CN113820404B - 一种异丙托溴铵气雾剂的uplc分析方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种测定异丙托溴铵气雾剂的UPLC分析方法，该方法显著提高分析的效率，检测过程在8分钟内完成。所述方法采用超高效液相色谱法，色谱条件为：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以pH 2.6庚烷磺酸钠水溶液(A)：乙腈(B)＝72：28为流动相；检测波长为210nm；柱温为40℃；流速为0.6ml/min；等度洗脱。
Description
技术领域
本发明涉及超高效液相色谱法技术领域，特别涉及一种采用超高效液相色谱法测定异丙托溴铵气雾剂中有关物质的分析方法。
背景技术
小儿支气管哮喘是一种严重危害儿童身体健康的常见呼吸道疾病，其发病率较高，病程较长且反复发作。哮喘在睡眠期间发作的概率约是活动期间的188倍，有近似昼夜节律，最佳给药时间是清晨4点。这一现象为儿童用药带来了诸多不便。
异丙托溴铵(Ipratropium bromide)，化学名为[(1R,5S)-8-甲基-8-异丙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 基]3-羟基-2-苯基丙酸酯溴化物，其化学结构如下：
异丙托溴铵为抗胆碱药，可对抗迷走神经释放的乙酰胆碱，对支气管平滑肌具有强大和持久的扩张作用。用于缓解支气管哮喘、慢性支气管炎、哮喘性支气管炎、肺气肿等呼吸道阻塞性疾病引起的呼吸困难等症状。
异丙托溴铵定量吸入气雾剂，避免了胃肠生理因素的影响，不增加肝脏负担,给药方便，且局部给药起效快速，作用持续时间长，能全面改善哮喘患儿的哮喘症状，同时减少了全身不良反应,治疗依从性高，是适用于患者的有效、安全的支气管哮喘治疗药物。
异丙托溴铵气雾剂当被长时间保存时，容易受到环境变化的影响，使异丙托溴铵在药物制剂中的存在形式发生改变，进而影响异丙托溴铵的治疗效果，影响药品的安全性。因此，对于异丙托溴铵气雾剂的含量和有关物质的分析至关重要。目前，关于异丙托溴铵气雾剂的含量和有关物质分析方法的文献报道较少且均采用高效液相色谱法(HPLC)，且含量和有关物质的测定采用不同的色谱条件，分析过程复杂，分析时间长(50min左右)，效率低下。
发明内容
本发明的目的在于提供一种高效率且简单方便的异丙托溴铵气雾剂质量控制方法，能在一个色谱条件下，同时高效率地控制异丙托溴铵气雾剂的有关物质和含量，显著降低分析时间由50min左右缩短至8min。为高效率的进行异丙托溴铵气雾剂的质量控制提供依据，从而确保其临床疗效。
具体地，本发明是通过如下技术方案实现的：
在本发明的第一方面，本发明提供了测定异丙托溴铵气雾剂中有关物质的分析方法。
本发明所述检测方法采用超高效液相色谱法，色谱条件为：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以庚烷磺酸钠水溶液(A)：乙腈(B)＝74：26为流动相；检测波长为210nm；柱温为40℃；流速为0.6mL/min；等度洗脱。
优选地，所述方法包括提供系统适用性溶液，其中，系统适用性溶液的制备方法包括：准确称取杂质C，异丙托溴铵，杂质B，杂质E，杂质D，杂质EET和杂质F对照品(结构式见图1)，杂质B，杂质D和杂质EET用60％乙腈溶解，其余杂质用pH 2.6的水溶解，混合稀释制成含异丙托溴铵100μg/mL及各杂质0.6μg/mL的系统适用性溶液。
优选地，所述方法包括提供对照溶液，其中，对照溶液的制备方法包括：准确称取杂质C，杂质B，杂质E，杂质D，杂质EET和杂质F对照品，杂质B，杂质D和杂质EET用60％乙腈溶解，其余杂质用pH 2.6的水溶解，混合稀释制成含杂质C、杂质EET 0.25μg/mL，杂质B、杂质E、杂质D、杂质F 0.3μg/mL的混合杂质对照品溶液。
优选地，所述方法包括提供供试品溶液，其中，供试品溶液的制备方法包括：精密称定样品异丙托溴铵气雾剂，锥孔挥尽抛射剂后全部转移至50mL容量瓶中，pH 2.6的水定容至刻度，摇匀，0.22μm滤膜滤过即为供试品溶液。样品瓶洗净烘干后再次精密称重，两次重量差值即为取样量。
