CN102319207A - 42-（二甲基亚膦酰）雷帕霉素液体组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种mTOR抑制剂42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素即AP23573液体组合物，该组合物包含AP23573、表面活性剂、抗氧剂和溶剂。AP23573液体形式的药物组合物，可以提高AP23573的溶解性、稳定性，并能被很好地吸收，解决了AP23573药物存在的难溶性、稳定性差和吸收不好等问题。本发明的AP23573液体组合物进一步加工可制成能口服给药的口服液或软胶囊。
Description
【技术领域】
本发明涉及一种药物组合物，具体涉及一种42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素液体组合物。
【背景技术】
mTOR(雷帕霉素靶蛋白)抑制剂是最近扩展的治疗多种癌症和其他疾病的药物，42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素即AP23573是雷帕霉素的一种衍生物。AP23573为mTOR抑制剂，其结构式如下：
AP23573与FKBP12(即FK506结合蛋白12)结合，形成复合物后再与mTOR结合，从而抑制mTOR的活性，使得PI3K-Akt-TSC1/2-mTOR信号传导途径受阻，肿瘤细胞难以生长增殖。AP23573有效抑制多种肿瘤细胞系如前列腺癌、子宫内膜癌、软组织和骨肉瘤、白血病、淋巴瘤和成胶质细胞瘤等的增殖。
AP23573也可用于开发AP23573涂层支架，在该内容中AP23573的作用在于在支架引入后防止血管再狭窄。AP23573也可用于治疗和预防真菌感染、多发性硬化，类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、肺部炎症、胰岛素依赖型糖尿病、皮肤疾病(如牛皮癣)、肠道疾病、心脏炎性疾病和贫血等。
AP23573在水中的溶解性极低，属于疏水性化合物，存在难溶性、稳定性差和吸收不好等问题，从而导致生物利用度低，因而其药用价值可能因其生物利用度问题而受到限制。
目前有关AP23573的药物有多种给药方式，有口服和非胃肠道给药等剂型，其中口服给药多见以固体药物组合物形式，未见公开AP23573药物以液体组合物形式的口服给药方式。
【发明内容】
本发明所要解决的技术问题在于提供一种42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素液体组合物，解决了现有的AP23573药物存在的难溶性、稳定性差和吸收不好的问题。
本发明是通过以下技术方案解决上述技术问题的：一种42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素液体组合物，包括0.01～20重量份的AP23573、0.1～99.7重量份的能与水互溶的溶剂、0.1～99.7重量份的表面活性剂、0.01～2重量份的抗氧剂；
所述溶剂为无水乙醇、丙二醇中的一种或多种；
所述表面活性剂为聚氧乙烯氢化蓖麻油、卵磷脂、泊洛沙姆188、聚山梨酯80、聚乙二醇400、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯中的一种或多种；
所述抗氧剂为α-维生素E、丁羟甲苯、抗坏血酸棕榈酸酯中的一种或多种。
进一步地，所述溶剂还包括30～70重量份的油类溶剂，该油类溶剂为大豆油、氢化玉米油、橄榄油、肉豆寇酸异丙酯中的一种或多种。
进一步地，所述AP23573的含量优选为0.1～5重量份。
本发明的优点在于：本发明是一种非水的溶液系统，以非水溶液形式保存，并选择合适的抗氧剂，提高了AP23573稳定性；本发明采用与水互溶的有机溶剂溶解AP23573、选择合适的表面活性剂，制得的42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素液体组合物可以与水互溶，或与水乳化或自乳化，提高了AP23573的溶解性、吸收性能和生物利用度。
【具体实施方式】
一种42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素液体组合物，在本专利中申请人为描述方便，将该42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素液体组合物简称AP23573液体组合物，该AP23573液体组合物包括0.01～20重量份的AP23573、0.1～99.7重量份的能与水互溶的溶剂、0.1～99.7重量份的表面活性剂、0.01～2.0重量份的抗氧剂。所述AP23573的含量优选为0.1～5重量份。所述溶剂为有机溶剂无水乙醇、丙二醇、异丙醇、甘油中一种或多种，上述几种有机溶剂能与水互溶，也能溶解AP23573。
