JPH08333257A - 塩酸プロカテロール水溶液製剤収容製品及び塩酸プロカテロール水溶液製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 本発明は、塩酸プロカテロール水溶液製剤に
長期保存安定性等を付与することを目的とする。 【解決手段】 本発明は、水溶液中における塩酸プロカ
テロールの酸化反応による分解が防止された塩酸プロカ
テロール水溶液製剤収容製品である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は塩酸プロカテロール
水溶液製剤及び塩酸プロカテロール水溶液製剤を収容し
た製品に関する。

【０００２】

【発明が解決しようとする課題】従来よりプロカテロー
ル製剤として各種の製剤形態のものが知られているが、
低濃度の塩酸プロカテロールは水溶液中では不安定であ
り、長期保存安定性に乏しいという欠点を有している。
また、低濃度の塩酸プロカテロールは、投与後、涙液や
鼻汁により流され易いという欠点を有している。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明の一つの目的は、
低濃度の塩酸プロカテロール水溶液製剤に長期保存安定
性を付与することにある。

【０００４】本発明の他の一つの目的は、塩酸プロカテ
ロール水溶液製剤を眼等に投与する時に、作用効果の持
続性を付与することにある。

【０００５】本発明者は低濃度の塩酸プロカテロール水
溶液製剤に長期保存安定性を付与すべく鋭意研究を重ね
た結果、低濃度の塩酸プロカテロールの水溶液中での分
解は水溶液中での塩酸プロカテロールの酸化反応による
こと及び無酸素下では該酸化反応が進行しないことを初
めて見い出した。本発明は、かかる知見に基づき完成さ
れたものである。

【０００６】本発明によれば、水溶液中における塩酸プ
ロカテロールの酸化反応による分解が防止された塩酸プ
ロカテロール水溶液製剤収容製品が提供される。

【０００７】水溶液中における塩酸プロカテロールの酸
化反応による分解防止は、例えば塩酸プロカテロール水
溶液製剤を無酸素環境下に維持することにより達成され
る。

【０００８】無酸素環境は、ガラス容器内を窒素置換し
た後、密封することにより達成されるが、点眼剤の容器
として最も汎用されているプラスチック容器はガス透過
性が大きく、窒素置換しても無酸素環境を維持できるも
のではない。そこで本発明では、塩酸プロカテロール水
溶液製剤をプラスチック容器に収容し、更に該容器をガ
スバリアー性包装材で包装するのがよい。

【０００９】本発明者の研究によれば、塩酸プロカテロ
ール水溶液を充填し、密閉したプラスチック製の点眼容
器を、ガス透過性のないフィルムを用いて製袋した袋又
は瓶に酸素吸収剤と共に入れてシールすることにより、
長期保存安定性に優れた塩酸プロカテロール水溶液製剤
が得られることを見い出した。また、プラスチック容器
とガスバリアー性包装剤の空間を脱気後窒素ガス又は二
酸化炭素ガスで封入することによっても、長期保存安定
性に優れた塩酸プロカテロール水溶液製剤が得られるこ
とを見い出した。

【００１０】従って、本発明の塩酸プロカテロール水溶
液製剤収容製品の好ましい一実施態様は、塩酸プロカテ
ロール水溶液製剤がプラスチック容器に収容されてお
り、且つ該容器が脱酸素剤と共にガスバリアー性包装材
で包装されている塩酸プロカテロール水溶液製剤収容製
品である。

【００１１】本発明の塩酸プロカテロール水溶液製剤収
容製品の好ましい他の一つの実施態様は、塩酸プロカテ
ロール水溶液製剤がプラスチック容器に収容され、更に
該容器がガスバリアー性包装材で包装されており、且つ
該容器とガスバリアー性包装剤との空間には窒素ガス及
び／又は二酸化炭素ガスが封入されている塩酸プロカテ
ロール水溶液製剤収容製品である。

【００１２】更に本発明者は、塩酸プロカテロール水溶
液製剤に、陰イオン性官能基を有する分子量１万以上の
水溶性高分子、特に硫酸基を有する酸性ムコ多糖類、デ
キストラン硫酸及びこれらの塩類から選ばれた少なくと
も１種の水溶性高分子を配合することにより、該製剤の
効果持続時間を長くできることをも見い出した。

【００１３】従って、本発明によれば、陰イオン性官能
基を有する分子量１万以上の水溶性高分子が配合された
塩酸プロカテロール水溶液製剤も亦、提供される。

【００１４】

【発明の実施の形態】本発明の塩酸プロカテロール水溶
液製剤収容製品の実施態様を以下に示す。

【００１５】（１）水溶液中における塩酸プロカテロー
ルの酸化反応による分解が防止された塩酸プロカテロー
ル水溶液製剤収容製品。

【００１６】（２）無酸素環境が維持された上記（１）
に記載の塩酸プロカテロール水溶液製剤収容製品。

【００１７】（３）塩酸プロカテロール水溶液製剤がプ
ラスチック容器に収容され、更に該容器がガスバリアー
性包装材で包装されている上記（１）に記載の塩酸プロ
カテロール水溶液製剤収容製品。

【００１８】（４）塩酸プロカテロール水溶液製剤がプ
ラスチック容器に収容されており、且つ該容器が脱酸素
剤と共にガスバリアー性包装材で包装されている上記
（３）に記載の塩酸プロカテロール水溶液製剤収容製
品。

