/ml ou ng/mg ou mais no nível tecidual. Outra concentração que pode ser usada é aquela que fornece a um indivíduo cerca de 0,1 ng/ml ou ng/mg ou mais no nível tecidual. Outra concentração que pode ser usada é aquela que fornece a um indivíduo cerca de 0,5 ng/ml ou ng/mg ou mais no nível tecidual. Outra concentração que pode ser usada é aquela que fornece a um indivíduo cerca de 1 ng/ml ou ng/mg ou mais no nível tecidual. Outra concentração que pode ser usada é aquela que fornece a um indivíduo cerca de 2 ng/ml ou ng/mg ou mais no nível tecidual. Outra concentração que pode ser usada é aquela que fornece a um indivíduo cerca de 3 ng/ml ou ng/mg ou mais no nível tecidual. Outra concentração que pode ser usada é aquela que fornece a um indivíduo cerca de 5 ng/ml ou ng/mg ou mais no nível tecidual. Outra concentração que pode ser usada é aquela que fornece a um indivíduo cerca de 10 ng/ml ou ng/mg ou mais no nível tecidual. Outra concentração que pode ser usada é aquela que fornece a um indivíduo cerca de 15 ng/ml ou ng/mg ou mais no nível tecidual. Outra concentração que pode ser usada é aquela que fornece a um indivíduo cerca de 20 ng/ml ou ng/mg ou mais no nível tecidual. Outra concentração que pode ser usada é aquela que fornece a um indivíduo cerca de 30 ng/ml ou ng/mg ou mais no nível tecidual. Outra concentração que pode ser usada é aquela que fornece a um indivíduo cerca de 50 ng/ml ou ng/mg ou mais no nível tecidual. Outra concentração que pode ser usada é aquela que fornece a um indivíduo cerca de 100 ng/ml ou ng/mg ou mais no nível tecidual. Outra concentração que pode ser usada é aquela que fornece a um indivíduo cerca de 200 ng/ml ou ng/mg ou mais no nível tecidual. Outra concentração que pode ser usada é aquela que fornece a um indivíduo cerca de 300 ng/ml ou ng/mg ou mais no nível tecidual. Outra concentração que pode ser usada é aquela que fornece a um indivíduo cerca de 400 ng/ml ou ng/mg ou mais no nível tecidual. Outra concentração que pode ser usada é aquela que fornece a um indivíduo cerca de 500 ng/ml ou ng/mg ou mais no nível tecidual. Outra concentração que pode ser usada é aquela que fornece a um indivíduo cerca de 1 pg/ml ou pg/mg ou mais no nível tecidual. Outra concentração que pode ser usada é aquela que fornece a um indivíduo cerca de 1,5 µg /ml ou µg/mg ou mais no nível tecidual. Outra concentração que pode ser usada é aquela que fornece a um indivíduo cerca de 2 µg/ml ou pg/mg ou mais no nível tecidual. Outra concentração que pode ser usada é aquela que fornece a um indivíduo cerca de 5 µg/ml ou mais no nível tecidual. Em algumas variações, o tecido é o vítreo. Em algumas variações, o tecido é a retina-coróide. Em algumas variações, o tecido é a esclera. Aqueles habilitados na técnica saberiam como chegar a uma concentração apropriada, dependendo da via e da duração de administração utilizadas, à luz dos ensinamentos aqui apresentados.

Geralmente, a quantidade de rapamicina administrada em uma formulação líquida é uma quantidade suficiente para tratar, evitar, inibir, retardar o surgimento ou causar a regressão da doença ou condição ocular pelo período de tempo necessário. Em algumas variações, a quantidade de rapamicina administrada na formulação líquida é uma quantidade suficiente para tratar a doença ou condição ocular pelo período de tempo necessário ou especificado.

Em algumas variações, uma quantidade total de rapamicina menor do que cerca de 5 mg é administrada por via subconjuntival. Em algumas variações, uma quantidade total de rapamicina menor do que cerca de 5,0 mg é administrada por via subconjuntival. Em algumas variações, uma quantidade total de rapamicina menor do que cerca de 4,5 mg é administrada por via subconjuntival. Em algumas variações, uma quantidade total de rapamicina menor do que cerca de 4,0 mg é administrada por via subconjuntival. Em algumas variações, uma quantidade total de rapamicina menor do que cerca de 3,5 mg é administrada por via subconjuntival. Em algumas variações, uma quantidade total de rapamicina menor do que cerca de 3,0 mg é administrada por via subconjuntival. Em algumas variações, uma quantidade total de rapamicina menor do que cerca de 2,5 mg é administrada por via subconjuntival. Em algumas variações, uma quantidade total de rapamicina menor do que cerca de 2 mg é administrada por via subconjuntival. Em algumas variações, uma quantidade total de rapamicina menor do que cerca de 1,2 mg é administrada por via subconjuntival. Em algumas variações, uma quantidade total de rapamicina menor do que cerca de 1,0 mg é administrada por via subconjuntival. Em algumas variações, uma quantidade total de rapamicina menor do que cerca de 0,8 mg é administrada por via subconjuntival. Em algumas variações, uma quantidade total de rapamicina menor do que cerca de 0,6 mg é administrada por via subconjuntival. Em algumas variações, uma quantidade total de rapamicina menor do que cerca de 0,4 mg é administrada por via subconjuntival. Em algumas variações, é administrado um volume de uma formulação que contém uma quantidade de rapamicina aqui descrita.

Em algumas variações, uma quantidade total de rapamicina menor do que cerca de 200 µg é administrada por via intra-vítrea. Em algumas variações, uma quantidade total de rapamicina menor do que cerca de 200 µg é administrada por via intra-vítrea. Em algumas variações, uma quantidade total de rapamicina menor do que cerca de 300 µg é administrada por via intra-vítrea. Em algumas variações, uma quantidade total de rapamicina menor do que cerca de 400 µg é administrada por via intra-vítrea. Em algumas variações, uma quantidade total de rapamicina menor do que cerca de 500 µg é administrada por via intra-vítrea. Em algumas variações, uma quantidade total de rapamicina menor do que cerca de 600 µg é administrada por via intra-vítrea. Em algumas variações, uma quantidade total de rapamicina menor do que cerca de 800 µg é administrada por via intra-vítrea. Em algumas variações, uma quantidade total de rapamicina menor do que cerca de 1 mg é administrada por via intra-vítrea. Em algumas variações, uma quantidade total de rapamicina menor do que cerca de 2 mg é administrada por via intra-vítrea. Em algumas variações, uma quantidade total de rapamicina menor do que cerca de 2,5 mg é administrada por via intra-vítrea. Em algumas variações, uma quantidade total de rapamicina menor do que cerca de 3 mg é administrada por via intra-vítrea. Em algumas variações, uma quantidade total de rapamicina menor do que cerca de 3,5 mg é administrada por via intra-vítrea. Em algumas variações, uma quantidade total de rapamicina menor do que cerca de 4 mg é administrada por via intra-vítrea. Em algumas variações, é administrado um volume de uma formulação que contém uma quantidade de rapamicina aqui descrita.

Em algumas variações, uma formulação estável como aqui descrita contendo uma quantidade de rapamicina entre cerca de 1 µg e cerca de 5 mg é administrada a um ser humano para o tratamento de AMD úmida. Em algumas variações, uma formulação estável como aqui descrita contendo uma quantidade de rapamicina entre cerca de 20 µg e cerca de 4 mg é administrada a um ser humano para o tratamento de AMD úmida. Em algumas variações, uma formulação líquida como aqui descrita contendo uma quantidade de rapamicina entre cerca de 20 µg e cerca de 1,2 mg é administrada a um ser humano para o tratamento de AMD úmida. Em algumas variações, uma quantidade de rapamicina entre cerca de 10 µg e cerca de 0,5 mg é administrada a um ser humano para o tratamento de AMD úmida. Em algumas variações, uma quantidade de rapamicina entre cerca de 10 µg e 90 µg é administrada a um ser humano para o tratamento de AMD úmida. Em algumas variações, uma quantidade de rapamicina entre cerca de 60 µg e cerca de 120 µg é administrada a um ser humano para o tratamento de AMD úmida. Em algumas variações, uma quantidade de rapamicina entre cerca de 100 µg e cerca de 400 µg é administrada a um ser humano para o tratamento de AMD úmida. Em algumas variações, uma quantidade de rapamicina entre cerca de 400 µg e cerca de 1 mg é administrada a um ser humano para o tratamento de AMD úmida. Em algumas variações, uma quantidade de rapamicina entre cerca de 1 mg e cerca de 5 mg é administrada a um ser humano para o tratamento de AMD úmida. Em algumas variações, uma quantidade de rapamicina entre cerca de 3 mg e cerca de 7 mg é administrada a um ser humano para o tratamento de AMD úmida. Em algumas variações, uma quantidade de rapamicina entre cerca de 5 mg e cerca de 10 mg é administrada a um ser humano para o tratamento de AMD úmida.