优选地，所述庚烷磺酸钠水溶液的pH为2.6。
优选地，所述流动相A的配制方法为：取庚烷磺酸钠，加水稀释后用10％磷酸调节pH 至2.6，以该溶液作为流动相A；
优选地，所述流动相A的配制方法为：取庚烷磺酸钠1.60g，加水775ml，用10％磷酸调节pH至2.6，以pH 2.6庚烷磺酸钠水溶液为流动相A。
优选地，所述方法的色谱条件中，检测波长为210nm；柱温为40℃；流速为0.6ml/min；检测时间10min；色谱柱规格为100ⅹ2.1mm，1.9μm。
优选地，所述方法还包括精密量取供试品溶液7μL，注入超高效液相色谱仪，记录色谱图。
优选地，所述检测方法还包括以外标法进行计算，供试品溶液色谱图中如果有杂质峰，杂质C、杂质EET不得过异丙托溴铵一水合物标示量的0.25％，杂质B、杂质E、杂质D、杂质F不得过异丙托溴铵一水合物标示量的0.3％，各杂质总量不得过异丙托溴铵一水合物标示量的1.0％，供试品溶液色谱图中任何小于峰面积总和的0.1％的峰可忽略不计。
优选地，本发明所述的检测方法以10：1为定量限进行测定，杂质C，杂质B，杂质E，杂质D，杂质EET和杂质F的最低定量限分别约10，30，60，15，12和100ng/mL。
本发明对流动相以及洗脱方式进行了大量筛选实验，结果发现当使用本发明如上所述的流动相及洗脱方式时，更适用于本发明异丙托溴铵气雾剂有关物质的检测与分析，而且使用本发明的流动相和洗脱方式在改变波长(208nm、210nm、212nm)、柱温(35℃、40℃、45℃)、流速(0.5ml/min，0.6ml/min，0.7ml/min)、改变流动相pH值(2.5、2.6、2.7)条件下，均具有良好的适用性。
本发明经实践发现，采用本发明方法对上述异丙托溴铵气雾剂进行检测时,经光照、强酸、强碱、氧化破坏后产生的有关物质均能与主成分较好的分离，方法专属性良好。以及，本发明验证了6份样品的重复性，各杂质含量的RSD均小于6％，仪器精密度良好。本发明还验证了各杂质在限度浓度的50％～150％范围的线性及准确度，各杂质在上述范围内r>0.990，回收率在80％～115％之间，线性及准确度良好。此外，本发明供试品溶液在室温下放置36h仍具有良好的稳定性。
本发明提供的检测方法能有效地控制异丙托溴铵气雾剂有关物质的含量，为异丙托溴铵气雾剂的质量控制提供依据，从而确保其临床疗效。异丙托溴铵气雾剂检测方法主要有关物质与主成分能够良好分离，各主要杂质峰之间完全分离。此外，本发明的供试品溶液稳定性良好，线性、重复性与准确度良好。
附图说明
构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本申请的进一步理解，本申请的示意性实施例及其说明用于解释本申请，并不构成对本申请的不当限定。以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1为杂质C、杂质B，杂质E，杂质D、杂质EET和杂质F的结构式。
图2为空白溶剂的色谱图。
图3为系统适用性溶液色谱图。
图4为对照溶液的色谱图。
图5为供试品溶液的色谱图。
图6为经强酸破坏后的供试品溶液的色谱图。
图7为强碱破坏后的供试品溶液的色谱图。
图8为定量限溶液的色谱图。
图9为供试品溶液在室温下下放置36h的色谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1
系统适用性溶液的制备：准确称取杂质C，异丙托溴铵，杂质B，杂质E，杂质D，杂质EET和杂质F对照品，杂质B，杂质D和杂质EET用60％乙腈溶解，
其余杂质用pH 2.6的水溶解，混合稀释制成含异丙托溴铵100μg/mL及各杂质0.6μg/mL的系统适用性溶液。
对照溶液的制备：准确称取杂质C，杂质B，杂质E，杂质D，杂质EET和杂质F对照品，杂质B，杂质D和杂质EET用60％乙腈溶解，其余杂质用pH 2.6的水溶解，混合稀释制成含杂质C、杂质EET 0.25μg/mL，杂质B、杂质E、杂质D、杂质F 0.3μg/mL的混合杂质对照品溶液。
供试品溶液的制备：精密称定样品异丙托溴铵气雾剂，锥孔挥尽抛射剂后全部转移至50 mL容量瓶中，pH 2.6的水定容至刻度，摇匀。样品瓶洗净烘干后再次精密称重，两次重量差值即为取样量。