【００１９】（５）塩酸プロカテロール水溶液製剤が点
眼剤である上記（４）に記載の塩酸プロカテロール水溶
液製剤収容製品。

【００２０】（６）塩酸プロカテロール水溶液製剤がプ
ラスチック容器に収容され、更に該容器がガスバリアー
性包装材で包装されており、且つ該容器とガスバリアー
性包装剤との空間には窒素ガス及び／又は二酸化炭素ガ
スが封入されている上記（３）に記載の塩酸プロカテロ
ール水溶液製剤収容製品。

【００２１】（７）塩酸プロカテロール水溶液製剤が点
眼剤である上記（６）に記載の塩酸プロカテロール水溶
液製剤収容製品。

【００２２】（８）塩酸プロカテロール水溶液製剤が、
陰イオン性官能基を有する分子量１万以上の水溶性高分
子が配合された塩酸プロカテロール水溶液製剤である上
記（１）に記載の塩酸プロカテロール水溶液製剤収容製
品。

【００２３】（９）水溶性高分子が、硫酸基を有する酸
性ムコ多糖類、デキストラン硫酸、ポリスチレンスルホ
ン酸及びこれらの塩類から選ばれた少なくとも１種であ
る上記（８）に記載の塩酸プロカテロール水溶液製剤収
容製品。

【００２４】（１０）水溶性高分子が、コンドロイチン
硫酸ナトリウム、デキストラン硫酸ナトリウム及びポリ
スチレンスルホン酸ナトリウムから選ばれた少なくとも
１種である上記（８）に記載の塩酸プロカテロール水溶
液製剤収容製品。

【００２５】（１１）塩酸プロカテロール水溶液製剤
が、陰イオン性官能基を有する分子量１万以上の水溶性
高分子が配合された塩酸プロカテロール水溶液製剤であ
る上記（４）又は（６）に記載の塩酸プロカテロール水
溶液製剤収容製品。

【００２６】（１２）水溶性高分子が、硫酸基を有する
酸性ムコ多糖類、デキストラン硫酸、ポリスチレンスル
ホン酸及びこれらの塩類から選ばれた少なくとも１種で
ある上記（１１）に記載の塩酸プロカテロール水溶液製
剤収容製品。

【００２７】（１３）水溶性高分子が、コンドロイチン
硫酸ナトリウム、デキストラン硫酸ナトリウム及びポリ
スチレンスルホン酸ナトリウムから選ばれた少なくとも
１種である上記（１１）に記載の塩酸プロカテロール水
溶液製剤収容製品。

【００２８】（１４）水溶性高分子が、コンドロイチン
硫酸ナトリウムである上記（１１）に記載の塩酸プロカ
テロール水溶液製剤収容製品。

【００２９】（１５）塩酸プロカテロール水溶液製剤が
点眼剤である上記（１４）に記載の塩酸プロカテロール
水溶液製剤収容製品。

【００３０】（１６）塩酸プロカテロール水溶液製剤中
に塩酸プロカテロールが１〜１０００μｇ／ｍｌ、コン
ドロイチン硫酸ナトリウムが１０〜１５０ｍｇ／ｍｌ配
合されている上記（１５）に記載の塩酸プロカテロール
水溶液製剤収容製品。

【００３１】本発明の塩酸プロカテロール水溶液製剤の
実施態様を以下に示す。

【００３２】（Ａ）塩酸プロカテロール水溶液製剤が、
陰イオン性官能基を有する分子量１万以上の水溶性高分
子が配合された塩酸プロカテロール水溶液製剤。

【００３３】（Ｂ）水溶性高分子が、硫酸基を有する酸
性ムコ多糖類、デキストラン硫酸、ポリスチレンスルホ
ン酸及びこれらの塩類から選ばれた少なくとも１種であ
る上記（Ａ）に記載の塩酸プロカテロール水溶液製剤。

【００３４】（Ｃ）水溶性高分子が、コンドロイチン硫
酸ナトリウム、デキストラン硫酸ナトリウム及びポリス
チレンスルホン酸ナトリウムから選ばれた少なくとも１
種である上記（Ａ）に記載の塩酸プロカテロール水溶液
製剤。

【００３５】（Ｄ）水溶性高分子が、コンドロイチン硫
酸ナトリウムである上記（Ａ）に記載の塩酸プロカテロ
ール水溶液製剤。

【００３６】（Ｅ）塩酸プロカテロール水溶液製剤が点
眼剤である上記（Ｄ）に記載の塩酸プロカテロール水溶
液製剤。

【００３７】（Ｆ）塩酸プロカテロール水溶液製剤中に
塩酸プロカテロールが１〜１０００μｇ／ｍｌ、コンド
ロイチン硫酸ナトリウムが１０〜１５０ｍｇ／ｍｌ配合
されている上記（Ｅ）に記載の塩酸プロカテロール水溶
液製剤。

【００３８】本発明において、塩酸プロカテロール水溶
液製剤を収容するために用いられる容器は、従来のプラ
スチック容器をいずれも使用することができる。該プラ
スチック容器の材質は、特に限定はなく、従来より知ら
れている各種のプラスチック類、例えばポリエチレン、
ポリプロピレン等のポリオレフィン、これらの共重合
体、ポリ塩化ビニル、エチレン酢酸ビニル共重合体、ポ
リエステル、ナイロン、ポリカーボネート、ポリエチレ
ンテレフタレート等の各種のものであることができ、更
にこれらの同一もしくは異なる２種以上のポリマーの複
合多層構造をとるものであってもよい。上記容器の形
状、大きさ等は通常の塩酸プロカテロール水溶液製剤を
収容できる限り任意であり、特にバッグ状形態やボトル
状形態が一般的であり好ましい。