Em algumas variações, uma formulação estável como aqui descrita contendo uma quantidade de rapamicina entre cerca de 1 gg e cerca de 5 mg é administrada a um ser humano para a prevenção de AMD úmida. Em algumas variações, uma formulação estável como aqui descrita contendo uma quantidade de rapamicina entre cerca de 20 gg e cerca de 4 mg é administrada a um ser humano para a prevenção de AMD úmida. Em algumas variações, uma formulação líquida como aqui descrita contendo uma quantidade de rapamicina entre cerca de 20 gg e cerca de 1,2 mg é administrada a um ser humano para a prevenção de AMD úmida. Em algumas variações, uma quantidade de rapamicina entre cerca de 10 gg e cerca de 0,5 mg é administrada a um ser humano para a prevenção de AMD úmida. Em algumas variações, uma quantidade de rapamicina entre cerca de 10 gg e 90 gg é administrada a um ser humano para a prevenção de AMD úmida. Em algumas variações, uma quantidade de rapamicina entre cerca de 60 gg e cerca de 120 gg é administrada a um ser humano para a prevenção de AMD úmida. Em algumas variações, uma quantidade de rapamicina entre cerca de 100 gg e cerca de 400 gg é administrada a um ser humano para a prevenção de AMD úmida. Em algumas variações, uma quantidade de rapamicina entre cerca de 400 gg e cerca de 1 mg é administrada a um ser humano para a prevenção de AMD úmida. Em algumas variações, uma quantidade de rapamicina entre cerca de 1 mg e cerca de 5 mg é administrada a um ser humano para a prevenção de AMD úmida. Em algumas variações, uma quantidade de rapamicina entre cerca de 3 mg e cerca de 7 mg é administrada a um ser humano para a prevenção de AMD úmida. Em algumas variações, uma quantidade de rapamicina entre cerca de 5 mg e cerca de 10 mg é administrada a um ser humano para a prevenção de AMD úmida.

Em algumas variações, uma formulação estável como aqui descrita contendo uma quantidade de rapamicina entre cerca de 1 µg e cerca de 5 mg é administrada a um ser humano para o tratamento de AMD seca. Em algumas variações, uma formulação estável como aqui descrita contendo uma quantidade de rapamicina entre cerca de 20 µg e cerca de 4 mg é administrada a um ser humano para o tratamento de AMD seca. Em algumas variações, uma formulação líquida como aqui descrita contendo uma quantidade de rapamicina entre cerca de 20 µg e cerca de 1,2 mg é administrada a um ser humano para o tratamento de AMD seca. Em algumas variações, uma quantidade de rapamicina entre cerca de 10 µg e cerca de 0,5 mg é administrada a um ser humano para o tratamento de AMD seca. Em algumas variações, uma quantidade de rapamicina entre cerca de 10 µg e 90 µg é administrada a um ser humano para o tratamento de AMD seca. Em algumas variações, uma quantidade de rapamicina entre cerca de 60 µg e cerca de 120 µg é administrada a um ser humano para o tratamento de AMD seca. Em algumas variações, uma quantidade de rapamicina entre cerca de 100 µg e cerca de 400 µg é administrada a um ser humano para o tratamento de AMD seca. Em algumas variações, uma quantidade de rapamicina entre cerca de 400 µg e cerca de 1 mg é administrada a um ser humano para o tratamento de AMD seca. Em algumas variações, uma quantidade de rapamicina entre cerca de 1 mg e cerca de 5 mg é administrada a um ser humano para o tratamento de AMD seca. Em algumas variações, uma quantidade de rapamicina entre cerca de 3 mg e cerca de 7 mg é administrada a um ser humano para o tratamento de AMD seca. Em algumas variações, uma quantidade de rapamicina entre cerca de 5 mg e cerca de 10 mg é administrada a um ser humano para o tratamento de AMD seca.

Em algumas variações, uma formulação líquida como aqui descrita contendo uma quantidade de rapamicina entre cerca de 1 µg e cerca de 5 mg é administrada a um ser humano para o tratamento de angiogênese, incluindo, sem limitação, neovascularização coroidiana. Em algumas variações, uma quantidade de rapamicina entre cerca de 20 µg e cerca de 4 mg é administrada ao ser humano; entre cerca de 2 0 µg e cerca de 1,2 mg; entre cerca de 10 µg e cerca de 0,5 mg é administrada a um ser humano para o tratamento de AMD úmida, entre cerca de 10 µg e 90 µg, entre cerca de 60 µg e 120 µg é administrada ao ser humano; entre cerca de 100 µg e 400 µg, entre cerca de 400 µg e 1 mg é administrada ao ser humano; em algumas variações, uma quantidade de rapamicina entre cerca de 1 mg e 5 mg é administrada ao ser humano; em algumas variações, uma quantidade de rapamicina entre cerca de 3 mg e 7 mg é administrada ao ser humano; em algumas variações, uma quantidade de rapamicina entre cerca de 5 mg e 10 mg é administrada ao ser humano para o tratamento de angiogênese, incluindo, sem limitação, neovascularização coroidiana.

Em algumas variações, uma formulação líquida, como aqui descrita, contém uma quantidade de um agente terapêutico equivalente a uma quantidade de rapamicina. Em algumas variações, uma formulação líquida como aqui descrita contendo uma quantidade de um agente terapêutico equivalente a uma quantidade de rapamicina entre cerca de 1 μg e cerca de 5 mg é administrada a um ser humano para o tratamento de AMD úmida. Em algumas variações, uma quantidade de um agente terapêutico equivalente a uma quantidade de rapamicina entre cerca de 1 µg e cerca de 5 mg é administrada ao ser humano; entre cerca de 2 0 µg e cerca de 1,2 mg; entre cerca de 10 µg e cerca de 0,5 mg é administrada a um ser humano para o tratamento de AMD úmida, entre cerca de 10 µg e 90 µg, entre cerca de 60 µg e 120 µg é administrada ao ser humano; entre cerca de 100 µg e 400 µg, entre cerca de 400 µg e 1 mg é administrada ao ser humano; em algumas variações, uma quantidade de um agente terapêutico equivalente a uma quantidade de rapamicina entre cerca de 1 mg e 5 mg é administrada ao ser humano; em algumas variações, uma quantidade de um agente terapêutico equivalente a uma quantidade de rapamicina entre cerca de 3 mg e 7 mg é administrada ao ser humano; em algumas variações, uma quantidade de um agente terapêutico equivalente a uma quantidade de rapamicina entre cerca de 5 mg e 10 mg é administrada ao ser humano.

Em algumas variações, uma formulação líquida como aqui descrita contendo uma quantidade de um agente terapêutico equivalente a uma quantidade de rapamicina entre cerca de 1 µg e cerca de 5 mg é administrada a um ser humano para o tratamento de AMD seca. Em algumas variações, uma quantidade de um agente terapêutico equivalente a uma quantidade de rapamicina entre cerca de 20 µg e cerca de 4 mg é administrada ao ser humano; entre cerca de 2 0 µg e cerca de 1,2 mg; entre cerca de 10 µg e cerca de 0,5 mg é administrada a um ser humano para o tratamento de AMD úmida, entre cerca de 10 µg e 90 µg, entre cerca de 60 µg e 120 μg é administrada ao ser humano; entre cerca de 100 gg e 400 gg, entre cerca de 400 gg e 1 mg é administrada ao ser humano; em algumas variações, uma quantidade de um agente terapêutico equivalente a uma quantidade de rapamicina entre cerca de 400 gg e 1 mg é administrada ao ser humano; em algumas variações, uma quantidade de um agente terapêutico equivalente a uma quantidade de rapamicina entre cerca de 1 mg e 5 mg é administrada ao ser humano; em algumas variações, uma quantidade de um agente terapêutico equivalente a uma quantidade de rapamicina entre cerca de 3 mg e 7 mg é administrada ao ser humano; em algumas variações, uma quantidade de um agente terapêutico equivalente a uma quantidade de rapamicina entre cerca de 5 mg e 10 mg é administrada ao ser humano para o tratamento de AMD seca.

Em algumas variações, uma formulação líquida como aqui descrita contendo uma quantidade de um agente terapêutico equivalente a uma quantidade de rapamicina entre cerca de 1 gg e cerca de 5 mg é administrada a um ser humano para a prevenção de AMD úmida. Em algumas variações, uma quantidade de um agente terapêutico equivalente a uma quantidade de rapamicina entre cerca de 20 gg e cerca de 4 mg é administrada ao ser humano; entre cerca de 2 0 gg e cerca de 1,2 mg; entre cerca de 10 gg e cerca de 0,5 mg é administrada a um ser humano para a prevenção de AMD úmida, entre cerca de 10 gg e 90 gg, entre cerca de 60 gg e 120 gg é administrada ao ser humano; entre cerca de 100 gg e 400 gg, entre cerca de 400 gg e 1 mg é administrada ao ser humano; em algumas variações, uma quantidade de um agente terapêutico equivalente a uma quantidade de rapamicina entre cerca de 400 μg e 1 mg é administrada ao ser humano; em algumas variações, uma quantidade de um agente terapêutico equivalente a uma quantidade de rapamicina entre cerca de 1 mg e 5 mg é administrada ao ser humano; em algumas variações, uma quantidade de um agente terapêutico equivalente a uma quantidade de rapamicina entre cerca de 3 mg e 7 mg é administrada ao ser humano; em algumas variações, uma quantidade de um agente terapêutico equivalente a uma quantidade de rapamicina entre cerca de 5 mg e 10 mg é administrada ao ser humano para evitar AMD úmida.