所述表面活性剂包含脂肪酸甘油酯、多元醇型、聚氧乙烯型、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物等类表面活性剂，具体为聚氧乙烯氢化蓖麻油、卵磷脂、泊洛沙姆188、聚山梨酯80、聚乙二醇400、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯中的一种或多种。所述表面活性剂也可为三甘油辛酸酯、三甘油癸酸酯、聚氧乙烯(8)硬脂酸酯、聚氧乙烯(25)甘油三油酸酯、聚氧乙烯化油酸甘油酯、聚氧乙烯化糖解甘油酯、聚乙二醇200、聚乙二醇-25-甘油三酯、聚乙二醇辛酸甘油酯、聚乙二醇癸酸甘油酯、聚乙二醇硬脂酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、椰子油辛聚乙二醇甘油酯、椰子油癸聚乙二醇甘油酯中的一种或多种。
所述抗氧剂为α-维生素E、丁羟甲苯、抗坏血酸棕榈酸酯中一种或多种，所述抗氧剂还可为没食子酸丙酯、抗坏血酸、硫代硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠中一种或多种。
本发明一种42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素液体组合物中，所述溶剂还可包括30～70重量份的油类溶剂。所述油类溶剂为蓖麻油、大豆油、橄榄油、花生油、氢化玉米油、月见草油、肉豆寇酸异丙酯、油酸、油酸乙酯、中链饱和脂肪酸、中链甘油三酸酯中一种或多种，优选为大豆油、氢化玉米油、橄榄油、肉豆寇酸异丙酯。
本发明通过AP23573、表面活性剂、抗氧剂和有机溶剂的组合，可制成一种能与水互溶的非水液体组合物即AP23573液体组合物，通过AP23573、表面活性剂、抗氧剂、有机溶剂和油类溶剂的组合，可制成一种与水乳化或自乳化的非水液体组合物即AP23573液体组合物。
根据实际需要，本发明还可包括0～10重量份的其他成分，所述其他成分可包括pH调节剂、芳香剂、甜味剂等。所述pH调节剂可为稀盐酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、柠檬酸钠、氢氧化钠、碳酸钠等其他酸碱中一种或多种。所述芳香剂可以是香橙香精、薄荷香精中一种或多种。所述甜味剂可以是葡萄糖、果糖、蔗糖、麦芽糖、山梨糖醇、甘露糖醇、麦芽糖醇、木糖醇一种或多种。
以下内容提供了本发明的代表性实施例，这些实施例仅是示例性的，且不用于限制本文所述的本发明的范围，这些实施例仅用于说明本发明的实施方法：
实施例1
表1
| 组分 | 重量份 |
| AP23573 | 0.01 |
| 无水乙醇 | 0.1 |
| 聚乙二醇400 | 99.7 |
| 丁羟甲苯 | 0.01 |
依据表1准备各组分，之后在AP23573中加入无水乙醇进行搅拌溶解，再加入聚乙二醇400、丁羟甲苯搅拌混合、溶解，即得AP23573液体组合物。
实施例2
表2
| 组分 | 重量份 |
| AP23573 | 0.1 |
| 无水乙醇 | 99.7 |
| 维生素E聚乙二醇琥珀酸酯 | 0.1 |
| 丁羟甲苯 | 0.01 |
[0030] 依据表2准备各组分，之后在AP23573中加入无水乙醇进行搅拌溶解，再加入维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、丁羟甲苯搅拌溶解，即得AP23573液体组合物。
实施例3
表3
| 组分 | 重量份 |
| AP23573 | 20 |
| 无水乙醇 | 68 |
| 聚乙二醇400 | 5 |
| 维生素E聚乙二醇琥珀酸酯 | 5 |
| 抗坏血酸棕榈酸酯 | 2 |
依据表3准备各组分，之后在AP23573中加入聚乙二醇400、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯进行搅拌、混合，再加入无水乙醇、抗坏血酸棕榈酸酯搅拌溶解，即得AP23573液体组合物。
实施例4
表4
| 组分 | 重量份 |
| AP23573 | 15 |
| 无水乙醇 | 35 |
| 聚乙二醇400 | 20 |
| 聚山梨酯80 | 29.2 |
| α-维生素E | 0.8 |
[0038] 依据表4准备各组分，之后在AP23573中加入无水乙醇进行搅拌溶解，再加入聚乙二醇400、聚山梨酯80、α-维生素E搅拌、混匀，即得AP23573液体组合物。