【００３９】本発明において、塩酸プロカテロール水溶
液製剤としては、各種の製剤形態のもの、例えば点眼
剤、吸入液、点鼻液等を、好ましくは点眼剤を挙げるこ
とができる。

【００４０】例えば塩酸プロカテロール点眼剤につき詳
述すれば、該点眼剤は、常法に従い製造される。具体的
には、塩酸プロカテロールを有効成分として、これを適
当な基剤と混合し、滅菌処理することにより製造され
る。基剤としては、例えば滅菌精製水が好適に使用され
る。斯かる点眼剤には、更に必要に応じて溶解補助剤、
緩衝剤、抗酸化剤、安定化剤、防腐剤、等張化剤、ｐＨ
調節剤、増粘剤等の従来公知の各種添加剤を配合するこ
とができる。溶解補助剤としては、例えばカルボキシメ
チルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンラウリ
ルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル等の
ポリオキシエチレングリコールエーテル類、ポリエチレ
ングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコール
モノオレエート等のポリエチレングリコール高級脂肪酸
エステル類、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレ
ート、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル等が挙げられ
る。緩衝剤としては、例えばリン酸ナトリウム、リン酸
水素ナトリウム、リン酸水素カリウム、硼酸、硼酸ナト
リウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酒石酸、酒石
酸ナトリウム、酢酸、酢酸ナトリウム、イプシロンアミ
ノカプロン酸、グルタミン酸ナトリウム等が挙げられ
る。抗酸化剤としては、例えば亜硫酸ナトリウム、ピロ
亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、チオ亜硫酸ナ
トリウム、アスコルビン酸等が挙げられる。安定化剤と
しては、例えばエデト酸ナトリウム（ＥＤＴＡ）、硫酸
オキシキノリン等が挙げられる。防腐剤としては、例え
ばクロロブタノール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベン
ゼトニウム、フェニル水銀塩、チメロサル、フェネチル
アルコール、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピ
ルパラベン、ブチルパラベン等が挙げられる。等張化剤
としては、例えば食塩、ブドウ糖、Ｄ−マンニトール、
グリセリン等が挙げられる。ｐＨ調節剤としては、例え
ば水酸化ナトリウム、塩酸等が挙げられる。また増粘剤
としては、例えばメチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルセルロース等のセルロース誘導体及び
ヒドロキシエチルスターチ、メチルスターチ等のデンプ
ン誘導体並びにポリビニルアルコール、ポリビニルピロ
リドン等が挙げられる。

【００４１】吸入液や点鼻液も上記塩酸プロカテロール
点眼剤の場合と同様にして製剤化される。但し吸入液の
場合、等張化剤を配合する必要はない。

【００４２】本発明において、塩酸プロカテロールの効
果持続時間を長くするために用いられる陰イオン性官能
基を有する水溶性高分子としては、従来公知のものを広
く使用でき、例えばヒアルロン酸、コンドロイチン硫
酸、カラゲナン、キチン硫酸、キトサン硫酸、プルラン
硫酸、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース、カル
ボキシメチルカードラン、カルボキシメチルデキストラ
ン、カルボキシメチルプルラン、カルボキシメチルキチ
ン、カルボキシメチルキトサン等の陰イオン性官能基を
有する高分子多糖類とその塩、ポリスチレンスルホン
酸、ポリビニル硫酸、ポリアクリル酸、カルボキシビニ
ルポリマー、ポリメタクリル酸等の陰イオン性官能基を
有する合成高分子とその塩等が挙げられる。かかる水溶
性高分子の中でも、硫酸基を有する酸性ムコ多糖類、デ
キストラン硫酸、ポリスチレンスルホン酸及びこれらの
塩類が好適である。具体的には、コンドロイチン硫酸、
ヘパリン、ヘパラン硫酸、ケラタン硫酸、デキストラン
硫酸、ポリスチレンスルホン酸及びこれらの塩類（例え
ばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等）等を例
示できる。これらの中でも、コンドロイチン硫酸、デキ
ストラン硫酸、ポリスチレンスルホン酸及びこれらの塩
類が好ましく、コンドロイチン硫酸ナトリウム、デキス
トラン硫酸ナトリウム及びポリスチレンスルホン酸ナト
リウムがより好ましく、コンドロイチン硫酸ナトリウム
が特に好ましい。本発明では、上記水溶性高分子であっ
て、分子量が１万以上のもの、通常は１万〜３００万程
度のものを使用するのがよい。場合によっては、分子量
が１万〜１０万程度のものを使用するのがよい。また場
合によっては、分子量が１０万〜１００万程度のものを
使用するのがよい。

【００４３】斯かる水溶性高分子の配合量としては、塩
酸プロカテロール水溶液製剤中に通常１０ｍｇ／ｍｌ以
上、好ましくは１０〜１５０ｍｇ／ｍｌ、より好ましく
は１５〜１００ｍｇ／ｍｌ、特に好ましくは２０〜５０
ｍｇ／ｍｌとするのがよい。

【００４４】製剤中に含有させるべき塩酸プロカテロー
ルの量としては、特に限定されるものではないが、通常
０．１〜１００００μｇ／ｍｌ、好ましくは１〜１００
０μｇ／ｍｌ、より好ましくは５〜５００μｇ／ｍｌで
あり、点眼剤として使用する場合には特に１０〜３００
μｇ／ｍｌとするのがよい。