Em algumas variações, uma formulação líquida como aqui descrita contendo uma quantidade de um agente terapêutico equivalente a uma quantidade de rapamicina entre cerca de 20 µg e cerca de 10 mg é administrada a um ser humano para o tratamento de angiogênese, incluindo, sem limitação, neovascularização coroidiana. Em algumas variações, uma quantidade de um agente terapêutico equivalente a uma quantidade de rapamicina entre cerca de 30 µg e cerca de 9 mg é administrada ao ser humano; em algumas variações, uma quantidade de um agente terapêutico equivalente a uma quantidade de rapamicina entre cerca de 10 µg e 90 µg é administrada ao ser humano; em algumas variações, uma quantidade de um agente terapêutico equivalente a uma quantidade de rapamicina entre cerca de 60 µg e 120 µg é administrada ao ser humano; em algumas variações, uma quantidade de um agente terapêutico equivalente a uma quantidade de rapamicina entre cerca de 100 µg e 400 µg é administrada ao ser humano; em algumas variações, uma quantidade de um agente terapêutico equivalente a uma quantidade de rapamicina entre cerca de 400 µg e 1 mg é administrada ao ser humano; em algumas variações, uma quantidade de um agente terapêutico equivalente a uma quantidade de rapamicina entre cerca de 1 mg e 5 mg é administrada ao ser humano; em algumas variações, uma quantidade de um agente terapêutico equivalente a uma quantidade de rapamicina entre cerca de 3 mg e 7 mg é administrada ao ser humano; em algumas variações, uma quantidade de um agente terapêutico equivalente a uma quantidade de rapamicina entre cerca de 5 mg e 10 mg é administrada ao ser humano.

Em algumas variações, quaisquer uma ou mais das formulações aqui descritas são administradas por via intra-vítrea a cada 3 ou mais meses, a cada 6 ou mais meses, a cada 9 ou mais meses, ou a cada 12 ou mais meses, ou mais, para tratar um ou mais de neovascularização coroidiana, AMD úmida, AMD seca, ou para evitar AMD úmida. Em algumas variações, quaisquer uma ou mais das formulações aqui descritas são administradas por via subconjuntival a cada 3 ou mais meses, a cada 6 ou mais meses, a cada 9 ou mais meses, ou a cada 12 ou mais meses, ou mais, para tratar um ou mais de neovascularização coroidiana, AMD úmida, AMD seca, ou para evitar AMD úmida.

Em algumas variações, quaisquer uma ou mais das formulações de rapamicina aqui descritas são administradas por via intra-vítrea a cada 3 ou mais meses, a cada 6 ou mais meses, a cada 9 ou mais meses, ou a cada 12 ou mais meses, ou mais, para tratar um ou mais de neovascularização coroidiana, AMD úmida, AMD seca, ou para evitar AMD úmida. Em algumas variações, quaisquer uma ou mais das formulações de rapamicina aqui descritas são administradas por via subconjuntival a cada 3 ou mais meses, a cada 6 ou mais meses, a cada 9 ou mais meses, ou a cada 12 ou mais meses, ou mais, para tratar um ou mais de neovascularização coroidiana, AMD úmida, AMD seca, ou para evitar AMD úmida. Em algumas variações, o efeito da rapamicina persiste além do período durante o qual ele é mensurável nos tecidos oculares por LCMS.

A liberação dos agentes terapêuticos aqui descritos pode ocorrer, por exemplo, em uma faixa de dosagem entre cerca de 1 ng/dia e cerca de 100 µg/dia, ou em dosagens maiores ou menores do que essa faixa, dependendo da via e da duração da administração. Em algumas variações da formulação líquida ou da formulação usada nos métodos aqui descritos, os agentes terapêuticos são liberados em uma faixa de dosagem entre cerca de 0,1 µg/dia e cerca de 10 µg /dia. Em algumas variações da formulação estável usada nos métodos aqui descritos, os agentes terapêuticos são liberados em uma faixa de dosagem entre cerca de 1 µg/dia e cerca de 5 µg/dia. As dosagens de vários agentes terapêuticos para tratamento, prevenção, inibição, retardo do surgimento ou para causar a regressão de várias doenças e condições aqui descritas podem ser refinadas com a utilização de experimentos clínicos.

Quando uma quantidade terapeuticamente eficaz de rapamicina é administrada a um indivíduo que sofre de AMD úmida, a rapamicina pode tratar, inibir ou causar a regressão da AMD úmida. Diferentes quantidades terapeuticamente eficazes podem ser necessárias para tratamento, inibição ou causar a regressão. Um indivíduo que sofre de AMD úmida pode ter lesões de CNV e, sem se prender a uma teoria, acredita-se que administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de rapamicina possa ter vários efeitos, incluindo, sem limitação, causar a regressão das lesões de CNV, estabilização da lesão de CNV, e evitar a progressão de uma lesão ativa de CNV.

Quando uma quantidade terapeuticamente eficaz de rapamicina é administrada a um indivíduo que sofre de AMD seca, acredita-se que a rapamicina possa evitar ou tornar mais lenta a progressão de AMD seca para AMD úmida.

EXEMPLOS

Quando for usado etanol, ele será etanol 200 proof de Gold Shield Distributors, Hayward, CA. Quando for usada rapamicina, ela será de LC laboratories, Woburn, MA, ou Chunghwa Chemical Synthesis & Biotech Co., LTD (CCSB), Taipei Hsien, Taiwan, ROC. Quando for usado PEG 400, ele será da "The Dow Chemical Company", New Milford, CT.

Exemplo 1 Preparação de uma solução que contém rapamicina por sonificação

Rapamicina foi dissolvida em etanol 100% por sonificação. O etanol em excesso foi retirado por evaporação forçada. PEG 400 foi sonificado. A solução rapamicina-etanol foi adicionada ao PEG 400, e a mistura foi sonificada até que fosse formada uma solução. A sonificação foi realizada de tal forma que a temperatura da mistura não excedesse 40°C por um período de tempo prolongado. As concentrações finais como uma percentagem do peso final da formulação foram aproximadamente: rapamicina 2% p/p, etanol 4% p/p e PEG 400 94% p/p. A solução foi esterilizada por filtração através de um filtro de 0,2 micron.

Frascos de vidro transparente de 2 ml foram preenchidos com 2 ml da solução filtrada, para deixar um headspace em cada recipiente de até cerca de 400 µl. Frascos de vidro âmbar de 2 ml foram preenchidos com 0,5 ml da solução filtrada, para deixar um headspace em cada recipiente de até cerca de 1.900 µl.

Os resultados são mostrados na Tabela 1. Foi feita a análise para cada configuração de frasco para a qual há um número na Tabela 1. Geralmente, havia 2-3 réplicas de cada configuração de frasco. Geralmente, 3 amostras de cada réplica da configuração de frasco foram analisadas por meio de HPLC-padrão.

Quando 0,5 ml da formulação era colocado em um frasco de vidro âmbar de 2 ml, após um mês a 25 graus Celsius, a formulação tinha um nivel reduzido de rapamicina de cerca de 29% em relação à quantidade de partida de rapamicina na formulação. Quando 0,5 ml da formulação era colocado em um frasco de vidro âmbar de 2 ml, após um, dois, três e seis meses a 5 graus Celsius, a formulação tinha um nivel reduzido de rapamicina de cerca de 5,2%, 14%, 22,3% e 26,7% em relação à quantidade de partida de rapamicina na formulação. Quando 0,5 ml da formulação era colocado em um frasco de vidro âmbar de 2 ml, após um, dois, três e seis meses a -20 graus Celsius, a formulação tinha um nível reduzido de rapamicina de cerca de 1,2%, 5,1%, 8,8% e 21,5% em relação à quantidade de partida de rapamicina na formulação. Sem se prender a uma teoria, acredita-se que esse nível reduzido de agente terapêutico tenha sido causado, em parte, por um grande headspace em relação ao volume da formulação, além dos componentes do vidro âmbar. O vidro âmbar possui componentes como, por exemplo, metais, que são conhecidos por oxidarem formulações sensíveis à oxidação.

Quando 2 ml da formulação eram colocados em um frasco de vidro transparente de 2 ml, após um, dois e três meses a 25 graus Celsius, a formulação tinha um nível reduzido de rapamicina de cerca de 3%, 4% e 9%, respectivamente, em relação à quantidade de partida de rapamicina na formulação.

Há uma conversão padronizada conhecida por aqueles habilitados na técnica, pela qual a estabilidade para uma formulação ou um agente terapêutico em uma formulação armazenada em temperaturas elevadas é indicativa da estabilidade de uma formulação ou de um agente terapêutico em uma formulação armazenada em temperaturas mais baixas. Essa conversão se baseia nas diretrizes "ICH Harmonized Tripartite" "Stability Testing of New Drug Substances and Products Q1 A(R2)". De acordo com essas diretrizes, o armazenamento a 25°C por um período de tempo é indicativo da estabilidade da formulação ou do agente terapêutico por duas vezes esse período de tempo a 5°C. Veja também "Drug Stability, Principles and Practices", Terceira Edição, Jens T. Cartensen, Chris T. Rhodes, publicado por Marcel Dekker. Presumindo-se a dependência de Arrhenius para a cinética de degradação, um aumento de 10°C acelera o período efetivo de armazenamento por aproximadamente um fator de 2. Dessa forma, as diretrizes do ICH estimam que 6 meses a 40°C é equivalente a 2 anos na temperatura ambiente. Essa conversão define, portanto, que o armazenamento por 6 meses a 25°C e 60% de umidade relativa é similar a um prazo de validade de 2 anos para uma formulação a 5°C.