实施例5
表5
| 组分 | 重量份 |
| AP23573 | 1 |
| 无水乙醇 | 1.5 |
| 丙二醇 | 1.5 |
| 聚乙二醇400 | 48 |
| 聚山梨酯80 | 47.9 |
| 丁羟甲苯 | 0.1 |
依据表5准备各组分，之后在AP23573中加入无水乙醇、丙二醇进行搅拌溶解，再加入聚乙二醇400、聚山梨酯80、丁羟甲苯搅拌溶解，即得AP23573液体组合物。
实施例6
表6
| 组分 | 重量份 |
| AP23573 | 1 |
| 无水乙醇 | 2 |
| 丙二醇 | 3 |
| 聚山梨酯80 | 23.9 |
| 大豆油 | 70 |
| α-维生素E | 0.1 |
[0046] 依据表6准备各组分，之后在AP23573中加入无水乙醇、丙二醇进行搅拌溶解，再加入聚山梨酯80、α-维生素E搅拌溶解，最后加入大豆油搅拌混匀，即得AP23573液体组合物。
实施例7
表7
| 组分 | 重量份 |
| AP23573 | 1.0 |
| 无水乙醇 | 2.0 |
| 丙二醇 | 3.0 |
| 聚氧乙烯氢化蓖麻油 | 45.0 |
| 肉豆寇酸异丙酯 | 48.9 |
| α-维生素E | 0.1 |
依据表7准备各组分，之后在AP23573中加入无水乙醇、丙二醇进行搅拌溶解，再加入聚氧乙烯氢化蓖麻油、α-维生素E搅拌溶解，最后加入肉豆寇酸异丙酯搅拌混匀，即得AP23573液体组合物。
实施例8
表8
| 组分 | 重量份 |
| AP23573 | 1.0 |
| 无水乙醇 | 2.0 |
| 丙二醇 | 5.0 |
| 聚氧乙烯氢化蓖麻油 | 30.0 |
| 卵磷脂 | 15.0 |
[0054]
| 氢化玉米油 | 46.9 |
| α-维生素E | 0.1 |
依据表8准备各组分，之后在AP23573中加入无水乙醇、丙二醇进行搅拌溶解，再加入聚氧乙烯氢化蓖麻油、α-维生素E搅拌溶解，最后加入氢化玉米油搅拌、混匀，即得AP23573液体组合物。
实施例9
表9
| 组分 | 重量份 |
| AP23573 | 1 |
| 无水乙醇 | 2 |
| 丙二醇 | 5 |
| 聚氧乙烯氢化蓖麻油 | 30 |
| 泊洛沙姆188 | 20 |
| 橄榄油 | 41.9 |
| 丁羟甲苯 | 0.1 |
依据表9准备各组分，之后在AP23573中加入无水乙醇、丙二醇进行搅拌溶解，再加入聚氧乙烯氢化蓖麻油、泊洛沙姆188、丁羟甲苯搅拌溶解，最后加入橄榄油搅拌、混匀，即得AP23573液体组合物。
实施例10
表10
| 组分 | 重量份 |
| AP23573 | 1 |
| 无水乙醇 | 2 |
| 丙二醇 | 8 |
[0063]
| 卵磷脂 | 20 |
| 泊洛沙姆188 | 25 |
| 大豆油 | 43.9 |
| α-维生素E | 0.1 |
依据表10准备各组分，之后在AP23573中加入无水乙醇、丙二醇进行搅拌溶解，再加入卵磷脂、泊洛沙姆188、α-维生素E搅拌溶解，最后加入大豆油搅拌、混匀，即得AP23573液体组合物。
实施例11
表11
| 组分 | 重量份 |
| AP23573 | 10 |
| 无水乙醇 | 5 |
| 丙二醇 | 8 |
| 聚山梨酯80 | 26.5 |
| 维生素E聚乙二醇琥珀 | 20 |
| 橄榄油 | 30 |
| α-维生素E | 0.5 |
依据表11准备各组分，之后在AP23573中加入无水乙醇、丙二醇进行搅拌溶解，再加入聚山梨酯80、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、α-维生素E搅拌溶解，最后加入橄榄油搅拌、混匀，即得AP23573液体组合物。
实施例12
表12
| 组分 | 重量份 |
| AP23573 | 1 |
| 无水乙醇 | 2 |
[0072]
| 丙二醇 | 3 |
| 聚山梨酯80 | 30 |
| 聚乙二醇400 | 20 |
| 橄榄油 | 43.9 |
| 抗坏血酸棕榈酸酯 | 0.1 |
依据表12准备各组分，之后在AP23573中加入无水乙醇、丙二醇进行搅拌溶解，再加入聚山梨酯80、聚乙二醇400、抗坏血酸棕榈酸酯搅拌溶解，最后加入橄榄油搅拌、混匀，即得AP23573液体组合物。
实施例13
表13
| 组分 | 重量份 |
| AP23573 | 5 |
| 无水乙醇 | 5 |
| 丙二醇 | 5 |
| 聚乙二醇400 | 27.8 |
| 维生素E聚乙二醇琥珀酸酯 | 20 |
| 氢化玉米油 | 36.9 |
| α-维生素E | 0.3 |