【００４５】本発明において利用される脱酸素剤として
は、一般に知られている脱酸素剤、例えば水酸化鉄、酸
化鉄、炭化鉄等の鉄化合物を有効成分とするものを例示
できる。その代表的市販品としては、例えば「エージレ
ス」（三菱瓦斯化学社製）、「モジュラン」（日本化薬
社製）、「セキュール」（日本曹達社製）、「バイタロ
ン」（東亞合成社製）、「タモツ」（王子加工社製）等
を例示できる。これらの脱酸素剤の使用の態様は、これ
を塩酸プロカテロール水溶液製剤収容用プラスチック容
器と、これを外装するためのガスバリアー性包装材との
空間部に存在させる限り特に限定はない。例えば粉末形
態の脱酸素剤の場合は、その必要量を通気性のある小袋
等に入れ、該袋の形態で上記空間部に存在させるのが好
ましい。

【００４６】また本発明において、塩酸プロカテロール
水溶液製剤を充填したプラスチック容器を収容するガス
バリアー性包装材としては、ガラス容器を始め、一般に
汎用されている各種の材質のフィルム、シート乃至瓶を
使用できる。その材質としてはより具体的には、例えば
高密度ポリエチレン等のポリエチレン、ポリプロピレン
等のオレフィン系樹脂、ポリエチレンテレフタレート、
エチレン・ビニルアルコール共重合体樹脂、ポリ塩化ビ
ニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリビニルアルコー
ル、ポリカーボネート、ナイロン等のポリアミド樹脂、
セルロースアセテート、ポリエステル、アルミニウム
箔、ガラス等のガスバリアー素材を少なくとも１種含む
ものを例示できる。本発明のガスバリアー素材には上記
ガスバリアー素材を積層したフィルムが包含され、例え
ばナイロン、エチレン・ビニルアルコール共重合体樹脂
及びポリエチレンの積層フィルム等が挙げられる。更に
本発明のガスバリアー素材は、アルミニウム箔にポリエ
チレン等のプラスチックをラミネートしたもの、プラス
チックフィルムにアルミニウム又は珪酸を蒸着させたも
の等であってもよい。これらガスバリアー素材は好まし
くは２５℃，７５％ＲＨにおける酸素透過度が１．０ｍ
ｌ／ｍ²・ｈｒ・ａｔｍ以下であるのが好ましい。斯か
る包装材による上記脱酸素剤と塩酸プロカテロール水溶
液製剤を充填したプラスチック容器との包装（封入）
は、常法に従うことができる。

【００４７】更に本発明の塩酸プロカテロール水溶液製
剤収容製品は、脱酸素剤を用いないで、プラスチック容
器とガスバリアー性包装剤との空間を脱気後窒素ガス及
び／又は二酸化炭素ガスで封入したものであってもよ
い。脱気は常法、例えば真空包装機を用いて行なうこと
ができる。

【００４８】本発明の塩酸プロカテロール水溶液製剤の
用途は、従来より塩酸プロカテロールの用途として知ら
れているもの全てであり、上記製剤は、例えば気管支拡
張剤、末梢血管拡張剤、抗高血圧剤、緑内障治療剤、抗
アレルギー剤、眼の炎症及び／又は創傷の予防及び治療
剤等として好適に使用され得る。

【００４９】

【発明の効果】本発明の塩酸プロカテロール水溶液製剤
収容製品により提供される塩酸プロカテロール水溶液製
剤は、長期保存安定性に優れたものである。また上記特
定の水溶性高分子を配合した塩酸プロカテロール水溶液
製剤は、効果持続性に優れたものである。

【００５０】

【実施例】以下、本発明を更に詳しく説明するために実
施例を挙げるが、本発明はこれら実施例に限定されるも
のではない。

【００５１】処方例１ １ｍｌ中 塩酸プロカテロール ０．００３ｍｇ 濃グリセリン ２４．８ｍｇ 無水クエン酸 ０．４２２ｍｇ クエン酸ナトリウム ０．８２４ｍｇ エデト酸ナトリウム ０．１ｍｇ １０％塩化ベンザルコニウム １μｌ 水酸化ナトリウム 適量 注射用水 適量 上記各成分を注射用水に溶解し、適当なフィルターペー
パーを用いて滅菌濾過して点眼剤を調製した。この点眼
剤のｐＨは５．０であった。

【００５２】処方例２ １ｍｌ中 塩酸プロカテロール ０．００１ｍｇ 濃グリセリン ２４．８ｍｇ 無水クエン酸 ０．４２２ｍｇ クエン酸ナトリウム ０．８２４ｍｇ エデト酸ナトリウム ０．１ｍｇ １０％塩化ベンザルコニウム １μｌ 水酸化ナトリウム 適量 注射用水 適量 上記各成分を注射用水に溶解し、適当なフィルターペー
パーを用いて滅菌濾過して点眼剤を調製した。この点眼
剤のｐＨは５．０であった。

【００５３】処方例３ 処方例１において塩酸プロカテロールの配合量を０．０
１ｍｇとする以外は、処方例１と同様にして水溶液製剤
を調製した。

【００５４】処方例４ １ｍｌ中 塩酸プロカテロール ０．０１ｍｇ 濃グリセリン ２５ｍｇ コンドロイチン硫酸ナトリウム １０ｍｇ メチルパラベン ０．５ｍｇ ｐＨ調節剤 適量 注射用水 適量 上記各成分を注射用水に溶解し、適当なフィルターペー
パーを用いて滅菌濾過して水溶液製剤を調製した。この
水溶液製剤のｐＨは５．０であった。