Os níveis de oxigênio e nitrogênio em uma formulação podem ser medidos por qualquer método conhecido por aqueles habilitados na técnica. Como exemplo não limitante, o percentual de oxigênio no headspace ou de gases dissolvidos de uma formulação pode ser medido pelo método descrito no Exemplo 10. Como exemplo não limitante, o percentual de nitrogênio no headspace ou de gases dissolvidos de uma formulação pode ser medido subtraindo-se de 100 o percentual de oxigênio medido pelo método descrito no Exemplo 10.

São aqui descritas formulações líquidas de rapamicina que incluem, sem limitação, uma formulação de cerca de 2% p/p de rapamicina, cerca de 4% p/p de etanol e 94% p/p de PEG 400, em que a formulação possui um nível de oxigênio dissolvido menor ou aproximadamente igual ao nível de oxigênio dissolvido em uma formulação preparada pelo método descrito no Exemplo 1, medido pelo método fluorimétrico descrito no Exemplo 10. São aqui descritas formulações líquidas de rapamicina que incluem, sem limitação, uma formulação de cerca de 2% p/p de rapamicina, cerca de 4% p/p de etanol e 94% p/p de PEG 400, em que a formulação possui um nível de nitrogênio dissolvido aproximadamente igual ao nível de nitrogênio dissolvido em uma formulação preparada pelo método descrito no Exemplo 1, medido pelo método fluorimétrico descrito no Exemplo 1.

Exemplo 2 Preparação de uma solução que contém rapamicina por evaporação rotatória

Em algumas das amostras, BHT (hidroxitolueno butilado) foi adicionado ao etanol, antes da preparação das soluções de estoque de sirolimus (rapamicina). A rapamicina foi adicionada ao etanol 100%, em que o etanol tinha ou não tinha BHT. A mistura foi sonificada por um período de tempo suficiente para reduzir o oxigênio dissolvido, e até que toda a rapamicina se transformasse em solução para formar uma solução de estoque de rapamicina. Um solvente diluente foi preparado por sonificação de PEG 400 por um período de tempo suficiente para diminuir o oxigênio dissolvido.

A solução de estoque de rapamicina e o solvente diluente (PEG 400) foram então girados aproximadamente em temperatura ambiente em um evaporador rotatório por um período de tempo suficiente para misturar a solução de estoque com o solvente diluente. Uma porção do etanol foi evaporada da solução por aumento da temperatura da solução, mantendo uma temperatura que não excedeu 40°C por um período de tempo prolongado, e continuando a girar a solução.

A solução resultante era composta por cerca de 2% de rapamicina p/p, cerca de 4% de etanol p/p e cerca de 94% de PEG 400 p/p.

A solução foi então filtrada através de um filtro de 0,2 mícron. Frascos de vidro transparente de 2 ml foram preenchidos com 2 ml ou 0,5 ml da solução filtrada, para deixar um headspace em cada recipiente de cerca de 400 ou 1.900 µl, respectivamente. O frasco foi então tampado com o uso de, por exemplo, Teflon, e lacrado com o uso de lacres de alumínio.

A estabilidade da rapamicina foi medida de acordo com o método descrito no Exemplo 1. Foi feita a análise para cada configuração de frasco para a qual há um número na Tabela 1. Os resultados são mostrados na Tabela 1.

Quando 2 ml da formulação sem BHT foram colocados em um frasco de vidro transparente de 2 ml, após um, dois e três meses a 25 graus Celsius, a formulação tinha um nível reduzido de rapamicina de cerca de 7,0%, 6,8% e 9,6%, respectivamente, em relação à quantidade de partida de rapamicina na formulação. Quando 2 ml da formulação eram colocados em um frasco de vidro transparente de 2 ml, após um, dois, três e seis meses a 5 graus Celsius, a formulação tinha um nível reduzido de rapamicina de cerca de 4,9%, 5,4%, 7,7% e 9,3%, respectivamente, em relação à quantidade de partida de rapamicina na formulação. Quando 2 ml da formulação eram colocados em um frasco de vidro transparente de 2 ml, após um, dois, três e seis meses a -20 graus Celsius, a formulação tinha um nível reduzido de rapamicina de cerca de 0,6%, 0,2%, 1,7% e 1,7%, respectivamente, em relação à quantidade de partida de rapamicina na formulação.

Quando 2 ml da formulação com BHT foram colocados em um frasco de vidro transparente de 2 ml, após um, dois e três meses a 25 graus Celsius, a formulação tinha um nível reduzido de rapamicina de cerca de 42%, 6,0% e 10,8%, respectivamente, em relação à quantidade de partida de rapamicina na formulação. Quando 2 ml da formulação com BHT foram colocados em um frasco de vidro transparente de 2 ml, após um, dois, três e seis meses a 5 graus Celsius, a formulação tinha um nível reduzido de rapamicina de cerca de 2,3%, 1,5%, 4,4% e 5,2%, respectivamente, em relação à quantidade de partida de rapamicina na formulação. Quando 2 ml da formulação com BHT foram colocados em um frasco de vidro transparente de 2 ml, após um, dois, três e seis meses a -20 graus Celsius, a formulação tinha um nível reduzido de rapamicina de cerca de 0,9%, 0,7%, 3,1% e 2,4%, respectivamente, em relação à quantidade de partida de rapamicina na formulação. Sem se prender a uma teoria, acredita-se geralmente que, nessa configuração de frasco, o efeito do BHT provavelmente resulte em uma estabilidade aumentada da formulação em relação a uma formulação sem BHT em certas temperaturas, embora esse efeito possa não ser observado em todas as temperaturas. Sem se prender a uma teoria, acredita-se que essa configuração de frasco com um volume de preenchimento de 2 ml possua uma estabilidade aumentada de rapamicina em relação a um volume de preenchimento de 0,5 ml em função do headspace reduzido, o que resulta em um menor grau de exposição da formulação aos componentes do ar do que um volume de preenchimento de 0,5 ml em um frasco de 2 ml.

Quando 0,5 ml da formulação com BHT foi colocado em um frasco de vidro transparente de 2 ml, após um, dois e três meses a 25 graus Celsius, a formulação tinha um nível reduzido de rapamicina de cerca de 5,2%, 5,8% e 10,8%, respectivamente, em relação à quantidade de partida de rapamicina na formulação. Quando 0,5 ml da formulação com BHT foi colocado em um frasco de vidro transparente de 2 ml, após um, dois, três e seis meses a 5 graus Celsius, a formulação tinha um nível reduzido de rapamicina de cerca de 3,3%, 2,0%, 4,1% e 6,0%, respectivamente, em relação à quantidade de partida de rapamicina na formulação. Quando 0,5 ml da formulação com BHT foi colocado em um frasco de vidro transparente de 2 ml, após um, dois, três e seis meses a -20 graus Celsius, a formulação tinha um nível reduzido de rapamicina de cerca de 1,5%, 1,4%, 3,0% e 2,2%, respectivamente, em relação à quantidade de partida de rapamicina na formulação. Sem se prender a uma teoria, acredita-se que essa configuração de frasco armazenamento a -20 graus Celsius resulte em maior estabilidade de rapamicina do que no armazenamento a 5 graus Celsius, e o armazenamento a -20 ou 5 graus Celsius resulta em maior estabilidade de rapamicina do que o armazenamento a 25 graus Celsius. Sem se prender a uma teoria, acredita-se geralmente que, nessa configuração de frasco, o efeito do BHT provavelmente resulte em uma estabilidade aumentada da formulação em relação a uma formulação sem BHT. Sem se prender a uma teoria, acredita-se que essa configuração de frasco com um volume de preenchimento de 0,5 ml possua uma estabilidade reduzida de rapamicina em função do maior headspace, o que resulta em um maior grau de exposição da formulação aos componentes do ar do que um volume de preenchimento de 2 ml em um frasco de 2 ml.

Os níveis de oxigênio e nitrogênio nessas formulações podem ser medidos pelo método descrito em um ou mais do Exemplo 1 ou Exemplo 10.

São aqui descritas formulações líquidas de rapamicina que incluem, sem limitação, uma formulação de cerca de 2% p/p de rapamicina, cerca de 4% p/p de etanol e 94% p/p de PEG 400, em que a formulação possui um nível de oxigênio dissolvido menor ou aproximadamente igual ao nível de oxigênio dissolvido em uma formulação preparada pelo método descrito no Exemplo 2, medido pelo método fluorimétrico descrito no Exemplo 10. São aqui descritas formulações líquidas de rapamicina que incluem, sem limitação, uma formulação de cerca de 2% p/p de rapamicina, cerca de 4% p/p de etanol e 94% p/p de PEG 400, em que a formulação possui um nível de nitrogênio dissolvido aproximadamente igual ao nível de nitrogênio dissolvido em uma formulação preparada pelo método descrito no Exemplo 2, medido pelo método fluorimétrico descrito no Exemplo 1.