依据表13准备各组分，之后在AP23573中加入无水乙醇、丙二醇搅拌溶解，再加入聚乙二醇400、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、α-维生素E搅拌溶解，最后加入氢化玉米油搅拌、混匀，即得AP23573液体组合物。
上述实施例制得的AP23573液体组合物可进一步加工制成能口服给药的口服液或软胶囊。
上述实施例制得的AP23573液体组合物的外观、乳粒平均粒径如表14所示：
表14AP23573液体组合物的的外观等性能
其中，乳粒平均粒径是指将AP23573液体组合物加入水中，与水乳化或自乳化形成微乳，对微乳粒径测定的数值。由表14可见，按各实施例处方制得的AP23573液体组合物均为淡黄色透明均一的液体，实施例1-5是通过AP23573、表面活性剂、抗氧剂、有机溶剂的组合制得AP23573液体组合物，得到的AP23573液体组合物能与水互溶；而实施例6-13是通过AP23573、表面活性剂、抗氧剂、有机溶剂和油类溶剂的组合制得AP23573液体组合物，得到的AP23573液体组合物为微乳组成体系，将其加入水中，可与水乳化或 自乳化，形成微乳，微乳平均粒径均达纳米级，因而有利于改善AP23573的吸收性能。
本发明选取实施例1、5、6、8、9、10、11、12、13制得的AP23573液体组合物进行稳定性试验，以考察本发明AP23573液体组合物的稳定性，在温度30℃±2℃的条件下放置6个月，定时取样，进行外观、含量等考察，具体结果见表15。
表15AP23573液体固体组合物制剂的稳定性试验结果
由表15可见，本发明的AP23573液体组合物的外观、含量等指标未发生明显变化，结果表明AP23573液体组合物质量稳定，具有良好的稳定性。
此外，为了考察AP23573液体组合物的吸收情况，申请人将AP23573液体组合物进行体外透过率试验，具体试验内容如下：
试验制剂：实施例2、5-13所述的AP23573液体组合物和AP23573混悬液。
测定方法：采用扩散池法进行体外透过试验。
建立扩散池模型，以大鼠小肠为生物膜。将试验制剂稀释至500ug/mL，放入药池中，以0.9％氯化钠溶液为接受液，于一定时间在接受池中取样，样品处理后，按HPLC方法测定，计算其透过率，试验结果见表16。
表16AP23573液体组合物对大鼠小肠的体外透过率试验结果
AP23573混悬液是将AP23573与水混合后获得的，由表16可见，AP23573液体组合物对大鼠小肠的透过率优于AP23573混悬液，说明本发明AP23573液体组合物提高了AP23573被大鼠小肠的吸收性能，因此可推知，本发明AP23573液体组合物也能被人体很好地吸收。
综上所述，本发明是一种非水的溶液系统，以非水溶液形式保存，并选择合适的抗氧剂，提高了AP23573稳定性；本发明采用与水互溶的有机溶剂溶解AP23573、选择合适的表面活性剂，制得的AP23573液体组合物可以与水互溶，或与水乳化或自乳化，提高了AP23573的溶解性、吸收性能和生物利用度，解决了AP23573存在的溶解性、稳定性和吸收问题。本发明提供了一种新的具有合适的储存稳定性、吸收良好的AP23573液体组合物，本发明经过进一步加工可制成能口服给药的口服液或软胶囊，具有良好实施性和应用价值。
Claims (3)
1.一种42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素液体组合物，其特征在于：包括0.01～20重量份的AP23573、0.1～99.7重量份的能与水互溶的溶剂、0.1～99.7重量份的表面活性剂、0.01～2重量份的抗氧剂；
所述溶剂为无水乙醇、丙二醇中的一种或多种；
所述表面活性剂为聚氧乙烯氢化蓖麻油、卵磷脂、泊洛沙姆188、聚山梨酯80、聚乙二醇400、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯中的一种或多种；
所述抗氧剂为α-维生素E、丁羟甲苯、抗坏血酸棕榈酸酯中的一种或多种。
2.如权利要求1所述的42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素液体组合物，其特征在于：所述溶剂还包括30～70重量份的油类溶剂，该油类溶剂为大豆油、氢化玉米油、橄榄油、肉豆寇酸异丙酯中的一种或多种。
3.如权利要求1所述的42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素液体组合物，其特征在于：所述AP23573的含量优选为0.1～5重量份。
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2011
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20120118 |