实验仪器及色谱条件：WatersH-Class超高效液相色谱仪，Thermo C18色谱柱(100ⅹ2.1 mm，1.9μm)，以pH 2.6庚烷磺酸钠水溶液(取庚烷磺酸钠1.6g，加水l000mL，用10％磷酸调节pH至2.6)为流动相A，以乙腈为流动相B，流速为0.6ml/min，等度洗脱；检测波长为210nm；柱温为40℃；进样量为7μL，检测时间10min。记录色谱图，以外标法进行计算，即得。
质量控制标准为：杂质C、杂质EET不得过异丙托溴铵一水合物标示量的0.25％，杂质E、杂质D、杂质F不得过异丙托溴铵一水合物标示量的0.3％，杂质B不得过异丙托溴铵一水合物标示量的0.2％，各杂质总量不得过异丙托溴铵一水合物标示量的1.0％，供试品溶液色谱图中任何小于峰面积总和的0.1％的峰可忽略不计。
结果：杂质均未检出。
实施例2
(1)专属性实验
精密量取空白溶剂(pH2.6的水)7μL进样，记录色谱图，见图2。
强酸破坏：取实施例1的异丙托溴铵气雾剂1支，锥孔挥尽抛射剂后全部转移至50mL容量瓶中，加入0.1mol/L盐酸2mL，室温放置2h，加0.1mol/L氢氧化钠中和至原pH值后，pH2.6 的水定容至刻度即得酸破坏样品溶液。取该样品溶液7μL进样，色谱条件同实施例1，记录色谱图，强酸破坏样品溶液色谱图见图6。结果见表1。
取实施例1的异丙托溴铵气雾剂1支，锥孔挥尽抛射剂后全部转移至50mL容量瓶中，加入0.1mol/L氢氧化钠200μL，室温放置1min，加0.1mol/L盐酸中和至原pH值后，pH2.6的水定容至刻度即得碱破坏样品溶液。取该样品溶液7μL进样，色谱条件同实施例1，记录色谱图，强碱破坏样品溶液色谱图见图7。结果见表1。
表1专属性实验结果
注:纯度角小于纯度阈值说明色谱峰纯度良好。
结论：(1)溶剂不干扰有关物质检测。(2)异丙托溴铵与强制降解(酸、碱)杂质及杂质之间能达到较好的分离，且异丙托溴铵的纯度角均小于纯度阈值，主峰纯度良好。(3)异丙托溴铵与已知相关杂质的分离度皆大于1.5。方法专属性良好。
(2)定量限考察
取各杂质对照品适量，加空白溶剂溶解并逐步稀释，按信噪比10:1为定量限进行测定，杂质C，杂质B，杂质E，杂质D，杂质EET和杂质F的最低定量限分别约10，30，60，15， 12和100ng/mL。定量限溶液色谱图见图8。
(3)线性考察
取各杂质对照品适量，加空白溶剂溶解并稀释制成各杂质限度浓度50％，75％，100％， 125％和150％的系列浓度溶液，按实施例1的色谱条件记录色谱图，结果见表2。
表2线性实验结果
| 杂质名称 | 范围(μg/ml) | 线性方程 | r |
| 杂质C | 1.125～0.347 | Y＝29195x-16.7 | 1.0000 |
| 杂质B | 0.150～0.450 | Y＝10471x-22.5 | 0.9997 |
| 杂质E | 0.158～0.473 | Y＝15173x-38.4 | 0.9999 |
| 杂质D | 0.159～0.476 | Y＝48935x-142.1 | 1.0000 |
| 杂质EET | 0.119～0.357 | Y＝28600x+24.6 | 0.9999 |
| 杂质F | 0.141～0.424 | Y＝16557x+42.4 | 1.0000 |
结论：各杂质在上述范围内r均大于0.990，线性良好。
(4)准确度实验
取实施例1的异丙托溴铵气雾剂9支，锥孔挥尽抛射剂后分别全部转移至50mL容量瓶中，分别加入限度浓度50％，100％和150％的各杂质，每个浓度制备3份。pH2.6的水定容至刻度即得准确度溶液。按实施例1的色谱条件记录色谱图，结果见表3。
表3准确度实验结果说明书
结论：各杂质在限度浓度50％～150％范围内回收率在85％～115％之间，准确度良好。
(5)重复性实验
取实施例1的异丙托溴铵气雾剂6支，锥孔挥尽抛射剂后分别全部转移至50mL容量瓶中，分别加入限度浓度100％的各杂质，pH2.6的水定容至刻度即得重复性溶液。按实施例1 的色谱条件记录色谱图，结果见表4。
表4重复性实验结果
结论：6份供试品各杂质回收率的RSD值均小于2％，重复性良好。
(6)供试品溶液稳定性实验