Exemplo 3 Preparação de uma solução que contém rapamicina por Sonificação, rotovap e borrifação de nitrogênio

Em um exemplo da preparação e embalagem de uma formulação líquida, cerca de 320 g de etanol 100% foram borrifados com nitrogênio comprimido de grau médico por cerca de 10 minutos. Em algumas das amostras, BHT (hidroxitolueno butilado) foi adicionado ao etanol, antes da preparação das soluções de estoque de rapamicina. Quarenta g de rapamicina foram adicionados ao etanol, que tinha ou não tinha BHT. A mistura foi sonificada por cerca de 20 minutos, e ao final desse tempo toda a rapamicina havia se transformado em solução para formar uma solução de estoque de sirolimus. Um solvente diluente foi preparado por sonificação de cerca de 1.880 g de PEG 400 por cerca de 60 minutos, e depois borrifação do solvente com nitrogênio por cerca de 10 minutos.

A solução de estoque de rapamicina e o solvente diluente (PEG 400) foram então girados aproximadamente em temperatura ambiente em um evaporador rotatório por cerca de 10 minutos, para misturar a solução de estoque com o solvente diluente. Após mistura, a solução foi borrifada com nitrogênio comprimido de grau médico por cerca de 10 minutos. Após a borrifação, cerca de 240 g de etanol em excesso foram evaporados da solução por aumento da temperatura da solução, mantendo uma temperatura que não excedeu 40°C por um período de tempo prolongado, e continuando a girar a solução por cerca de 2,5 horas.

A solução resultante era composta por cerca de 2% por peso final de rapamicina, cerca de 4% por peso final de etanol, e cerca de 94% por peso final de PEG 400. Essa solução foi borrifada com nitrogênio por cerca de 10 minutos. A solução foi então filtrada através de um filtro de 0,2 mícron.

Frascos regulares de vidro transparente de 2 ml foram preenchidos com 2 ml cada da solução filtrada, para deixar um headspace em cada recipiente de cerca de 400 µl. Frascos de vidro transparente de 2 ml foram preenchidos com 0,5 ml ou 2 ml cada da solução filtrada, para deixar um headspace em cada recipiente de cerca de 1.900 e 400 µl, respectivamente. Os frascos foram então tampados com Teflon e lacrados com o uso de lacres de alumínio.

A estabilidade da rapamicina foi medida de acordo com o método descrito no Exemplo 1. Foi feita a análise para cada configuração de frasco para a qual há um número na Tabela 1. Os resultados são mostrados na Tabela 1.

Quando 2 ml da formulação com BHT foram colocados em um frasco de vidro transparente de 2 ml, após um, dois e três meses a 25 graus Celsius, a formulação tinha um nível reduzido de rapamicina de cerca de 0,29%, 4,8% e 8,7%, respectivamente, em relação à quantidade de partida de rapamicina na formulação. Quando 2 ml da formulação com BHT foram colocados em um frasco de vidro transparente de 2 ml, após um, dois, três e seis meses a 5 graus Celsius, a formulação tinha um nível reduzido de rapamicina de cerca de 0%, 0%, 1,7% e 2,5%, respectivamente, em relação à quantidade de partida de rapamicina na formulação. Quando 2 ml da formulação com BHT foram colocados em um frasco de vidro transparente de 2 ml, após um, dois, três e seis meses a -20 graus Celsius, a formulação tinha um nível reduzido de rapamicina de cerca de 0%, 0%, 2,2% e 1,4%, respectivamente, em relação à quantidade de partida de rapamicina na formulação. Sem se prender a uma teoria, acredita-se geralmente que, nessa configuração de frasco, o efeito do BHT provavelmente resulte em uma estabilidade aumentada da formulação em relação a uma formulação sem BHT em certas temperaturas, embora esse efeito possa não ser observado em todas as temperaturas. Sem se prender a uma teoria, acredita-se que essa configuração de frasco com um volume de preenchimento de 2 ml possua uma estabilidade aumentada de rapamicina em relação a um volume de preenchimento de 0,5 ml em função do headspace reduzido, o que resulta em um menor grau de exposição da formulação aos componentes do ar do que um volume de preenchimento de 0,5 ml em um frasco de 2 ml.

Quando 0,5 ml da formulação com BHT foi colocado em um frasco de vidro transparente de 2 ml, após um, dois e três meses a 25 graus Celsius, a formulação tinha um nível reduzido de rapamicina de cerca de 0%, 4,7% e 9,5%, respectivamente, em relação à quantidade de partida de rapamicina na formulação. Quando 0,5 ml da formulação com BHT foi colocado em um frasco de vidro transparente de 2 ml, após um, dois, três e seis meses a 5 graus Celsius, a formulação tinha um nível reduzido de rapamicina de cerca de 0%, 0%, 2,4% e 2,5%, respectivamente, em relação à quantidade de partida de rapamicina na formulação. Quando 0,5 ml da formulação com BHT foi colocado em um frasco de vidro transparente de 2 ml, após um, dois, três e seis meses a -20 graus Celsius, a formulação tinha um nível reduzido de rapamicina de cerca de 0%, 0,6%, 1,3% e 1,4%, respectivamente, em relação à quantidade de partida de rapamicina na formulação. Sem se prender a uma teoria, acredita-se geralmente que, nessa configuração de frasco, o efeito do BHT provavelmente resulte em uma estabilidade aumentada da formulação em relação a uma formulação sem BHT. Sem se prender a uma teoria, acredita-se que essa configuração de frasco com um volume de preenchimento de 0,5 ml possua uma estabilidade reduzida de rapamicina em função do maior headspace, o que resulta em um maior grau de exposição da formulação aos componentes do ar do que um volume de preenchimento de 2 ml em um frasco de 2 ml.

Quando 2 ml da formulação sem BHT foram colocados em um frasco de vidro transparente de 2 ml, após um, dois e três meses a 25 graus Celsius, a formulação tinha um nível reduzido de rapamicina de cerca de 6,3%, 5,5% e 9,9%, respectivamente, em relação à quantidade de partida de rapamicina na formulação. Quando 2 ml da formulação sem BHT foram colocados em um frasco de vidro transparente de 2 ml, após um, dois, três e seis meses a 5 graus Celsius, a formulação tinha um nível reduzido de rapamicina de cerca de 1,1%, 1,3%, 7,0% e 6,9%, respectivamente, em relação à quantidade de partida de rapamicina na formulação. Quando 2 ml da formulação sem BHT foram colocados em um frasco de vidro transparente de 2 ml, após um, dois, três e seis meses a -20 graus Celsius, a formulação tinha um nível reduzido de rapamicina de cerca de 0,2%, 0%, 1,8% e 0,9%, respectivamente, em relação à quantidade de partida de rapamicina na formulação. Sem se prender a uma teoria, acredita-se, que nessa configuração de frasco, a omissão do BHT provavelmente resulte em uma estabilidade aumentada da formulação em relação a uma formulação com BHT. Sem se prender a uma teoria, acredita-se que essa configuração de frasco com um volume de preenchimento de 2 ml possua uma estabilidade aumentada de rapamicina em função do headspace menor, o que resulta em um menor grau de exposição da formulação aos componentes do ar do que um volume de preenchimento de 0,5 ml em um frasco de 2 ml.

Os níveis de oxigênio e nitrogênio nessas formulações podem ser medidos pelo método descrito em um ou mais do Exemplo 1 ou Exemplo 10.

São aqui descritas formulações líquidas de rapamicina que incluem, sem limitação, uma formulação de cerca de 2% p/p de rapamicina, cerca de 4% p/p de etanol e 94% p/p de PEG 400, em que a formulação possui um nível de oxigênio dissolvido menor ou aproximadamente igual ao nível de oxigênio dissolvido em uma formulação preparada pelo método descrito no Exemplo 3, medido pelo método fluorimétrico descrito no Exemplo 10. São aqui descritas formulações líquidas de rapamicina que incluem, sem limitação, uma formulação de cerca de 2% p/p de rapamicina, cerca de 4% p/p de etanol e 94% p/p de PEG 400, em que a formulação possui um nível de nitrogênio dissolvido aproximadamente igual ao nível de nitrogênio dissolvido em uma formulação preparada pelo método descrito no Exemplo 3, medido pelo método fluorimétrico descrito no Exemplo 1.

Exemplo 4 Preparação de uma solução que contém rapamicina por sonificação, rotovap, borrifação de nitrogênio e cobertura de nitrogênio

O método descrito no Exemplo 3 foi realizado, mas com as etapas adicionais de cobertura da solução de rapamicina com nitrogênio comprimido de grau médico por cerca de cinco minutos após cada um de: (a) a etapa de evaporação rotatória para remover o etanol, (b) filtração da solução, e (c) preenchimento do frasco. Nesses experimentos, não houve adição de BHT às amostras. Todos os frascos eram de vidro transparente de 2 ml, e foram preenchidos com 0,5 ml ou 2,0 ml da formulação.

Foram feitas três réplicas desse experimento com o volume de preenchimento de 2 ml, e duas réplicas no volume de preenchimento de 0,5 ml. A estabilidade da rapamicina foi medida de acordo com o método descrito no Exemplo 1. Foi feita a análise para cada configuração de frasco para a qual há um número na Tabela 1. Os resultados são mostrados na Tabela 1. Para a primeira e a terceira réplicas mostradas, a umidade relativa foi medida a 60%.