【００５５】処方例５ 処方例１において塩酸プロカテロールの配合量を０．０
１ｍｇとし、塩化ベンザルコニウムの代りにメチルパラ
ベンを０．５ｍｇ配合する以外は、処方例１と同様にし
て水溶液製剤を調製した。

【００５６】処方例６ １ｍｌ中 塩酸プロカテロール ０．０１ｍｇ コンドロイチン硫酸ナトリウム １０ｍｇ 塩化ナトリウム ５．５ｍｇ クロロブタノール ３．５ｍｇ 注射用水 適量 上記各成分を注射用水に溶解し、適当なフィルターペー
パーを用いて滅菌濾過して水溶液製剤を調製した。

【００５７】処方例７ １ｍｌ中 塩酸プロカテロール ０．１ｍｇ コンドロイチン硫酸ナトリウム １０ｍｇ 塩化ナトリウム ５．５ｍｇ クロロブタノール ３．５ｍｇ 注射用水 適量 上記各成分を注射用水に溶解し、適当なフィルターペー
パーを用いて滅菌濾過して水溶液製剤を調製した。

【００５８】処方例８ １ｍｌ中 塩酸プロカテロール ０．１ｍｇ デキストラン硫酸ナトリウム ５０ｍｇ 濃グリセリン １８ｍｇ クロロブタノール ３ｍｇ ｐＨ調節剤 適量 注射用水 適量 上記各成分を注射用水に溶解し、適当なフィルターペー
パーを用いて滅菌濾過して水溶液製剤を調製した。

【００５９】処方例９ １ｍｌ中 塩酸プロカテロール ０．００１ｍｇ コンドロイチン硫酸ナトリウム ３０ｍｇ 濃グリセリン １８ｍｇ クロロブタノール ３．５ｍｇ ｐＨ調節剤 適量 注射用水 適量 上記各成分を注射用水に溶解し、適当なフィルターペー
パーを用いて滅菌濾過して水溶液製剤を調製した。

【００６０】処方例１０ １ｍｌ中 塩酸プロカテロール ０．０１ｍｇ コンドロイチン硫酸ナトリウム ５０ｍｇ 濃グリセリン １４ｍｇ クロロブタノール ３．５ｍｇ ｐＨ調節剤 適量 注射用水 適量 上記各成分を注射用水に溶解し、適当なフィルターペー
パーを用いて滅菌濾過して水溶液製剤を調製した。

【００６１】処方例１１ １ｍｌ中 塩酸プロカテロール ０．１ｍｇ コンドロイチン硫酸ナトリウム １００ｍｇ 濃グリセリン ４ｍｇ クロロブタノール ３．５ｍｇ ｐＨ調節剤 適量 注射用水 適量 上記各成分を注射用水に溶解し、適当なフィルターペー
パーを用いて滅菌濾過して水溶液製剤を調製した。

【００６２】処方例１２ １ｍｌ中 塩酸プロカテロール ０．００１ｍｇ デキストラン硫酸ナトリウム ３０ｍｇ 濃グリセリン ２０ｍｇ クエン酸 ０．４ｍｇ クエン酸３ナトリウム２水和物 ０．２６ｍｇ クロロブタノール ３．５ｍｇ ｐＨ調節剤 適量 注射用水 適量 上記各成分を注射用水に溶解し、適当なフィルターペー
パーを用いて滅菌濾過して水溶液製剤を調製した。

【００６３】処方例１３ １ｍｌ中 塩酸プロカテロール ０．０１ｍｇ デキストラン硫酸ナトリウム ５０ｍｇ 濃グリセリン １８ｍｇ クエン酸 ０．４ｍｇ クエン酸３ナトリウム２水和物 ０．２６ｍｇ クロロブタノール ３．５ｍｇ ｐＨ調節剤 適量 注射用水 適量 上記各成分を注射用水に溶解し、適当なフィルターペー
パーを用いて滅菌濾過して水溶液製剤を調製した。

【００６４】処方例１４ １ｍｌ中 塩酸プロカテロール ０．１ｍｇ デキストラン硫酸ナトリウム １００ｍｇ 濃グリセリン １３ｍｇ クエン酸 ０．４ｍｇ クエン酸３ナトリウム２水和物 ０．２６ｍｇ クロロブタノール ３．５ｍｇ ｐＨ調節剤 適量 注射用水 適量 上記各成分を注射用水に溶解し、適当なフィルターペー
パーを用いて滅菌濾過して水溶液製剤を調製した。

【００６５】処方例１５ １ｍｌ中 塩酸プロカテロール ０．０１ｍｇ コンドロイチン硫酸ナトリウム ３０ｍｇ クロロブタノール ２ｍｇ 塩化ベンザルコニウム ０．０２３ｍｇ 塩化ナトリウム ６ｍｇ 塩酸（ｐＨ調節剤） 適量 注射用水 適量 上記各成分を注射用水に溶解し、適当なフィルターペー
パーを用いて滅菌濾過して水溶液製剤を調製した。この
水溶性製剤のｐＨは４．７〜５．０であった。また浸透
圧比は１．０であった。

【００６６】処方例１６ １ｍｌ中 塩酸プロカテロール ０．０３ｍｇ コンドロイチン硫酸ナトリウム ３０ｍｇ クロロブタノール ２ｍｇ 塩化ベンザルコニウム ０．０２３ｍｇ 塩化ナトリウム ６ｍｇ 塩酸（ｐＨ調節剤） 適量 注射用水 適量 上記各成分を注射用水に溶解し、適当なフィルターペー
パーを用いて滅菌濾過して水溶液製剤を調製した。この
水溶性製剤のｐＨは４．７〜５．０であった。また浸透
圧比は１．０であった。

