CN115097050A - 一种盐酸丙卡特罗生产设备的清洁验证方法 - Google Patents
一种盐酸丙卡特罗生产设备的清洁验证方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115097050A CN115097050A CN202210886556.XA CN202210886556A CN115097050A CN 115097050 A CN115097050 A CN 115097050A CN 202210886556 A CN202210886556 A CN 202210886556A CN 115097050 A CN115097050 A CN 115097050A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- procaterol hydrochloride
- production equipment
- mobile phase
- diluent
- solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 229960002789 procaterol hydrochloride Drugs 0.000 title claims abstract description 61
- LZULAZTXJLWELL-UHFFFAOYSA-N methyl hex-5-ynoate Chemical compound COC(=O)CCCC#C LZULAZTXJLWELL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 58
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 44
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 35
- 238000012795 verification Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 title description 8
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 claims abstract description 23
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 claims abstract description 19
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims abstract description 16
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000012085 test solution Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical group O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 claims description 18
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 claims description 18
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 8
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 claims description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 5
- 238000010829 isocratic elution Methods 0.000 claims description 5
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 claims description 5
- YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N octadecylsilane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[SiH3] YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 5
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 claims description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 14
- 238000012864 cross contamination Methods 0.000 abstract description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 12
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 239000010413 mother solution Substances 0.000 description 9
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- -1 procaterol hydrochloride ion Chemical class 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 3
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 3
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 102000016966 beta-2 Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010014499 beta-2 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000000861 blow drying Methods 0.000 description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 238000005034 decoration Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- AEQDBKHAAWUCMT-UHFFFAOYSA-N Procaterol hydrochloride Chemical compound Cl.N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2C(O)C(NC(C)C)CC AEQDBKHAAWUCMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 1
- 229940126157 adrenergic receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 210000004081 cilia Anatomy 0.000 description 1
- 230000003749 cleanliness Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229940127071 cytotoxic antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000002552 multiple reaction monitoring Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000010909 process residue Substances 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
- G01N30/04—Preparation or injection of sample to be analysed
- G01N30/06—Preparation
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
- G01N30/62—Detectors specially adapted therefor
- G01N30/72—Mass spectrometers
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P90/00—Enabling technologies with a potential contribution to greenhouse gas [GHG] emissions mitigation
- Y02P90/30—Computing systems specially adapted for manufacturing
Landscapes
- Physics & Mathematics (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Other Investigation Or Analysis Of Materials By Electrical Means (AREA)
Abstract
