CN114028330A - 一种盐酸丙卡特罗口服溶液 - Google Patents

一种盐酸丙卡特罗口服溶液 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种盐酸丙卡特罗口服溶液,由盐酸丙卡特罗和药用辅料组成，所述药用辅料包含复合抗氧化稳定组合物，所述复合抗氧化稳定组合物由酸、碱和水溶性氯化物组成，所述酸为盐酸、酒石酸或枸橼酸，所述碱为枸橼酸钠或者酒石酸钠，所述复合抗氧化稳定组合物在所述盐酸丙卡特罗口服溶液中的占比为0.01wt%~10wt%，所述盐酸丙卡特罗口服溶液的pH为3.8~4.0。本发明的口服溶液具有有效成分稳定，还具有原料易得、价格低廉以及操作简便和易于实现的优点。

Description

一种盐酸丙卡特罗口服溶液
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种盐酸丙卡特罗口服溶液。
背景技术
盐酸丙卡特罗为日本大塚制药株式会社研发的β2受体激动剂，其英文名为Procaterol hydrochloride，化学名为5-(1-羟基-2-异丙氨基丁基)-8-羟基奎诺酮盐酸盐半水合物，分子式为C16H22N2O3·HCl·1/2H2O，分子量为344.83，CAS号为81262-93-3，其分子结构式如下，还包括其对映异构体：
Figure BDA0003438508200000011
盐酸丙卡特罗制剂上市剂型包括片剂、颗粒剂、口服溶液和干糖浆剂，其中片剂(规格：25μg/片和50μg/片)和颗粒剂(规格为100μg/g)于1980年上市，为满足儿童用药需要分别于1984年和2004年研制成功口服溶液和干糖浆剂，因口服溶液剂型含量准确、口感好、给药方便，特别适合于婴幼儿使用。因此其口服溶液(商品名：美普清，规格为5μg/mL)于2000年开始进口分装，2004年正式在国内生产。主要用于治疗支气管哮喘、喘息性支气管炎、肺气肿、急慢性支气管炎等等。
盐酸丙卡特罗分子结构上存在酚羟基、伯胺基两个活泼基团以及二个手性碳原子，因此，氧化和异构化是盐酸丙卡特罗制剂最常见的不稳定形式。但盐酸丙卡特罗的异构化仅发生在强盐酸溶液中，生产过程中容易控制。而大多数药物的氧化降解是含有自由基的自氧化过程，在这一过程中仅有很少的氧就能引起氧化降解。经研究发现，尽管盐酸丙卡特罗原料药在固体状态下对光、热、氧和湿都具有很好的稳定性。但盐酸丙卡特罗口服溶液属于痕量药物水性液体制剂，生产和保存过程中，温度、氧气、微量重金属、pH环境等因素都有可能导致盐酸丙卡特罗在水中的不稳定性。因此寻找一种既安全又稳定，适用于婴幼儿使用的盐酸丙卡特罗口服溶液处方工艺已成为制剂研发和生产的难题。
盐酸丙卡特罗口服溶液生产及贮存过程中的主要降解杂质是杂质A(5-甲酰基-8-羟基喹诺酮)、杂质B(5-((1R,2R)-l-羟基-2-异丙氨基丁基)-8-羟基喹诺酮)和杂质C(2,8-喹啉二醇)。杂质A在制剂过程中极易产生，是盐酸丙卡特罗的一个氧化杂质；杂质B在强酸性介质中也容易产生，是盐酸丙卡特罗的一个异构体。杂质C是氧化脱羧后的最终降解产物，而杂质D极不稳定，在制剂中几乎不存在，因此日本橙皮书中主要列入杂质A、杂质B和杂质C。推测可能的原因是：盐酸丙卡特罗为痕量药物，在相比较而言存在的大量辅料、药包材等中的微量金属离子的催化作用下，再综合高温、高湿或者光照条件，自身降解转化产生氧化杂质。