【００６７】処方例１７ １ｍｌ中 塩酸プロカテロール ０．１ｍｇ コンドロイチン硫酸ナトリウム ３０ｍｇ クロロブタノール ２ｍｇ 塩化ベンザルコニウム ０．０２３ｍｇ 塩化ナトリウム ６ｍｇ 塩酸（ｐＨ調節剤） 適量 注射用水 適量 上記各成分を注射用水に溶解し、適当なフィルターペー
パーを用いて滅菌濾過して水溶液製剤を調製した。この
水溶性製剤のｐＨは４．７〜５．０であった。また浸透
圧比は１．０であった。

【００６８】処方例１８ １ｍｌ中 塩酸プロカテロール ０．３ｍｇ コンドロイチン硫酸ナトリウム ３０ｍｇ クロロブタノール ２ｍｇ 塩化ベンザルコニウム ０．０２３ｍｇ 塩化ナトリウム ６ｍｇ 塩酸（ｐＨ調節剤） 適量 注射用水 適量 上記各成分を注射用水に溶解し、適当なフィルターペー
パーを用いて滅菌濾過して水溶液製剤を調製した。この
水溶性製剤のｐＨは４．７〜５．０であった。また浸透
圧比は１．０であった。

【００６９】処方例１９ コンドロイチン硫酸ナトリウムの配合量を１０ｍｇとす
る以外は、処方例１５と同様にして水溶液製剤を製造し
た。

【００７０】処方例２０ コンドロイチン硫酸ナトリウムの配合量を１０ｍｇとす
る以外は、処方例１６と同様にして水溶液製剤を製造し
た。

【００７１】処方例２１ コンドロイチン硫酸ナトリウムの配合量を１０ｍｇとす
る以外は、処方例１７と同様にして水溶液製剤を製造し
た。

【００７２】処方例２２ コンドロイチン硫酸ナトリウムの配合量を１０ｍｇとす
る以外は、処方例１８と同様にして水溶液製剤を製造し
た。

【００７３】製造例１ 上記処方例１又は処方例２で得た点眼剤５ｍｌをそれぞ
れ点眼容器（ボトル：無色ポリエチレン製、ノズル：無
色ポリエチレン製、キャップ：無色ポリプロピレン製、
いずれも大成化工製）に充填し、次にこの容器を脱酸素
剤（エージレス）及び酸素検知薬（エージレスアイ）と
共にガスバリアー性フィルムで２次包装して、本発明品
を得た。

【００７４】ガスバリアー性フィルムとして次の２種類
のフィルムを用いた。

【００７５】（ｉ）酸素バリアーフィルム；構成：延伸
ナイロン６６ １５μ／ナイロン−エチレン・ビニルア
ルコール共重合体１５μ／ポリエチレン１５μ，酸素透
過性：２０℃６５％ＲＨ＝０．８ｍｌ／ｍ²２４Ｈｒ，
２５℃６５％ＲＨ＝１．２ｍｌ／ｍ²２４Ｈｒ。

【００７６】（ii）水蒸気・酸素バリアーフィルム；構
成：ポリエチレンテレフタレート１２μ／ポリビニルア
ルコールに酸化珪素を蒸着したフィルム１２μ／直鎖状
低密度ポリエチレン５０μ，酸素透過性：２０℃６５％
ＲＨ＝０．１ｍｌ／ｍ²２４Ｈｒ，２５℃６５％ＲＨ＝
０．１ｍｌ／ｍ²２４Ｈｒ。

【００７７】処方例１の点眼剤が充填された点眼容器を
ガスバリアー性フィルムとして酸素バリアーフィルムを
用いて包装して得た２次包装品を以下「本発明品Ａ」と
いう。処方例１の点眼剤が充填された点眼容器をガスバ
リアー性フィルムとして水蒸気・酸素バリアーフィルム
を用いて包装して得た２次包装品を以下「本発明品Ｂ」
という。処方例２の点眼剤が充填された点眼容器をガス
バリアー性フィルムとして酸素バリアーフィルムを用い
て包装して得た２次包装品を以下「本発明品Ｃ」とい
う。処方例２の点眼剤が充填された点眼容器をガスバリ
アー性フィルムとして水蒸気・酸素バリアーフィルムを
用いて包装して得た２次包装品を以下「本発明品Ｄ」と
いう。

【００７８】２次包装品中の酸素濃度はエージレスアイ
により検知した。エージレスアイは酸素濃度が０．１％
以下になるとピンクに変化し、０．５％以上になるとブ
ルーに着色する。上記本発明品Ａ〜Ｄ中のエージレスア
イは、いずれも３日以内にピンクに変色した。

【００７９】製造例２ 上記処方例１又は処方例２で得た点眼剤５ｍｌをそれぞ
れ点眼容器（ボトル：無色ポリエチレン製、ノズル：無
色ポリエチレン製、キャップ：無色ポリプロピレン製、
いずれも大成化工製）に充填し、次にこの容器をアルミ
箔又はアルミ蒸着フィルムに入れ、真空包装機にて点眼
容器と二次包装剤との空間を脱気後、窒素ガスで封入し
て、本発明品Ｅ及び本発明品Ｆを得た。

【００８０】製造例３ 上記製造例１における本発明品Ｂの製造と同様にして、
処方例３の水溶液製剤を収容する本発明品Ｇ、処方例４
の水溶液製剤を収容する本発明品Ｈ及び処方例５の水溶
液製剤を収容する本発明品Ｉを得た。