取实施例1的异丙托溴铵气雾剂1支，锥孔挥尽抛射剂后分别全部转移至50mL容量瓶中，加入限度浓度100％的各杂质，pH2.6的水定容至刻度即得供试品溶液。分别于0，3，7，12，24，36h进样测定，每个时间点进样一次，考察供试品溶液稳定性。按实施例1的色谱条件记录色谱图，结果见表5。
表5供试品溶液稳定性实验结果
结论：供试品溶液在室温条件下放置36h，各杂质含量的RSD均小2.0％，且在此时间内无新杂质产生，说明该溶液在36h内溶液稳定性良好。
(7)耐用性实验
分别在实施例1色谱条件的基础上改变波长(208nm、214nm)、柱温(35℃、45℃)、流速 (0.5ml/min，0.7ml/min)、流动相pH值(2.5、2.7)条件，取上述实验中稳定性样品的供试品溶液进样，记录色谱图。结果见表6。
表6耐用性实验结果
结论：分别在改变波长(208nm、214nm)、柱温(35℃、45℃)、流速(0.5ml/min，0.7ml/min)、流动相pH值(2.5、2.7)的条件下，系统适用性参数及各杂质含量RSD值均符合要求，方法的耐用性良好。
综合以上实验结果，使用本发明的检测方法对异丙托溴铵气雾剂进行检测，主要有关物质与主成分能够良好分离，各主要杂质峰之间完全分离，获得明显较高的杂质检出率，能够为异丙托溴铵气雾剂的质量控制提供依据，从而确保其临床疗效。
以上所述仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围。
Claims (7)
1.一种测定异丙托溴铵气雾剂中有关物质的分析方法，所述方法采用超高效液相色谱法，色谱条件为：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以庚烷磺酸钠水溶液(A)：乙腈(B)＝74：26(V:V)为流动相；检测波长为210nm；柱温为40℃；流速为0.6ml/min；等度洗脱；
所述庚烷磺酸钠水溶液的pH为2.6；
所述方法包括提供系统适用性溶液，其中，系统适用性溶液的制备方法包括：准确称取杂质C，异丙托溴铵，杂质B，杂质E，杂质D，杂质EET和杂质F对照品，杂质B，杂质D和杂质EET用60％乙腈溶解，其余杂质用pH2.6的水溶解，混合稀释制成含异丙托溴铵100μg/mL及各杂质0.6μg/mL的系统适用性溶液；
所述杂质EET的结构式为
2.根据权利要求1所述的分析方法，其特征在于，所述方法包括提供对照溶液，其中，对照溶液的制备方法包括：准确称取各杂质对照品，溶解后稀释制成混合杂质对照品溶液。
3.根据权利要求2所述的分析方法，其特征在于，对照溶液的制备方法包括：准确称取杂质C，杂质B，杂质E，杂质D，杂质EET和杂质F对照品，杂质B，杂质D和杂质EET用60％乙腈溶解，其余杂质用pH2.6的水溶解，混合稀释制成含杂质C、杂质EET0.25μg/mL，杂质B、杂质E、杂质D、杂质F0.3μg/ml的混合杂质对照品溶液。
4.根据权利要求1-3任一项所述的分析方法，其特征在于，所述方法包括提供供试品溶液，其中，供试品溶液的制备方法包括：精密称定样品异丙托溴铵气雾剂内容物，取出内容物并稀释制成样品溶液。
5.根据权利要求4所述的分析方法，供试品溶液的制备方法包括：精密称定样品异丙托溴铵气雾剂，锥孔挥尽抛射剂后全部转移至50mL容量瓶中，pH2.6的水定容至刻度，摇匀；样品瓶洗净烘干后再次精密称重，两次重量差值即为取样量。
6.根据权利要求4所述的分析方法，其特征在于，所述方法的色谱条件中，检测波长为210nm；柱温为40℃；流速为0.6ml/min；检测时间10min；色谱柱规格为100ⅹ2.1mm，1.9μm。
7.根据权利要求6所述的分析方法，其特征在于，所述分析方法还包括以外标法进行计算，供试品溶液色谱图中如果有杂质峰，杂质C、杂质EET不得超过异丙托溴铵一水合物标示量的0.25％，杂质B、杂质E、杂质D、杂质F不得超过异丙托溴铵一水合物标示量的0.3％，各杂质总量不得超过异丙托溴铵一水合物标示量的1.0％，供试品溶液色谱图中任何小于峰面积总和的0.1％的峰可忽略不计。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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