日本大冢原研参比制剂中采用蔗糖作为甜味剂、枸橼酸-枸橼酸钠为缓冲体系用于调节pH值(3.5-4.5)和苯甲酸钠、羟苯乙酯和羟苯丁酯为防腐剂，桔子香精为矫嗅剂，但原研参比制剂(美普清，规格为5μg/mL，批号：7G72C)分别进行影响因素(50℃放置7天)和长期试验(25℃，RH60％放置12个月)，取出进行有关物质检测(色谱条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.005mol/L戊烷磺酸钠溶液-甲醇-醋酸(76:23:1)为流动相，检测波长为254nm，设定柱温为40℃)。结果见表1。结果发现，50℃放置7天其有关物质就达10.21％，室温长期放置12个月其有关物质达10.22％，说明盐酸丙卡特罗口服溶液仅靠枸橼酸-枸橼酸钠缓冲体系极不稳定，不能有效防止药物氧化。
表1原研参比制剂稳定性初步研究结果
Figure BDA0003438508200000021
Figure BDA0003438508200000031
现有技术中也有解决盐酸丙卡特罗液体制剂的稳定性的方法，如中国专利文献CN107184555A，CN109010265A的方法主要是加入抗氧剂，不管是单用如加入焦亚硫酸、亚硫酸氢钠等或者金属络合剂(如EDTA)，还是组合使用抗氧剂和缓冲系统如焦亚硫酸-枸橼酸-枸橼酸钠的方式来解决稳定性的问题，都会引入原研参比制剂处方中不存在的抗氧剂，虽然保证了制剂的体外稳定性，但这些功能性辅料的加入可能会带来体内吸收、疗效或者药理毒理等方面的变化，从而导致安全和疗效方面的问题，尤其对于口服溶液剂的大量使用者儿童。
为了解决上述问题，我们一直在寻求一种理想的技术解决方案。
发明内容
因原研制剂盐酸丙卡特罗原料药在合成过程中需要用到盐酸，申请人猜测氯化物对原料药的稳定性有一定的影响，经过大量的实验发现加入“酸+碱+氯离子”组合形式的复合抗氧化稳定组合物,并保持一定的pH值范围，溶液中盐酸丙卡特罗的稳定性有了较大提升。本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种盐酸丙卡特罗口服溶液，该溶液为水溶液，它具有极高稳定性及潜在的安全性,还具有原料易得、用量少、易溶于水等特点。
为了实现上述目的，本发明所采用的技术方案为：
一种盐酸丙卡特罗口服溶液,由盐酸丙卡特罗和药用辅料组成，所述药用辅料包含复合抗氧化稳定组合物，所述复合抗氧化稳定组合物由酸、碱和水溶性氯化物组成，所述酸为盐酸、酒石酸或枸橼酸，所述碱为枸橼酸钠或者酒石酸钠，所述复合抗氧化稳定组合物在所述盐酸丙卡特罗口服溶液中的占比为0.01wt％-10wt％，所述盐酸丙卡特罗口服溶液的pH为3.8-4.0。水溶性氯化物为氯化氢、氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化铵等药用辅料。当水溶性氯化物为氯化氢时，由盐酸、碱和水溶性氯化物组成复合抗氧化稳定组合物实质为盐酸和碱。当水溶性氯化物不是氯化氢时，由盐酸、碱和水溶性氯化物组成复合抗氧化稳定组合物在盐酸丙卡特口服液中的占比0.05wt％-5wt％。
作为技术方案的进一步改进，所述复合抗氧化组合物在盐酸丙卡特口服液中的占比为0.05wt％-5wt％。