Quando 0,5 ml da formulação sem BHT foi colocado em um frasco de vidro transparente de 2 ml, as réplicas mostraram consistência global nas observações seguintes. Sem se prender a uma teoria, acredita-se que essa configuração de frasco com um volume de preenchimento de 0,5 ml possua uma estabilidade reduzida de rapamicina do que um volume de preenchimento de 2 ml em função do maior headspace, o que resulta em um maior grau de exposição da formulação aos componentes do ar do que um volume de preenchimento de 2 ml em um frasco de 2 ml. Sem se prender a uma teoria, acredita-se que essa configuração de frasco com um volume de preenchimento de 0,5 ml possua estabilidade aumentada em relação a uma formulação como no Exemplo 1, sem BHT, que foi armazenada em vidro âmbar.

Quando 2 ml da formulação sem BHT foram colocados em um frasco de vidro transparente de 2 ml, as réplicas mostraram consistência global nas observações seguintes. Pelo menos no último ponto de tempo, essa configuração de frasco com um volume de preenchimento de 2 ml possui estabilidade aumentada em relação a uma formulação como no Exemplo 1, sem BHT, que foi armazenada em vidro âmbar. Na maioria dos pontos do tempo, essa configuração de frasco com um volume de preenchimento de 2 ml possui estabilidade aumentada em relação a uma formulação como no Exemplo 2, sem BHT, que foi armazenada em vidro transparente. Na maioria dos pontos do tempo, essa configuração de frasco com um volume de preenchimento de 2 ml possui estabilidade aumentada em relação a uma formulação como no Exemplo 3, sem BHT, que foi armazenada em vidro transparente.

A Fig. 2 revela esse processo para a preparação de uma formulação estável.

Os níveis de oxigênio e nitrogênio nessas formulações podem ser medidos pelo método descrito em um ou mais do Exemplo 1 ou Exemplo 10.

São aqui descritas formulações líquidas de rapamicina que incluem, sem limitação, uma formulação de cerca de 2% p/p de rapamicina, cerca de 4% p/p de etanol e 94% p/p de PEG 400, em que a formulação possui um nível de oxigênio dissolvido menor ou aproximadamente igual ao nível de oxigênio dissolvido em uma formulação preparada pelo método descrito no Exemplo 4, medido pelo método fluorimétrico descrito no Exemplo 10. São aqui descritas formulações líquidas de rapamicina que incluem, sem limitação, uma formulação de cerca de 2% p/p de rapamicina, cerca de 4% p/p de etanol e 94% p/p de PEG 400, em que a formulação possui um nível de nitrogênio dissolvido aproximadamente igual ao nível de nitrogênio dissolvido em uma formulação preparada pelo método descrito no Exemplo 4, medido pelo método fluorimétrico descrito no Exemplo 1.

Exemplo 5

Quaisquer uma ou mais das formulações líquidas citadas na Tabela 2 podem ser preparadas por sonificação. Geralmente, para a preparação de uma formulação estável que compreende um agente terapêutico que seja sensível a um ou mais componentes do ar, incluindo, sem limitação, oxigênio, um ou mais dos componentes da formulação é tratado para reduzir o teor de oxigênio. Um ou mais componentes da formulação líquida são sonificados por um período de tempo suficiente para desgaseificar um ou mais componentes. Um ou mais componentes são sonificados antes ou depois de sua combinação com outros componentes da formulação líquida. A sonificação é realizada sob condições que retêm estabilidade do agente terapêutico em relação ao agente terapêutico antes da sonificação. Quando um ou mais dos componentes da formulação líquida forem sensíveis à temperatura, a sonificação será realizada sob tais condições em que a estabilidade de um ou mais componentes sensíveis à temperatura é retida. Quando o agente terapêutico for rapamicina, a temperatura não será preferivelmente acima de 40 graus Celsius por um período de tempo prolongado. Quando um ou mais dos componentes da formulação líquida é sensível à luz, a sonificação é realizada sob tais condições em que a estabilidade de um ou mais componentes sensíveis à temperatura seja retida.

Esse método é realizado isoladamente ou em combinação com um ou mais outros métodos para a produção de uma formulação estável.

Os níveis de oxigênio e nitrogênio nessas formulações podem ser medidos pelo método descrito em um ou mais dos Exemplos 1 ou 10.

São aqui descritas formulações líquidas de rapamicina que incluem, sem limitação, uma formulação de cerca de 2% p/p de rapamicina, cerca de 4% p/p de etanol e 94% p/p de PEG 400, em que a formulação possui um nível de oxigênio dissolvido menor ou aproximadamente igual ao nível de oxigênio dissolvido em uma formulação preparada pelo método descrito no Exemplo 5, medido pelo método fluorimétrico descrito no Exemplo 10. São aqui descritas formulações líquidas de rapamicina que incluem, sem limitação, uma formulação de cerca de 2% p/p de rapamicina, cerca de 4% p/p de etanol e 94% p/p de PEG 400, em que a formulação possui um nível de nitrogênio dissolvido aproximadamente igual ao nível de nitrogênio dissolvido em uma formulação preparada pelo método descrito no Exemplo 5, medido pelo método fluorimétrico descrito em um ou mais dos Exemplos 1 ou 10.

Exemplo 6

Quaisquer uma ou mais das formulações líquidas citadas na Tabela 2 são preparadas por um processo aqui descrito. Geralmente, para a preparação de uma formulação estável que compreende um agente terapêutico que seja sensível a um ou mais componentes do ar, incluindo, sem limitação, oxigênio, um ou mais dos componentes da formulação são tratados para reduzir o teor de oxigênio. Um ou mais componentes da formulação líquida são borrifados com um gás inerte, por exemplo, um gás nobre, incluindo, sem limitação, nitrogênio, argônio ou hélio.

Esse método é realizado isoladamente ou em combinação com um ou mais outros métodos para a produção de uma formulação estável.

Em alguns exemplos, o agente terapêutico é rapamicina, e um ou mais componentes da formulação de rapamicina são borrifados com um gás inerte, por exemplo, nitrogênio, em vários estágios do processo descrito nos exemplos 5-7.

A estabilidade do agente terapêutico pode ser medida de acordo com o método descrito no Exemplo 1.

Os níveis de oxigênio e nitrogênio nessas formulações podem ser medidos pelo método descrito em um ou mais dos Exemplos 1 ou 10.

São aqui descritas formulações líquidas de rapamicina que incluem, sem limitação, uma formulação de cerca de 2% p/p de rapamicina, cerca de 4% p/p de etanol e 94% p/p de PEG 400, em que a formulação possui um nível de oxigênio dissolvido menor ou aproximadamente igual ao nível de oxigênio dissolvido em uma formulação preparada pelo método descrito no Exemplo 6, medido pelo método fluorimétrico descrito no Exemplo 10. São aqui descritas formulações líquidas de rapamicina que incluem, sem limitação, uma formulação de cerca de 2% p/p de rapamicina, cerca de 4% p/p de etanol e 94% p/p de PEG 400, em que a formulação possui um nível de nitrogênio dissolvido aproximadamente igual ao nível de nitrogênio dissolvido em uma formulação preparada pelo método descrito no Exemplo 6, medido pelo método fluorimétrico descrito no Exemplo 1.

Exemplo 7

Quaisquer uma ou mais das formulações líquidas citadas na Tabela 2 são preparadas por um processo aqui descrito. Geralmente, para a preparação de uma formulação estável que compreende um agente terapêutico que seja sensível a um ou mais componentes do ar, incluindo, sem limitação, oxigênio, um ou mais dos componentes da formulação são tratados para reduzir o teor de oxigênio. Um ou mais componentes da formulação líquida são cobertos com um gás inerte, por exemplo, um gás nobre, incluindo, sem limitação, nitrogênio, argônio ou hélio.

Esse método pode ser realizado isoladamente ou em combinação com um ou mais outros métodos para a produção de uma formulação estável.

Em alguns exemplos, o agente terapêutico é rapamicina, e um ou mais componentes da formulação de rapamicina são cobertos com um gás inerte, por exemplo, nitrogênio, em vários estágios do processo descrito nos exemplos 5-7.

A estabilidade do agente terapêutico é medida de acordo com o método descrito no Exemplo 1.

Os níveis de oxigênio e nitrogênio nessas formulações podem ser medidos pelo método descrito em um ou mais dos Exemplos 1 ou 10.

São aqui descritas formulações líquidas de rapamicina que incluem, sem limitação, uma formulação de cerca de 2% p/p de rapamicina, cerca de 4% p/p de etanol e 94% p/p de PEG 400, em que a formulação possui um nível de oxigênio dissolvido menor ou aproximadamente igual ao nível de oxigênio dissolvido em uma formulação preparada pelo método descrito no Exemplo 7, medido pelo método fluorimétrico descrito no Exemplo 10. São aqui descritas formulações líquidas de rapamicina que incluem, sem limitação, uma formulação de cerca de 2% p/p de rapamicina, cerca de 4% p/p de etanol e 94% p/p de PEG 400, em que a formulação possui um nível de nitrogênio dissolvido aproximadamente igual ao nível de nitrogênio dissolvido em uma formulação preparada pelo método descrito no Exemplo 7, medido pelo método fluorimétrico descrito no Exemplo 1.