本发明公开了一种盐酸丙卡特罗生产设备的清洁验证方法，它是采用液质联用法测定生产设备中盐酸丙卡特罗的残留量，具体包括如下操作步骤：(1)标准溶液的制备：取对照品，加稀释剂溶解制成标准溶液；(2)供试品溶液的制备：用稀释剂对生产设备表面进行冲洗，冲洗完成后即得；(3)分别取标准溶液和供试品溶液注入液质联用仪；(4)计算盐酸丙卡特罗的残留量。本发明方法可以准确检测超低痕量的盐酸丙卡特罗残留，确保污染和交叉污染风险得到有效控制；同时本发明方法规避了由于不同试验人员操作导致的较大差异的结果，本发明方法用于药品生产上切实可行，操作性强、准确性高，重复性好。
Description
技术领域
本发明属于药品共线生产检测领域，具体涉及一种盐酸丙卡特罗生产设备的清洁验证方法。
背景技术
盐酸丙卡特罗化学名为5-(1-羟基-2-异丙氨基丁基)-8-羟基喹诺酮盐酸盐，为β2肾上腺素受体激动剂，对支气管平滑肌的β2肾上腺素受体有较高的选择性，从而达到舒张支气管平滑肌作用，同时还具备一定的抗过敏作用及促进呼吸道纤毛运动，其相关剂型主要用于治疗支气管哮喘、喘息性支气管炎、伴有支气管反应性增高的急性支气管炎、慢性阻塞性肺部疾病等。
清洁验证对于降低来自生产设备的药品污染的可能性有着重要作用。合适的清洁工艺可以持续充分除去生产设备上/系统中产品残留、工艺残留和环境污染，以使设备/系统可以安全地生产后续产品(相同或不同产品)，确保污染和交叉污染风险得到有效控制，保障药品质量和患者安全，因此对产品残留量进行有效准确的监测非常有必要。
对于大多数化合物，传统限度值(如1/1000最低日治疗剂量、10ppm方法)相对于允许日暴露量(Permitted Daily Exposure,PDE)值是较低的，但是对于某些抗生素类、细胞毒类抗肿瘤药物或高活性产品，传统限度值可能会超过PDE值，而对于有些可能共线生产的产品，PDE值亦已经无法满足最严格的生产要求，如果依旧采用传统方法设定的限值，对患者长期暴露可能起不到充分保护。
盐酸丙卡特罗原料药及其相关制剂产品均为低剂量药物制剂，其最大日治疗剂量仅为100μg，其为高活性药物，具有较低浓度下呈现较强生理活性的特征。
目前，关于盐酸丙卡特罗含量检测方法的报道有很多，典型的有《中国药典》2020版二部收载的《盐酸丙卡特罗片》质量标准公开了盐酸丙卡特罗片中盐酸丙卡特罗的含量测定方法，该法采用高效液相色谱法以高浓度磷酸盐及甲醇作为流动相，使用紫外检测器进行定量分析，该方法的定量限仅能测定至20ng/mL的浓度，考虑到盐酸丙卡特罗为高活性药物，如果依据最严格日治疗剂量进行计算(其限度值低于1ng/mL)，上述方法显然已无法有效检测出生产设备中的盐酸丙卡特罗的残留量，无法用于生产设备的清洁验证。
结合国家药监局最新发布的《药品共线生产质量管理指南(征求意见稿)》相关技术要求，药品生产中亟需一种灵敏度更高的盐酸丙卡特罗含量检测方法用于盐酸丙卡特罗生产设备的清洁验证以保证对盐酸丙卡特罗残留量进行有效准确的监测，确保污染和交叉污染风险得到有效控制。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种盐酸丙卡特罗生产设备的清洁验证方法，采用液质联用(LCMS)法检测盐酸丙卡特罗含量，可以有效排除基质效应的干扰，盐酸丙卡特罗的定量限浓度低至0.01ng/mL。
为了解决上述技术问题，本发明公开了一种盐酸丙卡特罗生产设备的清洁验证方法。
其中，清洁验证方法是采用液质联用法测定生产设备中盐酸丙卡特罗的残留量，具体包括如下操作步骤：
(1)标准溶液的制备：取对照品，加稀释剂溶解制成标准溶液；
(2)供试品溶液的制备：用稀释剂对生产设备表面进行冲洗，冲洗完成后即得；
(3)分别取标准溶液和供试品溶液注入液质联用仪；
所述的液质联用仪包括高效液相色谱仪和三重四极杆质谱仪，检测条件如下：
色谱柱以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，规格为4.6×50mm，2.7μm；
色谱柱柱温为30～40℃；
流动相A：含0.05～0.2vt.％甲酸的水溶液；
流动相B：乙腈；
流动相A与流动相B的体积比为20：80，等梯度洗脱；
流速为0.3～0.8mL/min；
高效液相色谱仪进样量为5μL；
采集时间为3min；
三重四极杆质谱仪的离子化方式为正离子电喷雾离子源；
离子化扫描模式为多反应监测模式；
离子化电压为4000～5500V，气帘气为30～40psi，气帘气温度为400～600℃；
盐酸丙卡特罗离子的分子量(m/z)：291.3；
(4)计算盐酸丙卡特罗的残留量。
具体地，步骤(1)中，所述的对照品为盐酸丙卡特罗；所述的标准溶液，每1mL含盐酸丙卡特罗对照品0.05～1.0ng。
具体地，步骤(1)和步骤(2)中，所述的稀释剂为去离子水。
具体地，步骤(2)中，用稀释剂对生产设备表面进行冲洗，25mL稀释剂冲洗50cm2的生产设备表面，依此类推等比缩放。
其中，所述的冲洗为循环冲洗，具体方法为用稀释剂对生产设备表面进行冲洗，得到的一次冲洗液对洗涤过的区域进行二次冲洗，将得到的二次冲洗液继续对洗涤过的区域进行三次冲洗，重复步骤，重复次数至少4次，即可满足生产上的清洁验证的限度要求。
优选地，步骤(3)中，所述的高效液相色谱仪，色谱条件如下：色谱柱以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，规格为4.6×50mm，2.7μm；色谱柱柱温为35℃；流动相A：含0.05～0.2vt.％甲酸的水溶液；流动相B：乙腈；流动相A与流动相B的体积比为20：80，等梯度洗脱；流速为0.4mL/min；高效液相色谱仪进样量为5μL；采集时间为3min。