作为技术方案的进一步改进，当所述酸为盐酸，所述水溶性氯化物为氯化氢，所述碱为枸橼酸钠时，所述复合抗氧化稳定组合物实质上由盐酸和枸橼酸钠组成，所述复合抗氧化稳定组合物在盐酸丙卡特罗口服溶液中的占比为0.1wt％-2wt％，盐酸和枸橼酸钠的质量比为(0.1-1)：(0.1-1)。
作为技术方案的进一步改进，盐酸和枸橼酸钠的质量比为(0.5-1)：(0.5-1)。
作为技术方案的进一步改进，所述复合抗氧化稳定组合物由氯化钠、盐酸和枸橼酸钠组成，所述复合抗氧化稳定组合物在盐酸丙卡特罗口服溶液中的占比为0.1wt％-4wt％，氯化钠、盐酸和枸橼酸钠的质量比为(0.1-1)：(0.1-1)：(0.1-1)。
作为技术方案的进一步改进，氯化钠、盐酸和枸橼酸钠的质量比为(0.5-1)：(0.5-1)：(0.5-1)。
作为技术方案的进一步改进，所述复合抗氧化稳定组合物由水溶氯化物、枸橼酸和枸橼酸钠组成，所述复合抗氧化稳定组合物在盐酸丙卡特罗口服溶液中的占比为0.05wt％-2wt％，水溶性氯化物、枸橼酸和枸橼酸钠的质量比为(0.1-1)：(0.1-1)：(0.1-1)。
作为技术方案的进一步改进，水溶性氯化物、枸橼酸和枸橼酸钠的质量比为(0.5-1)：(0.5-1)：(0.5-1)。
作为技术方案的进一步改进，所述水溶性氯化物为氯化氢、氯化钠、氯化钙和氯化钾中的至少一种。这些水溶性氯化物中离子在人体中大量存在
作为技术方案的进一步改进，盐酸丙卡特罗占所述盐酸丙卡特罗口服溶液的比例为0.0005wt％，所述甜味剂占所述盐酸丙卡特罗口服溶液的比例为30wt％-40wt％，所述防腐剂占所述盐酸丙卡特罗口服溶液比例为0.02wt％-2wt％，所述矫嗅剂占所述盐酸丙卡特罗口服溶液比例为0.02wt％-2wt％，余量为溶剂。所述甜味剂为甘露醇、蔗糖、山梨醇、麦芽糖醇、糖精钠、甜菊素中的一种以上。所述防腐剂为山梨酸、山梨酸钾、苯甲酸、苯甲酸钠、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯中的一种以上。所述矫嗅剂为水果香精、草莓香精、桔子香精、柠檬香精、菠萝香精中的一种以上。
上述盐酸丙卡特罗口服溶液的可采用行业内常规的制备步骤：称取处方量的甜味剂、复合抗氧化稳定组合物置于水中溶解配置成混合溶液。根据所用防腐剂的不同，可将溶于水的防腐剂溶于所述混合溶液中，将不溶于水的防腐剂溶于乙醇等少量溶剂中配制成防腐剂溶液。将混合溶液与防腐剂溶液混合后加入矫嗅剂混匀为空白药剂，将制得的空白药剂加入原料药搅拌均匀后过滤除菌，然后灌装。处方中酸和碱的量需根据处方设定的pH值来确定，配制后空白药剂pH值若有偏离设定值，需加入配方中相应的碱或者酸调整至药剂设定的pH值，再加入的酸或碱属于微量范围，不影响原处方中酸或者碱的占比。
本发明相对现有技术具有突出的实质性特点和显著的进步，具体的说，本发明的复合抗氧化稳定组合物可有效抑制有效成分的降解，进一步说，该复合抗氧化稳定组合物原料易得，价格低廉，且原料属于水溶性，加入液体制剂中操作简便，易于实现。再一步说，本发明的复合抗氧化稳定组合物使得盐酸丙卡特罗口服溶液不会因制剂工艺以及环境因素波动而造成批次之间的差异。本发明的盐酸丙卡特罗口服溶液具有有效成分稳定、原料易得、操作简便和易于实现的优点。
具体实施方式