【００８１】製造例４ 上記処方例６〜８で得た各水溶液製剤をそれぞれポリ塩
化ビニルの容器に充填し、脱酸素剤（モジュラン）と共
に、アルミニウム箔にポリエチレンをラミネートした包
装材で２次包装して本発明品を得た。

【００８２】製造例５ 上記処方例９〜１１で得た各水溶液製剤をそれぞれポリ
エステルの容器に充填し、脱酸素剤（セキュール）と共
に、エチレン−ビニルアルコール共重合体樹脂を含むガ
スバリアー性フィルムで２次包装して本発明品を得た。

【００８３】製造例６ 上記処方例１２〜１４で得た各水溶液製剤をそれぞれエ
チレン−酢酸ビニル共重合体の容器に充填し、次にポリ
アクリロニトリルを含むガスバリアー性フィルムで２次
包装し、空間を脱気後二酸化炭素ガスで封入して本発明
品を得た。

【００８４】製造例７ 上記処方例１５、処方例１６又は処方例１７で得た点眼
剤５ｍｌをそれぞれ点眼容器（ボトル：無色ポリエチレ
ン製、ノズル：無色ポリエチレン製、キャップ：無色ポ
リプロピレン製、いずれも大成化工製）に充填し、次に
この容器を脱酸素剤（エージレス）と共に、アルミニウ
ム箔にポリエチレンをラミネートした包装材で２次包装
して本発明品を得た。

【００８５】処方例１５の点眼剤が充填された点眼容器
が包装された２次包装品を以下「本発明品Ｊ」という。
処方例１６の点眼剤が充填された点眼容器が包装された
２次包装品を以下「本発明品Ｋ」という。処方例１７の
点眼剤が充填された点眼容器が包装された２次包装品を
以下「本発明品Ｌ」という。

【００８６】試験例１ 本発明品Ａ〜本発明品Ｄを紙箱に入れ、これらをそれぞ
れ２５℃７５％ＲＨ又は４０℃７５％ＲＨの室内に放置
し、４週間後、７週間後、１２週間後、１８週間後及び
２４週間後における点眼剤中の塩酸プロカテロールの量
を測定し、塩酸プロカテロールの残存率を常法に従い算
出した。比較のために、処方例１の点眼剤が充填された
点眼容器を紙箱に入れたもの（比較品１）及び処方例２
の点眼剤が充填された点眼容器を紙箱に入れたもの（比
較品２）についても、上記と同様にして塩酸プロカテロ
ールの残存率を求めた。結果を表１及び表２に示す。

【００８７】

【表１】

【００８８】

【表２】

【００８９】表１及び表２から次のことが判る。即ち、
表１において、４０℃７５％ＲＨで２４週間保存した比
較品１の塩酸プロカテロール残存率は約１０％低下した
が、本発明品Ａ及び本発明品Ｂの塩酸プロカテロール残
存率は約５％以内の低下に止まった。表２において、２
５℃７５％ＲＨで１２週間保存した比較品２の塩酸プロ
カテロール残存率は約２％低下したが、本発明品Ｃ及び
本発明品Ｄは２４週間保存した場合においても塩酸プロ
カテロール残存率の低下は認められなかった。また４０
℃７５％ＲＨで１２週間保存した比較品２の塩酸プロカ
テロール残存率は約６％低下したが、本発明品Ｃ及び本
発明品Ｄは２４週間保存しても塩酸プロカテロール残存
率の低下は５％未満であった。これらの結果から、酸素
除去は塩酸プロカテロールの安定化に大きく寄与するこ
とが確認できた。

【００９０】試験例２ 本発明品Ｇ〜本発明品Ｉを紙箱に入れ、これらをそれぞ
れ４０℃７５％ＲＨの室内に放置し、２週間後、４週間
後及び８週間後における水溶液製剤中の塩酸プロカテロ
ールの量を測定し、塩酸プロカテロールの残存率を常法
に従い算出した。比較のために、処方例３〜処方例５の
水溶液製剤が充填されたプラスチック容器を紙箱に入れ
たものについても、上記と同様にして塩酸プロカテロー
ルの残存率を求めた。結果を表３に示す。

【００９１】

【表３】

【００９２】試験例３ ヒスタミン誘発モルモット結膜炎モデルに対する作用試
験 試験動物として、ハートレイ系雄性モルモット（体重４
４０〜５７０ｇ）を用いた。試験はペントバルビタール
麻酔下（３０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．）で行なった。試験
動物の右眼に試験薬液（処方例６〜８の水溶液製剤）、
左眼に点眼用緩衝液又は生理食塩液を１０μｌ点眼し、
点眼から１時間後、２時間後又は３時間後に２ｍｇ／ｍ
ｌヒスタミン・生理食塩液を左右両眼に１０μｌ点眼し
て結膜炎を誘発させた。無処置群はヒスタミンの代りに
生理食塩水を点眼した。エバンスブルーは、ヒスタミン
点眼の直前に１０ｍｇ／ｍｌ／ｋｇを静脈内に投与し
た。

【００９３】ヒスタミン点眼の３０分後に、下大静脈よ
り採血し、血漿の６２０ｎｍにおける吸光度（Ａ₆₂₀）
を測定した。また眼瞼及び結膜を摘出し、１．５ｍｌの
アセトン−０．５％硫酸ナトリウム（７：３、ｖ／ｖ）
を用いてエバンスブルーを２日間抽出した後、６２０ｎ
ｍにおける吸光度を測定した。血漿漏出量を次式に従い
算出した。

【００９４】

【数１】

【００９５】ヒスタミンによる血管透過性亢進を無処置
群の血漿漏出量２．６±０．２μｌ（ＭＥＡＮ±Ｓ．
Ｅ．，ｎ＝７）に対する増加分で表わし、薬効は左眼
（対照眼）に対する右眼（薬物処理眼）の血管透過性亢
進の抑制率で示した。この抑制率は、次式に従い求め
た。

【００９６】

【数２】

【００９７】結果を表４に示す。

【００９８】

【表４】

【００９９】試験例４ ヒスタミン誘発モルモット結膜炎モデルに対する作用試
験 試験動物として、ハートレイ系雄性モルモット（体重４
４０〜５７０ｇ）を用いた。試験はペントバルビタール
麻酔下（３０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．）で行なった。試験
動物の右眼に試験薬液（処方例１７の水溶液製剤）、左
眼に点眼用緩衝液又は生理食塩液を１０μｌ点眼し、点
眼から５分後又は３時間後に２ｍｇ／ｍｌヒスタミン・
生理食塩液を左右両眼に１０μｌ点眼して結膜炎を誘発
させた。無処置群はヒスタミンの代りに生理食塩水を点
眼した。エバンスブルーは、ヒスタミン点眼の直前に１
０ｍｇ／ｍｌ／ｋｇを静脈内に投与した。

【０１００】以下試験例３と同様にして血漿漏出量を算
出し、血管透過性亢進の抑制率を求めた。

【０１０１】結果を表５に示す。比較のために、処方例
１７の水溶液製剤の代わりに上記処方例１において塩酸
プロカテロールの配合量を０．１ｍｇとする以外は処方
例１と同様にして調製した水溶液製剤（比較品４）を用
いた場合及び生理食塩水（コントロール）を用いた場合
の結果も表５に併せて示す。

【０１０２】

【表５】

【０１０３】試験例５ 本発明品Ｊ〜本発明品Ｌを紙箱に入れ、これらを４０℃
７５％ＲＨの室内に放置し、２週間後、４週間後、６週
間後、８週間後及び１２週間後における点眼剤中の塩酸
プロカテロールの量を測定し、塩酸プロカテロールの残
存率を常法に従い算出した。比較のために、処方例１
５、処方例１６及び処方例１７の点眼剤が充填された点
眼容器（ボトル：無色ポリエチレン製、ノズル：無色ポ
リエチレン製、キャップ：無色ポリプロピレン製、いず
れも大成化工製）を紙箱に入れたものについても、上記
と同様にして塩酸プロカテロールの残存率を求めた。結
果を表６に示す。表６において、比較品５は上記点眼容
器に処方例１５の点眼剤が充填されたもの、比較品６は
上記点眼容器に処方例１６の点眼剤が充填されたもの、
比較品７は上記点眼容器に処方例１７の点眼剤が充填さ
れたものである。

【０１０４】

【表６】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/36 Ａ６１Ｊ 1/00 ３９０Ｓ

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 水溶液中における塩酸プロカテロールの
   酸化反応による分解が防止された塩酸プロカテロール水
   溶液製剤収容製品。
2. 【請求項２】 塩酸プロカテロール水溶液製剤がプラス
   チック容器に収容されており、且つ該容器が脱酸素剤と
   共にガスバリアー性包装材で包装されている請求項１に
   記載の塩酸プロカテロール水溶液製剤収容製品。
3. 【請求項３】 塩酸プロカテロール水溶液製剤がプラス
   チック容器に収容され、更に該容器がガスバリアー性包
   装材で包装されており、且つ該容器とガスバリアー性包
   装剤との空間には窒素ガス及び／又は二酸化炭素ガスが
   封入されている請求項１に記載の塩酸プロカテロール水
   溶液製剤収容製品。
4. 【請求項４】 塩酸プロカテロール水溶液製剤が、陰イ
   オン性官能基を有する分子量１万以上の水溶性高分子が
   配合された塩酸プロカテロール水溶液製剤である請求項
   ２又は請求項３に記載の塩酸プロカテロール水溶液製剤
   収容製品。
5. 【請求項５】 水溶性高分子が、コンドロイチン硫酸ナ
   トリウム、デキストラン硫酸ナトリウム及びポリスチレ
   ンスルホン酸ナトリウムから選ばれた少なくとも１種で
   ある請求項４に記載の塩酸プロカテロール水溶液製剤収
   容製品。
6. 【請求項６】 塩酸プロカテロール水溶液製剤中に塩酸
   プロカテロールが１〜１０００μｇ／ｍｌ、コンドロイ
   チン硫酸ナトリウムが１０〜１５０ｍｇ／ｍｌ配合され
   ている請求項５に記載の塩酸プロカテロール水溶液製剤
   収容製品。
7. 【請求項７】 塩酸プロカテロール水溶液製剤が、陰イ
   オン性官能基を有する分子量１万以上の水溶性高分子が
   配合された塩酸プロカテロール水溶液製剤。
8. 【請求項８】 水溶性高分子が、コンドロイチン硫酸ナ
   トリウム、デキストラン硫酸ナトリウム及びポリスチレ
   ンスルホン酸ナトリウムから選ばれた少なくとも１種で
   ある請求項７に記載の塩酸プロカテロール水溶液製剤。
9. 【請求項９】 塩酸プロカテロール水溶液製剤中に塩酸
   プロカテロールが１〜１０００μｇ／ｍｌ、コンドロイ
   チン硫酸ナトリウムが１０〜１５０ｍｇ／ｍｌ配合され
   ている請求項８に記載の塩酸プロカテロール水溶液製
   剤。