Exemplo 8

Uma suspensão estável é preparada por quaisquer um ou mais dos métodos de produção de uma formulação estável descritos nos Exemplos 5-7. Geralmente, para a preparação de uma suspensão estável que compreende um agente terapêutico que seja sensível a um ou mais componentes do ar, incluindo, sem limitação, oxigênio, um ou mais dos componentes da formulação são tratados para reduzir o teor de oxigênio. Um ou mais componentes da formulação líquida são tratados por um ou mais de sonificação, borrifação com um gás inerte ou cobertura com um gás inerte, em que o gás inerte é um gás nobre que é nitrogênio, argônio ou hélio.

Um ou mais componentes da suspensão são então filtrados através de um filtro de 0,2 mícron para esterilização. A suspensão compreende partículas de um tamanho suficientemente pequeno para ser filtrado através do filtro de 0,2 mícron, ou compreende partículas que são esterilizadas por outros métodos conhecidos por aqueles habilitados na técnica. As partículas são opcionalmente partículas ou cristais de agente terapêutico puro que foram esterilizadas antes ou subseqüentemente à adição das partículas ou dos cristais aos outros componentes da formulação. As partículas são opcionalmente tratadas com irradiação gama, ou esterilização por feixe-e, que são exemplos não limitantes de métodos padronizados de esterilização de sólidos usados por aqueles habilitados na técnica.

Em alguns exemplos, o agente terapêutico é rapamicina, e a suspensão é uma nano-suspensão. Em alguns exemplos, o agente terapêutico é rapamicina, e a rapamicina está presente como partículas de rapamicina pura que são esterilizadas por irradiação gama ou tratamento com feixe-e.

Esse método pode ser realizado isoladamente ou em combinação com um ou mais outros métodos para a produção de uma formulação estável.

A estabilidade do agente terapêutico pode ser medida de acordo com o método descrito no Exemplo 1.

Os níveis de oxigênio e nitrogênio nessas formulações podem ser medidos pelo método descrito em um ou mais dos Exemplos 1 ou 10.

São aqui descritas formulações líquidas de rapamicina que incluem, sem limitação, uma formulação de cerca de 2% p/p de rapamicina, cerca de 4% p/p de etanol e 94% p/p de PEG 400, em que a formulação possui um nível de oxigênio dissolvido menor ou aproximadamente igual ao nível de oxigênio dissolvido em uma formulação preparada pelo método descrito no Exemplo 8, medido pelo método fluorimétrico descrito no Exemplo 10. São aqui descritas formulações líquidas de rapamicina que incluem, sem limitação, uma formulação de cerca de 2% p/p de rapamicina, cerca de 4% p/p de etanol e 94% p/p de PEG 400, em que a formulação possui um nível de nitrogênio dissolvido aproximadamente igual ao nível de nitrogênio dissolvido em uma formulação preparada pelo método descrito no Exemplo 8, medido pelo método fluorimétrico descrito no Exemplo 1.

Exemplo 10 Medida de oxigênio em gases dissolvidos

Como uma visão geral, o sensor de oxigênio de fibra óptica era um a sensor de fase acoplado a um fluorômetro para monitoramento da pressão parcial de oxigênio em gases e líquidos. Foi usado um método de fluorescência para medir a pressão parcial de oxigênio dissolvido ou gasoso. A fibra óptica conduzia a luz de excitação produzida pelo LED azul até o revestimento de película fina na ponta da sonda. A sonda coletava a fluorescência gerada na ponta e a conduzia por meio da fibra óptica até o espectrômetro de alta sensibilidade. O grau de extinção de fluorescência está relacionado à freqüência de colisões e, portanto, à concentração, pressão e temperatura dos meios que contêm oxigênio.

Há relatos de que a película fina usada nas pontas da sonda não consome oxigênio, o que permite um contato contínuo com a amostra. Adicionalmente, sensores FOXY são supostamente imunes à interferência causada por mudança de pH ou de mudanças da força iônica, salinidade e contaminação.

A medida foi feita da seguinte forma. O LED azul pulsado envia luz a cerca de 475 nm até uma fibra óptica. A fibra óptica conduz a luz até a sonda de oxigênio. A extremidade distal da ponta da sonda consiste em uma camada fina de um material sol-gel hidrofóbico. Um complexo de rutênio era capturado na matriz de sol-gel, o que imobilizava o complexo de rutênio e o protegia da água. A luz do LED excita o complexo de rutênio na ponta da sonda. O complexo de rutênio excitado fluoresce, emitindo energia a cerca de 600 nm.

Caso o complexo de rutênio excitado encontre uma molécula de oxigênio, a energia em excesso é transferida para a molécula de oxigênio em uma transferência não radiativa, diminuindo ou extinguindo o sinal de fluorescência.

A energia é coletada pela sonda e conduzida através da fibra óptica até o espectrômetro. O conversor AID converte esses dados analógicos em dados digitais, que são exibidos no software OOlSensors.

Exemplo 11 Níveis de oxigênio e estabilidade da formulação

Uma formulação de 2% p/p de rapamicina, 4% p/p de etanol, 94% p/p PEG 400 foi preparada pelo método do Exemplo 3, e coberta com ar ou o gás indicado na Tabela 3. A cobertura de nitrogênio resultou em 0,8% de gás oxigênio no headspace. A cobertura com ar resultou em 20,4% de gás oxigênio no headspace. A cobertura com oxigênio resultou em 84,7% de gás oxigênio no headspace.

Cem ml da formulação foram preenchidos em garrafas âmbar de 100 ml e armazenados. Para cada amostra, 1 ml dessa formulação foi colocado em um frasco de 2 ml. As amostras foram borrifadas (borbulhadas) com gás oxigênio pelo período de tempo indicado na Tabela 3. Permitiu-se que as amostras equilibrassem por 24 horas, antes que o percentual de oxigênio no headspace e no gás dissolvido fosse medido pelo método descrito no Exemplo 10.

Houve 3 réplicas para a medida da estabilidade em cada ponto do tempo. Para a medida do percentual de oxigênio, houve três réplicas para os grupos de tratamento 1, 2, 3 e 6, duas réplicas para os grupos de tratamento 4, 5, 7, 8 e 12, e uma réplica para os grupos de tratamento 9, 10, 11 e 13. As amostras foram mantidas em temperatura ambiente e no escuro antes da análise.

A estabilidade foi medida calculando-se o percentual de peso de rapamicina em um ponto do tempo em particular em relação ao peso de rapamicina adicionado à formulação original. A estabilidade foi medida em 1 semana, 2 semanas, 1 mês e 2 meses pelo método descrito no Exemplo 1. Os resultados são mostrados na Tabela 3, e revelados graficamente nas Figuras 3, 4 e 5.

Sem se prender a uma teoria, amostras borrifadas com oxigênio por 10 ou 30 minutos podem apresentar um percentual mais elevado de rapamicina em função da evaporação do etanol.

A Figura 3 mostra o percentual de oxigênio no headspace versus o percentual de potência da fórmula em 1 semana, 2 semanas, 1 mês e 2 meses para os grupos de tratamento 1-13. Os grupos de tratamento foram ponderados dentro dos tratamentos do headspace (por exemplo, todas as amostras de cada um dos grupos de tratamento 1-7, 8-12 e grupo de tratamento 13 foram ponderadas). Através de todos os grupos de tratamento, os dados ponderados apresentaram uma correlação consistente entre uma maior percentagem de potência da fórmula com uma menor percentagem de oxigênio no headspace.

A Figura 4 mostra o percentual de oxigênio nos gases dissolvidos versus o percentual de potência da fórmula em 1 semana, 2 semanas, 1 mês e 2 meses para os grupos de tratamento 1-13. Os grupos de tratamento foram ponderados dentro dos tratamentos do headspace (por exemplo, todas as amostras dos grupos de tratamento 1-7 foram ponderadas, todas as amostras dos grupos de tratamento 8-12 foram ponderadas, e todas as amostras do grupo de tratamento 13 foram ponderadas). Através de todos os grupos de tratamento, os dados ponderados apresentaram uma correlação consistente entre uma maior percentagem de potência da fórmula com uma menor percentagem de oxigênio no headspace.

A Figura 5 mostra o percentual de potência da fórmula em relação ao percentual de gás oxigênio no headspace para os grupos de tratamento 1, 8 e 13 (grupos de tratamento que não foram submetidos à borrifação com oxigênio) em 1 semana, 2 semanas, 1 mês e 2 meses. Em todos os pontos do tempo, os dados ponderados apresentaram uma correlação consistente entre maior potência da fórmula com uma menor percentagem de oxigênio no headspace.

Exemplo 12 Correlação da potência da formulação com microlitros de oxigênio no headspace por miligrama de rapamicina em uma formulação de rapamicina 2%

A quantidade de microlitros de oxigênio no headspace por miligrama de rapamicina em uma formulação de rapamicina 2% foi calculada para diversas amostras, e o efeito da quantidade de microlitros de oxigênio por miligrama de rapamicina sobre a potência da formulação ao longo de um período de tempo é mostrado nas Figuras 6A, 6C, 7A e 8A.