优选地，步骤(3)中，所述的三重四极杆质谱仪，质谱条件如下：三重四极杆质谱仪的离子化方式为正离子电喷雾离子源；离子化扫描模式为多反应监测模式；离子化电压为5000V；气帘气为35psi；气帘气温度为500℃；盐酸丙卡特罗离子的分子量(m/z)：291.3。
具体地，步骤(4)中，所述的计算，计算方法为标准曲线法。
有益效果：
(1)本发明盐酸丙卡特罗生产设备的清洁验证的方法可以准确检测超低痕量的盐酸丙卡特罗残留，采用质谱检测器，其灵敏度比紫外检测器更高，定量限浓度可低至0.01ng/mL；即使依据最严格日治疗剂量进行计算，本发明的方法亦能有效检测出生产设备中盐酸丙卡特罗特罗的残留量，确保污染和交叉污染风险得到有效控制。
(2)本发明方法中所用流动相无需配制高浓度盐，简单易得，检测时间短(仅为3分钟)，定量限浓度在0.05ng/mL～1.0ng/mL范围内具有良好的线性，规避了由于不同试验人员操作导致的较大差异的结果，本发明方法用于药品生产上切实可行，操作性强、准确性高，重复性好。
附图说明
下面结合附图和具体实施方式对本发明做更进一步的具体说明，本发明的上述和/或其他方面的优点将会变得更加清楚。
图1为盐酸丙卡特罗色谱图。
具体实施方式
实施例1
1、试剂及材料
甲酸、乙腈、水。
盐酸丙卡特罗(来源：中国食品药品检定研究院，批号：100275-202104，含量：96.9％)；
2、主要仪器
岛津20AD高效液相色谱仪，AB SCIEX API 4000三重四极杆质谱仪，赛多利斯BT125D电子分析天平。
3、色谱及质谱参数
流动相A：含0.1vt.％甲酸的水溶液；
流动相B：乙腈；
流动相A与流动相B的体积比为20：80，等梯度洗脱；
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(2.7μm，4.6×50mm)；
流速：0.4mL/min；
色谱柱柱温：35℃；
进样量：5μL；
采集时间：3min；
离子化电压(IS)：5000V；
气帘气(Curtain Gas)：35psi；
气帘气温度：500℃；
扫描模式：多反应监测模式；
盐酸丙卡特罗离子的分子量(m/z)：291.3。
4、标准曲线绘制
标准品溶液母液制备：取盐酸丙卡特罗对照品，加去离子水稀释制成每1mL含盐酸丙卡特罗10ng的溶液。
标曲-1：精密移取标准品溶液母液1mL置200mL量瓶中，加去离子水稀释至刻度，摇匀，即得(浓度：0.05ng/mL)。
标曲-2：精密量取标准品溶液母液1mL置100mL量瓶中，加去离子水稀释至刻度，摇匀，即得(浓度：0.1ng/mL)。
标曲-3：精密移取标准品溶液母液0.5mL置20mL量瓶中，加去离子水稀释至刻度，摇匀，即得(浓度：0.25ng/mL)。
标曲-4：精密移取标准品溶液母液1mL置20mL量瓶中，加去离子水稀释至刻度，摇匀，即得(浓度：0.5ng/mL)。
标曲-5：精密移取标准品溶液母液1.5mL置20mL量瓶中，加去离子水稀释至刻度，摇匀，即得(浓度：0.75ng/mL)。
标曲-6：精密移取标准品溶液母液1mL置10mL量瓶中，加去离子水稀释至刻度，摇匀，即得(浓度：1ng/mL)。
供试品溶液：用去离子水对生产设备表面进行循环冲洗，25mL稀释剂冲洗50cm2的生产设备表面，冲洗完成后直接取淋洗水进样分析。
计算方式：线性关系以测得的响应信号(峰面积)对被分析物浓度的函数作图，用最小二乘法进行线性回归，要求该线性回归系数R2的数值应不小于0.990，得到相应的回归方程，将供试品溶液所测得的峰面积带入计算得到相应的样品浓度。
5、方法学验证
5.1专属性
取空白溶剂(水)直接进样分析，在空白溶剂色谱图中未在盐酸丙卡特罗出峰处观察到
无干扰，样品溶液中主峰的保留时间和标准溶液中主峰保留时间保持一致，说明该方法具有良好的专属性。
5.2线性与范围
线性关系以测得的响应信号(峰面积)对被分析物浓度的函数作图，用最小二乘法进行线性回归，要求该线性回归系数R2的数值应不小于0.990。
对照品储备液：取盐酸丙卡特罗对照品，加去离子水稀释制成每1mL中含10ng的盐酸丙卡特罗。
线性-1：精密量取对照品储备液1mL置200mL量瓶中，加去离子水稀释至刻度，摇匀，即得(浓度：0.05ng/mL)。
线性-2：精密量取对照品储备液1mL置100mL量瓶中，加去离子水稀释至刻度，摇匀，即得(浓度：0.1ng/mL)。
线性-3：精密量取对照品储备液0.5mL置20mL量瓶中，加去离子水稀释至刻度，摇匀，即得。(浓度：0.25ng/mL)
线性-4：精密量取对照品储备液1mL置25mL量瓶中，加去离子水稀释至刻度，摇匀，即得。(浓度：0.4ng/mL)
线性-5：精密量取对照品储备液1mL置20mL量瓶中，加去离子水稀释至刻度，摇匀，即得。(浓度：0.5ng/mL)
线性-6：精密量取对照品储备液1.5mL置20mL量瓶中，加去离子水稀释至刻度，摇匀，即得。(浓度：0.75ng/mL)