下面通过具体实施方式，对本发明的技术方案做进一步的详细描述。
对比例
丙卡特罗液体制剂组成如下：
原辅料 处方量 含量(％)
盐酸丙卡特罗 0.5mg 0.0005
蔗糖 35g 35
枸橼酸 500mg 0.5
枸橼酸钠 300mg 0.3
苯甲酸钠 200mg 0.2
羟苯乙酯 5mg 0.005
羟苯丁酯 2.5mg 0.0025
乙醇 2ml 2
桔子香精 1ml 1
定容至 100ml 100
制备工艺：
(1)蔗糖混合溶液配制：称取处方量蔗糖、枸橼酸、枸橼酸钠和苯甲酸钠置于40℃纯化水中，搅拌均匀即得蔗糖混合溶液。
(2)防腐剂溶液配制：称取处方量的羟苯乙酯、羟苯丁酯溶于乙醇即得防腐剂溶液。
(3)空白药液的配制：将蔗糖混合溶液与防腐剂溶液混合，加入香精搅拌均匀，用纯水定容至100mL，然后调节pH至3.9。
(4)药液配制：称取处方量的原料药倒入空白药液搅拌均匀后过滤除菌，得盐酸丙卡特罗口服溶液体组合物。
实施例1
丙卡特罗液体制剂组成如下：
原辅料 处方量 含量(％)
盐酸丙卡特罗 0.5mg 0.0005
蔗糖 35g 35
1mol/L盐酸 10ml 10
枸橼酸 200mg 0.2
枸橼酸钠 600mg 0.6
苯甲酸钠 200mg 0.2
羟苯乙酯 5mg 0.005
羟苯丁酯 2.5mg 0.0025
乙醇 2ml 2
桔子香精 1ml 1
定容至 100ml 100
制备工艺：
(1)蔗糖混合溶液配制：称取处方量蔗糖、枸橼酸、枸橼酸钠和苯甲酸钠置于40℃纯化水中，搅拌均匀即得蔗糖混合溶液。
(2)防腐剂溶液配制：称取处方量的羟苯乙酯、羟苯丁酯溶于乙醇即得防腐剂溶液。
(3)空白药液的配制：将蔗糖混合溶液与防腐剂溶液混合，加入桔子香精搅拌均匀，用纯水定容至100mL，然后调节pH至3.9。
(4)药液配制：称取处方量的原料药倒入空白药液搅拌均匀后过滤除菌，得盐酸丙卡特罗口服溶液体组合物。
实施例2
丙卡特罗液体制剂组成如下：
原辅料 处方量 含量(％)
盐酸丙卡特罗 0.5mg 0.0005
蔗糖 35g 35
1mol/L盐酸 14ml 14
枸橼酸钠 800mg 0.8
苯甲酸钠 200mg 0.2
羟苯乙酯 5mg 0.005
羟苯丁酯 2.5mg 0.0025
乙醇 2ml 2
桔子香精 1ml 1
定容至 100ml 100
制备工艺：
(1)蔗糖混合溶液配制：称取处方量蔗糖、枸橼酸、枸橼酸钠、苯甲酸钠和稳定剂置于40℃纯化水中，搅拌均匀即得蔗糖混合溶液。
(2)防腐剂溶液配制：称取处方量的羟苯乙酯和羟苯丁酯溶于乙醇即得防腐剂溶液。
(3)空白药液的配制：将蔗糖混合溶液与防腐剂溶液倒入配液罐中，加入香精搅拌均匀，用纯水定容至100mL，然后调节pH至3.9。
(4)药液配制：称取处方量的原料药倒入空白药液搅拌均匀后过滤除菌，得盐酸丙卡特罗口服溶液体组合物。
实施例3
丙卡特罗液体制剂组成如下：
Figure BDA0003438508200000081
Figure BDA0003438508200000091
制备工艺：
(1)蔗糖混合溶液配制：称取处方量蔗糖、枸橼酸、枸橼酸钠、苯甲酸钠和稳定剂置于40℃纯化水中，搅拌均匀即得蔗糖混合溶液。
(2)防腐剂溶液配制：称取处方量的羟苯乙酯和羟苯丁酯溶于乙醇即得防腐剂溶液。