A formulação de rapamicina foi preparada como descrito no Exemplo 4 para os dados na Tabela 4. A formulação de rapamicina foi preparada como descrito no Exemplo 11 para os dados na Tabela 5. Todas as formulações analisadas nas Figuras 6A, 6B, 7A, 7B, 8A e 8B foram cobertas com nitrogênio. Em particular, foram usadas amostras de volume de preenchimento de 0,5 ml da Tabela 1, que mostram uma potência de 98,6% no momento zero, e também foram utilizadas amostras de 2,0 ml de volume de preenchimento da Tabela 1, que apresentam potência de 96,1% no momento zero. Para a Figura 6C, os tratamentos de cobertura foram o grupo de tratamento 1 com cobertura de nitrogênio do Exemplo 11 (resultando em 0,80% de gás oxigênio no headspace), o grupo de tratamento 8 coberto com ar do Exemplo 11 (resultando em 20,4% de gás oxigênio no headspace), e o grupo de tratamento 13 com cobertura de oxigênio do Exemplo 11 (resultando em 84,7% de gás oxigênio no headspace).

A quantidade de oxigênio no headspace foi calculada da seguinte forma. A percentagem de oxigênio no headspace foi determinada com o uso da sonda de fibra óptica baseada em fluorescência descrita no Exemplo 10. Com base no percentual de oxigênio no headspace e no volume de headspace, a quantidade de oxigênio, em termos de µl, foi calculada. Por exemplo, caso o volume de headspace fosse de 2,0 ml (2.000 µl) e o percentual de oxigênio medido fosse de 0,8%, a quantidade de oxigênio no headspace era de 0,8% de 2,0 ml, o que equivale a 16 µl.

A quantidade em mg de rapamicina no volume de preenchimento foi calculada por conversão do volume da solução em massa com o uso da densidade da solução de 1,1. A massa foi multiplicada pela concentração de rapamicina de 2% na solução. Por exemplo, para um volume de preenchimento de 0,5 ml, havia 0,55 g de solução. Para 2% em 0,55 g, a quantidade de rapamicina no volume de preenchimento era de 11 mg.

Conseqüentemente, a quantidade de oxigênio no headspace por mg de rapamicina no volume de preenchimento foi de 16 µl/11 mg ou 1,455 µl/mg de rapamicina.

A potência da formulação para as amostras a 25°C em vários pontos do tempo foi apresentada na Tabela 3, e foi resumida junto com a quantidade em microlitros de oxigênio por miligrama de rapamicina nas Tabelas 4 e 5. Os dados dos tratamentos 1, 8 e 13 são mostrados na Tabela 5. A potência da formulação para as amostras a 5°C e -20°C em vários pontos do tempo foi apresentada na Tabela 1, e foi resumida junto com a quantidade em microlitros de oxigênio por miligrama de rapamicina na Tabela 4. Observe que, embora a Tabela 1 mostre uma queda percentual na rapamicina/potência de rapamicina, essa é uma queda percentual relativa à formulação do momento zero. Dessa forma, as potências da formulação mostradas na Tabela 4 foram obtidas subtraindo-se o percentual de queda na potência de rapamicina de 100, e multiplicando-se o número resultante pela potência da formulação no momento zero.

Como pode ser observado nas Figuras 6A e 7A, os grupos com os menores microlitros de gás oxigênio no headspace em relação aos miligramas de rapamicina na formulação tiveram uma potência da formulação maior ao longo de períodos de tempo prolongados nas temperaturas de 25°C e 5°C. Sem se prender a uma teoria, parece que o efeito da temperatura menor no grupo de -20°C foi maior do que o efeito do gás oxigênio no headspace em relação aos miligramas de rapamicina na formulação.

Exemplo 13 Correlação entre o headspace e a proporção do volume de preenchimento com a potência da formulação

A proporção do headspace em relação ao volume de preenchimento é mostrada nas Figuras 6B, 7B e 88. A proporção de headspace em relação ao volume de preenchimento foi calculada dividindo-se o volume de headspace pelo volume de preenchimento. As proporções de headspace por volume de preenchimento são mostradas na Tabela 4. Observe que, embora os frascos fossem todos frascos de 2 ml, há um volume de headspace adicional nesses frascos, que foi levado em conta no cálculo das proporções de headspace em relação ao volume de preenchimento.

Como pode ser observado nas Figuras 6B e 7B, os grupos com menor headspace em relação ao volume de preenchimento tiveram uma potência da formulação maior ao longo de períodos de tempo prolongados nas temperaturas de 25°C e 5°C. Sem se prender a uma teoria, parece que o efeito da temperatura menor no grupo de -20°C foi maior do que o efeito da proporção de headspace em relação ao volume de preenchimento.

Todas as referências aqui citadas, incluindo patentes, pedidos de patentes e publicações, são aqui incorporadas por referência em suas totalidades, seja elas previamente incorporadas especificamente ou não.

* = valores são negativos (dentro de 1%); o método permite variação de até ±3% nos resultados ** = determinado como sendo for a do valor da tendência; valores devem estar entre 96-98%

Claims (23)

1. Vaso lacrado, caracterizado por compreender uma formulação líquida compreendendo rapamicina, polietileno glicol e gases dissolvidos, em que a formulação líquida não compreende um antioxidante, possui uma porcentagem de oxigênio nos gases dissolvidos não superior a 20%, e está em contato com um gás no espaço da cabeça que não exceda 20% de oxigênio.
2. Vaso lacrado, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a razão entre o volume de gás no espaço da cabeça e o volume da formulação líquida não é maior que 1,5 e o gás no espaço da cabeça não tem mais que 1 μl de oxigênio por miligrama de rapamicina na formulação líquida .
3. Vaso lacrado, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a formulação líquida possui uma porcentagem de oxigênio nos gases dissolvidos não superior a 17,5%.
4. Vaso lacrado, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a formulação líquida possui uma porcentagem de oxigênio nos gases dissolvidos não superior a 16,5%.
5. Vaso lacrado, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o gás no espaço da cabeça não possui mais de 10% de oxigênio.
6. Vaso lacrado, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o gás no headspace não tem mais que 5% de oxigênio.
7. Vaso lacrado, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é uma seringa pré-cheia.
8. Vaso lacrado, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a rapamicina na formulação líquida está entre 0,5% e 5% do peso total da formulação líquida.
9. Vaso lacrado, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o recipiente selado é cercado por embalagem secundária para reduzir a luz à qual a formulação líquida está exposta.
10. Vaso lacrado, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o polietileno glicol está entre 90 a 99% do peso total da formulação líquida.
11. Vaso lacrado, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a força da fórmula da rapamicina é de pelo menos 90% por um período de pelo menos 1 mês a 25 ° C e 60% de umidade relativa.
12. Vaso lacrado, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a força da fórmula da rapamicina é de pelo menos 90% por um período de pelo menos 2 meses a 25 ° C e 60% de umidade relativa.
13. Vaso lacrado, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a força da fórmula da rapamicina é de pelo menos 90% por um período de pelo menos 3 meses a 25 ° C e 60% de umidade relativa.
14. Vaso lacrado, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a força da fórmula da rapamicina é de pelo menos 90% por um período de pelo menos cerca de 3 meses a 5 ° C.
15. Vaso lacrado, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a força da fórmula da rapamicina é de pelo menos 90% por um período de pelo menos cerca de 1 ano a 5 ° C.
16. Vaso lacrado, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a força da fórmula da rapamicina é de pelo menos 90% por um período de pelo menos 2 anos a 5 ° C.
17. Vaso lacrado, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a formulação líquida compreende ainda etanol.
18. Vaso lacrado, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que a rapamicina está presente a 2% p / p, o polietilenoglicol é PEG 400 e o PEG 400 está presente a 94% p / p e o etanol está presente a 4% p / p.
19. Vaso lacrado, de acordo com a reivindicação 1,
    caracterizado pelo fato de que
    a rapamicina na formulação líquida está entre 0,5% e 5% do peso total da formulação líquida;
    o polietileno glicol está entre 90 e 99% do peso total da formulação líquida;
    a formulação líquida compreende ainda etanol; e
    a força da fórmula da rapamicina é de pelo menos 90% por um período de pelo menos 1 mês a 25 ° C e 60% de umidade relativa.
20. Formulação líquida contida em um vaso vedado, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a formulação líquida não compreender um antioxidante, possuir uma porcentagem de oxigênio nos gases dissolvidos não superior a 20% e estar em contato com um Gases espaciais com um teor não superior a 20% de oxigénio.
21. Formulação líquida, de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo fato de que compreende ainda etanol.
22. Formulação líquida, de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo fato de que a rapamicina está presente em 2% p / p, o polietilenoglicol é PEG 400 e o PEG 400 está presente em 94% p / p e o etanol está presente em 4% p / p.
23. Formulação líquida da reivindicação 20,
    caracterizada por
    a rapamicina na formulação líquida está entre 0,5% e 5% do peso total da formulação líquida;
    o polietileno glicol está entre 90 e 99% do peso total da formulação líquida;
    a formulação líquida compreende ainda etanol; e a força da fórmula da é de pelo menos 90%
    por um período de pelo menos 1 mês a 25 ° C e 60% de umidade relativa.

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