线性-7：精密量取对照品储备液1mL置10mL量瓶中，加去离子水稀释至刻度，摇匀，即得。(浓度：1ng/mL)
表1线性与范围结果
5.3进样精密度
取线性-5溶液注入液相色谱仪进样分析，连续进样6次，主峰峰面积的相对标准偏差(RSD)应不大于5.0％。
表2进样精密度结果
| 序号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | RSD(％) |
| 峰面积 | 14155 | 14975 | 15143 | 15001 | 14764 | 14722 | 2.4％ |
结论：连续进样6次，主峰峰面积的相对标准偏差(RSD)为2.4％，符合要求。
5.4定量限
定量限(LOQ)是根据信噪比法来确定的。把已知浓度的杂质储备溶液稀释到低浓度的试样，测出的信号与空白处的信号(基线噪音)进行比较，根据信噪比S/N进行计算，确定其为S/N为10时所对应的样品浓度，最终确定本品的定量限浓度为0.01ng/mL。
5.5准确度
0.5％甲酸水溶液：取5mL甲酸至1000mL水中，搅拌均匀，即得。
对照品储备液-1：取盐酸丙卡特罗对照品适量，加0.5％甲酸水溶液稀释制成每1mL中含10ng的盐酸丙卡特罗。
对照品储备液-2：取盐酸丙卡特罗对照品适量，加0.5％甲酸水溶液稀释制成每1mL中含20ng的盐酸丙卡特罗。
对照品储备液-3：取盐酸丙卡特罗对照品适量，加0.5％甲酸水溶液稀释制成每1mL中含30ng的盐酸丙卡特罗。
准确度-1：精密量取对照品储备液-1溶液0.5mL，均匀地涂在50cm2的生产设备材质表面上，吹干，以25mL水进行循环冲洗，收集淋洗液，混匀，即得。(3份)
准确度-2：精密量取对照品储备液-2溶液0.5mL，均匀地涂在50cm2的生产设备材质表面上，吹干，以25mL水进行循环冲洗，收集淋洗液，混匀，即得。(3份)
准确度-3：精密量取对照品储备液-3溶液0.5mL，均匀地涂在50cm2的生产设备材质表面上，吹干，以25mL水进行循环冲洗，收集淋洗液，混匀，即得。(3份)
精密量取上述样品进样分析，以标准曲线法进行计算，结果见下表。
表3准确度结果汇总
结论：9份回收率数值均大于80％，RSD小于10％，符合《药品GMP指南》要求，该指南要求回收率均值不低于75％，RSD不大于10％。
5.6重复性试验
重复性试验是通过配制6个样品溶液并进行测试，要求6次数据结果相对平均偏差(RSD)不得大于5.0％。
供试品溶液：取盐酸丙卡特罗对照品适量，加水稀释制成每1mL中含0.5ng的盐酸丙卡特罗。(配制6份)
表4重复性试验结果
| 序号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | RSD(％) |
| 峰面积 | 14751 | 14887 | 14355 | 14489 | 14167 | 15143 | 2.5％ |
结论：6次数据结果相对平均偏差(RSD)为2.5％，符合要求，证明本方法具有良好的重复性。
5.7溶液稳定性
对照品溶液：取盐酸丙卡特罗对照品适量，加水稀释制成每1mL中含0.4ng的盐酸丙卡特罗。
对照品溶液(稳定性用)：取盐酸丙卡特罗对照品适量，加水稀释制成每1mL中含0.4ng的盐酸丙卡特罗，室温保存。
供试品溶液：即“5.5准确度”项下准确度-2溶液，室温保存。
分别于不同时间点取对照品溶液及供试品溶液进样分析，计算不同时间点峰面积与对照品溶液峰面积的百分比，与0时的比值相比，其变化的绝对差值不得过10％，视为溶液稳定。
表5对照品溶液稳定性试验结果
| 放置时间(小时) | 0 | 2 | 24 |
| 百分比值 | 100.0％ | 98.9％ | 97.4 |
表6供试品溶液稳定性试验结果
| 放置时间(小时) | 0 | 2 | 24 |
| 百分比值 | 90.7％ | 88.7％ | 86.9％ |
结论：对照品溶液及供试品溶液在室温条件下放置24小时，与0时相比其变化的绝对差值均未过10％，故上述溶液在24小时内稳定良好。
本发明提供了一种盐酸丙卡特罗生产设备的清洁验证方法的思路及方法，具体实现该技术方案的方法和途径很多，以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。本实施例中未明确的各组成部分均可用现有技术加以实现。
Claims (7)
1.一种盐酸丙卡特罗生产设备的清洁验证方法，其特征在于，它是采用液质联用法测定生产设备中盐酸丙卡特罗的残留量，具体包括如下操作步骤：
(1)标准溶液的制备：取对照品，加稀释剂溶解制成标准溶液；
(2)供试品溶液的制备：用稀释剂对生产设备表面进行冲洗，冲洗完成后即得；
(3)分别取标准溶液和供试品溶液注入液质联用仪；
所述的液质联用仪包括高效液相色谱仪和三重四极杆质谱仪，检测条件如下：
色谱柱以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，规格为4.6×50mm，2.7μm；
色谱柱柱温为30～40℃；
流动相A：含0.05～0.2vt.％甲酸的水溶液；
流动相B：乙腈；
流动相A与流动相B的体积比为20：80，等梯度洗脱；
流速为0.3～0.8mL/min；