(3)空白药液的配制：将蔗糖混合溶液与防腐剂溶液倒入配液罐中，加入香精搅拌均匀，用纯水定容至100mL，然后调节pH至3.9。
(4)药液配制：称取处方量的原料药倒入空白药液搅拌均匀后过滤除菌，得盐酸丙卡特罗口服溶液体组合物。
实施例4
丙卡特罗液体制剂组成如下：
Figure BDA0003438508200000092
Figure BDA0003438508200000101
制备工艺：
(1)蔗糖混合溶液配制：称取处方量蔗糖、枸橼酸、枸橼酸钠、苯甲酸钠和氯化钾置于40℃纯化水中，搅拌均匀即得蔗糖混合溶液。
(2)防腐剂溶液配制：称取处方量的羟苯乙酯和羟苯丁酯溶液乙醇即得防腐剂溶液。
(3)空白药液的配制：将蔗糖混合溶液与防腐剂溶液倒入配液罐中，加入香精搅拌均匀，用纯水定容至100mL，然后调节pH至3.9。
(4)药液配制：称取处方量的原料药倒入空白药液搅拌均匀后过滤除菌，得盐酸丙卡特罗口服溶液体组合物。
实施例5
丙卡特罗液体制剂组成如下：
Figure BDA0003438508200000102
Figure BDA0003438508200000111
制备工艺：
(1)蔗糖混合溶液配制：称取处方量蔗糖、枸橼酸、枸橼酸钠、苯甲酸钠、氯化钠和1mol/L盐酸置于40℃纯化水中，搅拌均匀即得蔗糖混合溶液。
(2)防腐剂溶液配制：称取处方量的羟苯乙酯和羟苯丁酯溶液乙醇即得防腐剂溶液。
(3)空白药液的配制：将蔗糖混合溶液与防腐剂溶液倒入配液罐中，加入香精搅拌均匀，用纯水定容至100mL，然后调节pH至3.9。
(4)药液配制：称取处方量的原料药倒入空白药液搅拌均匀后过滤除菌，得盐酸丙卡特罗口服溶液体组合物。
实施例6
丙卡特罗液体制剂组成如下：
Figure BDA0003438508200000112
Figure BDA0003438508200000121
制备工艺：
(1)蔗糖混合溶液配制：称取处方量蔗糖、枸橼酸、枸橼酸钠、苯甲酸钠和氯化钠置于40℃纯化水中，搅拌均匀即得蔗糖混合溶液。
(2)防腐剂溶液配制：称取处方量的羟苯乙酯和羟苯丁酯溶液乙醇即得防腐剂溶液。
(3)空白药液的配制：将蔗糖混合溶液与防腐剂溶液倒入配液罐中，加入香精搅拌均匀，用纯水定容至100mL，然后调节pH至3.9。
(4)药液配制：称取处方量的原料药倒入空白药液搅拌均匀后过滤除菌，得盐酸丙卡特罗口服溶液体组合物。
将上述对比例、实施例1-6与参比制剂(盐酸丙卡特罗口服溶液，5μg/ml，批号：7G72C，日本大冢制药株式会社生产)置于高温50℃，7天后取出进行有关物质用高效液相色谱检测，色谱条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.005mol/L戊烷磺酸钠溶液-甲醇-醋酸(76:23:1)为流动相，检测波长为254nm，设定柱温为40℃，结果见表2，有关物质测定采用面积归一化法计算。
从实验结果可以看出，对比例(参考原研制剂处方)有关物质测定结果与原研参比制剂相似，高温50℃7天放置总杂质达10％。实施例1-6有关物质结果相比对比例有了明显改善，且都比原研参比结果好，可有效抑制活性成份的氧化降解。
表2各实施例与原研参比制剂高温50℃7天与0天有关物质比较
Figure BDA0003438508200000131
最后应当说明的是:以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对其限制；尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细的说明，所属领域的普通技术人员应当理解，依然可以对本发明的具体实施方式进行修改或者对部分技术特征进行等同替换；而不脱离本发明技术方案的精神，其均应涵盖在本发明请求保护的技术方案范围当中。

Claims (10)

1.一种盐酸丙卡特罗口服溶液, 由盐酸丙卡特罗和药用辅料组成，所述药用辅料包含复合抗氧化稳定组合物，其特征在于，所述复合抗氧化稳定组合物由酸、碱和水溶性氯化物组成，所述酸为盐酸、酒石酸或枸橼酸，所述碱为枸橼酸钠或者酒石酸钠，所述复合抗氧化稳定组合物在所述盐酸丙卡特罗口服溶液中的占比为0.01wt% -10wt%，所述盐酸丙卡特罗口服溶液的pH为3.8-4.0。
2.根据权利要求1所述的盐酸丙卡特罗口服溶液，其特征在于，所述复合抗氧化组合物在盐酸丙卡特罗口服溶液中的占比为0.05wt%-5wt%。
3.根据权利要求1或2所述的盐酸丙卡特罗口服溶液，其特征在于，当所述酸为盐酸，所述水溶性氯化物为氯化氢，所述碱为枸橼酸钠时，所述复合抗氧化稳定组合物由盐酸和枸橼酸钠组成，所述复合抗氧化稳定组合物在盐酸丙卡特罗口服溶液中的占比为0.1 wt%-2wt%，盐酸和枸橼酸钠的质量比为（0.1-1）：（0.1-1）。
4.根据权利要求3所述的盐酸丙卡特罗口服溶液，其特征在于，盐酸和枸橼酸钠的质量比为（0.5-1）：（0.5-1）。
5.根据权利要求1所述的盐酸丙卡特罗口服溶液，其特征在于，所述复合抗氧化稳定组合物由氯化钠、盐酸和枸橼酸钠组成，所述复合抗氧化稳定组合物在盐酸丙卡特罗口服溶液中的占比为0.1 wt%-4wt%，氯化钠、盐酸和枸橼酸钠的质量比为（0.1-1）：（0.1-1）：（0.1-1）。
6.根据权利要求5所述的盐酸丙卡特罗口服溶液，其特征在于，氯化钠、盐酸和枸橼酸钠的质量比为（0.5-1）：（0.5-1）：（0.5-1）。
7.根据权利要求1或2所述的盐酸丙卡特罗口服溶液，其特征在于，所述复合抗氧化稳定组合物由水溶性氯化物、枸橼酸和枸橼酸钠组成，所述复合抗氧化稳定组合物在盐酸丙卡特罗口服溶液中的占比为0.05wt%-2wt%，水溶氯化物、枸橼酸和枸橼酸钠的质量比为（0.1-1）：（0.1-1）：（0.1-1）。
8.根据权利要求7所述的复合抗氧化稳定组合物，其特征在于，水溶性氯化物、枸橼酸和枸橼酸钠的质量比为（0.5-1）：（0.5-1）：（0.5-1）。
9.根据权利要求8所述的盐酸丙卡特罗口服溶液，其特征在于，所述水溶性氯化物为氯化氢、氯化钠、氯化钙和氯化钾中的至少一种。
10.根据权利要求1-9任一项所述的盐酸丙卡特罗口服溶液，其特征在于，所述药用辅料由甜味剂、防腐剂、矫嗅剂、复合抗氧化稳定组合物和溶剂组成，盐酸丙卡特罗占所述盐酸丙卡特罗口服溶液的比例为0.0005wt%，所述甜味剂占所述盐酸丙卡特罗口服溶液的比例为30wt%-40wt%，所述防腐剂占所述盐酸丙卡特罗口服溶液比例为0.02wt%-2wt%，所述矫嗅剂占所述盐酸丙卡特罗口服溶液比例为0.02wt%-2wt%，余量为溶剂。
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