高效液相色谱仪进样量为5μL；
采集时间为3min；
三重四极杆质谱仪的离子化方式为正离子电喷雾离子源；
离子化扫描模式为多反应监测模式；
离子化电压为4000～5500V，气帘气为30～40psi，气帘气温度为400～600℃；
盐酸丙卡特罗离子的分子量(m/z)：291.3；
(4)计算盐酸丙卡特罗的残留量。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的对照品为盐酸丙卡特罗；所述的标准溶液，每1mL含盐酸丙卡特罗对照品0.05～1.0ng。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)和步骤(2)中，所述的稀释剂为去离子水。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，用稀释剂对生产设备表面进行冲洗，25mL稀释剂冲洗50cm2的生产设备表面，依此类推等比缩放。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的高效液相色谱仪，色谱条件如下：色谱柱以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，规格为4.6×50mm，2.7μm；色谱柱柱温为35℃；流动相A：含0.05～0.2vt.％甲酸的水溶液；流动相B：乙腈；流动相A与流动相B的体积比为20：80，等梯度洗脱；流速为0.4mL/min；高效液相色谱仪进样量为5μL；采集时间为3min。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的三重四极杆质谱仪，质谱条件如下：三重四极杆质谱仪的离子化方式为正离子电喷雾离子源；离子化扫描模式为多反应监测模式；离子化电压为5000V；气帘气为35psi；气帘气温度为500℃；盐酸丙卡特罗离子的分子量(m/z)：291.3。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(4)中，所述的计算，计算方法为标准曲线法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210886556.XA CN115097050A (zh) | 2022-07-26 | 2022-07-26 | 一种盐酸丙卡特罗生产设备的清洁验证方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210886556.XA CN115097050A (zh) | 2022-07-26 | 2022-07-26 | 一种盐酸丙卡特罗生产设备的清洁验证方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115097050A true CN115097050A (zh) | 2022-09-23 |
Family
ID=83298167
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202210886556.XA Pending CN115097050A (zh) | 2022-07-26 | 2022-07-26 | 一种盐酸丙卡特罗生产设备的清洁验证方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN115097050A (zh) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH08333257A (ja) * | 1995-04-04 | 1996-12-17 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 塩酸プロカテロール水溶液製剤収容製品及び塩酸プロカテロール水溶液製剤 |
| CN112198260A (zh) * | 2020-10-20 | 2021-01-08 | 宜宾市南溪区红光制药有限公司 | 一种盐酸丙卡特罗药物制剂中工艺杂质含量的检测方法 |
| CN113466376A (zh) * | 2021-07-05 | 2021-10-01 | 诺峰药业(成都)有限公司 | 一种盐酸普拉克索生产设备的清洁验证方法 |
| CN113504320A (zh) * | 2021-06-28 | 2021-10-15 | 深圳海王医药科技研究院有限公司 | 一种高效液相色谱梯度法同时测定盐酸丙卡特罗及其有关物质的方法 |
| CN114636771A (zh) * | 2022-05-07 | 2022-06-17 | 北京和合医学诊断技术股份有限公司 | 一种检测血液中丙卡特罗含量的方法及应用 |
-
2022
- 2022-07-26 CN CN202210886556.XA patent/CN115097050A/zh active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH08333257A (ja) * | 1995-04-04 | 1996-12-17 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 塩酸プロカテロール水溶液製剤収容製品及び塩酸プロカテロール水溶液製剤 |
| CN112198260A (zh) * | 2020-10-20 | 2021-01-08 | 宜宾市南溪区红光制药有限公司 | 一种盐酸丙卡特罗药物制剂中工艺杂质含量的检测方法 |
| CN113504320A (zh) * | 2021-06-28 | 2021-10-15 | 深圳海王医药科技研究院有限公司 | 一种高效液相色谱梯度法同时测定盐酸丙卡特罗及其有关物质的方法 |
| CN113466376A (zh) * | 2021-07-05 | 2021-10-01 | 诺峰药业(成都)有限公司 | 一种盐酸普拉克索生产设备的清洁验证方法 |
| CN114636771A (zh) * | 2022-05-07 | 2022-06-17 | 北京和合医学诊断技术股份有限公司 | 一种检测血液中丙卡特罗含量的方法及应用 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111103372B (zh) | 一种盐酸丙卡特罗中间体有关物质的检测方法 | |
| CN112129853A (zh) | 一种坎地沙坦酯中亚硝胺类杂质的检测方法 | |
| CN113155992B (zh) | 一种同时检测人血浆中芳香化酶抑制剂和5型磷酸二酯酶抑制剂及其代谢产物浓度的方法 | |
| CN112198260B (zh) | 一种盐酸丙卡特罗药物制剂中工艺杂质含量的检测方法 | |
| CN113899834B (zh) | 一种药物中亚硝胺类杂质的检测方法 | |
| CN113237988B (zh) | 一种羟考酮液体制剂中降解杂质羟醛二聚体含量的检测方法 | |
| CN111272902A (zh) | 一种艾地骨化醇血药浓度的检测方法 | |
| CN113504320A (zh) | 一种高效液相色谱梯度法同时测定盐酸丙卡特罗及其有关物质的方法 | |
| CN114994212A (zh) | 一种药物中羟胺残留的高效液相色谱检测方法 | |
| CN111665301A (zh) | 超高效液相色谱串联质谱技术检测血清中抗真菌药物的试剂盒 | |
| CN112924613A (zh) | 一种定量分析抗结核药血浆浓度的lc-ms/ms方法 | |
| CN115097050A (zh) | 一种盐酸丙卡特罗生产设备的清洁验证方法 | |
| CN113984918B (zh) | 炒九香虫或其提取物的高效液相特征图谱及其构建方法和用途 | |
| Elkady et al. | Development and validation of RP-HPLC method for simultaneous estimation of tiotropium bromide, formoterol fumarate, and olodaterol HCL in bulk and metered dose aerosols: Application to olodaterol HCL forced degradation study and degradation kinetics | |
| KR20160004733A (ko) | 마보플록사신의 혈중 농도 정량분석 방법 | |
| CN113933418A (zh) | 一种同时检测人血清中7种抗生素类药物浓度的方法 | |
| CN113156009A (zh) | 高效液相色谱分析拉莫三嗪的方法 | |
| CN113820404B (zh) | 一种异丙托溴铵气雾剂的uplc分析方法 | |
| Shahi et al. | Simultaneous quantitative determination of bupropion and its metabolites by high performance liquid chromatography tandem mass spectrometry detection: application to bioequivalence study | |
| CN114414716B (zh) | 头孢他啶中三乙胺与n，n-二乙基苯胺的检测方法和应用 | |
| CN114062534B (zh) | 一种枸橼酸爱地那非遗传毒性杂质检测方法 | |
| CN116609453A (zh) | 一种盐酸莫西沙星中甲酰乙酸乙酯的检测方法 | |
| CN114354780B (zh) | 一种氨溴特罗口服溶液中杂质含量的检测方法 | |
| CN113791162B (zh) | 一种测定小儿止咳平喘贴剂中非法添加35种化学成分的方法 | |
| CN107843670B (zh) | 一种盐酸丁卡因有关物质的测定方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |