CN107703230B - 一种盐酸溴己新有关物质的高效液相色谱检测法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种盐酸溴己新有关物质的高效液相色谱检测法，解决了现有技术中没有一种方法能检测盐酸溴己新大部分有关物质的方法的问题，本发明方法的色谱条件为：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以pH为5～5.5的缓冲盐溶液为流动相A，甲醇为流动相B进行梯度洗脱。本发明方法简单，操作简单，能快速、准确地对盐酸溴己新15个有关物质进行测定，能有效保证盐酸溴己新产品质量，保证用药安全。

Description

一种盐酸溴己新有关物质的高效液相色谱检测法
技术领域
本发明属于药物分析技术领域，具体涉及一种盐酸溴己新有关物质的高效液相色谱检测法。
背景技术
盐酸溴己新，英文名称：Bromhexine Hydrochloride，化学名称：N-甲基-N环己基-2-氨基-3，5-二溴苯甲胺盐酸盐，结构式为：
Figure BDA0001447976970000011
盐酸溴己新临床应用广泛，用于治疗慢性支气管炎、哮喘等痰粘不易咳出的患者。肠胃吸收快而完全，口服0.5-3小时达到峰值。
现有合成方法中，所得盐酸溴己新均含有相关的杂质，主要的杂质有杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E等，其结构式分别为：
Figure BDA0001447976970000012
盐酸溴己新制剂的剂型包括片剂、注射液针剂、2％溶液、气雾剂等。这些剂型除片剂较为稳定外，其它剂型均会产生很多降解杂质。这类杂质主要为以下结构所示物质：
Figure BDA0001447976970000021
《中国药典》中盐酸溴己新有关物质的相关检测方法流动相条件为：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾1.0g，加900ml水使溶解，用0.5mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至7.0，用水稀释至1000ml，摇匀，即得)-乙腈(20：80)为流动相。《欧洲药典》中盐酸溴己新有关物质的相关检测方法流动相条件为：磷酸溶液(取0.50mL磷酸在950mL水中混合，用三乙胺调节pH至7.0，用水稀释至1000mL)-乙腈(20：80)为流动相。这两种色谱条件由于有机相比例过高，在实际操作中无机盐易析出，影响色谱系统的正常运行。而且这两种方法只能分离检测盐酸溴己新杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E等有关物质。却没有用一种高效液相色谱法分离检测盐酸溴己新大部分有关物质的文献报道。
因此，提供一种检测盐酸溴己新有关物质的方法，能对上述杂质A-R进行同时测定，从而有效保证盐酸溴己新产品质量，保证用药安全，成为了本领域技术人员亟待解决的问题。
发明内容
本发明解决的技术问题是：提供一种盐酸溴己新有关物质的高效液相色谱检测法，解决现有技术中没有一种方法能检测盐酸溴己新大部分有关物质的方法的问题。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明所述的一种盐酸溴己新有关物质的高效液相色谱检测法，色谱条件为：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以pH为5～5.5的缓冲盐溶液为流动相A，甲醇为流动相B，按下表的规定进行梯度洗脱，
Figure BDA0001447976970000031
进一步地，按下表的规定进行梯度洗脱，
Figure BDA0001447976970000032
进一步地，所述缓冲盐溶液的pH值为5.2。
进一步地，所述缓冲盐溶液为0.1mol/L的乙酸铵溶液。
进一步地，所述0.1mol/L的乙酸铵溶液用冰乙酸调节pH值。
进一步地，该方法采用紫外检测器，检测波长为245nm，色谱柱柱温为30-35℃，流动相流速为1ml/min。
进一步地，所述有关物质为以下杂质中的任意一种或几种：
Figure BDA0001447976970000041
Figure BDA0001447976970000051
进一步地，包括以下步骤：
步骤1：供试品溶液的制备：取盐酸溴己新，精密称定，加甲醇溶解，制成每1ml约含2.5mg的供试品溶液；
步骤2：对照品溶液的制备：取盐酸溴己新有关物质，精密称定，加甲醇溶解，制成每1ml约含5μg的有关物质混合对照品溶液；
步骤3：取供试品溶液、对照品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，按照所述色谱条件进行测定，记录色谱图，根据供试品溶液的色谱图和有关物质混合对照品溶液的色谱图，确定供试品溶液中有关物质的限度。
进一步地，所述对照品溶液为盐酸溴己新单个有关物质的对照品溶液或多个有关物质的混合对照品溶液，所述混合对照品溶液中的每个有关物质对照品的量为5μg/ml。
与现有技术相比，本发明具有的有益效果为：
本发明方法简单，操作简单，能快速、准确地对盐酸溴己新有关物质进行测定，能有效保证盐酸溴己新产品质量，保证用药安全。
本发明采用梯度洗脱方法，能将现有技术中不能分离的盐酸溴己新有关物质A－Q全部分离，且分离度良好，均实现基线分离；从而实现同时测定盐酸溴己新及其15个有关物质的含量。本方法专属性强，灵敏度高。
附图说明
图1为本发明实施例1中分离度溶液的高效液相色谱图。
图2为本发明实施例2中分离度溶液的高效液相色谱图。
图3为本发明实施例3中分离度溶液的高效液相色谱图。
图4为本发明实施例4中分离度溶液的高效液相色谱图。
图5为本发明实施例5中分离度溶液的高效液相色谱图。
图6为本发明实施例6中分离度溶液的高效液相色谱图。
图7为本发明实施例7中分离度溶液的高效液相色谱图。
图8为本发明实施例8中分离度溶液的高效液相色谱图。
具体实施方式
下面结合附图说明和实施例对本发明作进一步说明，本发明的方式包括但不仅限于以下实施例。
本发明所述的一种盐酸溴己新有关物质的高效液相色谱检测法，色谱条件为：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以pH为5～5.5的缓冲盐溶液为流动相A，甲醇为流动相B，按下表的规定进行梯度洗脱，
Figure BDA0001447976970000061
进一步地，按下表的规定进行梯度洗脱，
Figure BDA0001447976970000062
所述缓冲盐溶液的pH值为5.2。
所述缓冲盐溶液为0.1mol/L的乙酸铵溶液。
所述0.1mol/L的乙酸铵溶液用冰乙酸调节pH值。
该方法采用紫外检测器，检测波长为245nm，色谱柱柱温为30-35℃，流动相流速为1ml/min。
所述有关物质为以下杂质中的任意一种或几种：
Figure BDA0001447976970000071
该方法包括以下步骤：
步骤1：供试品溶液的制备：取盐酸溴己新，精密称定，加甲醇溶解，制成每1ml约含2.5mg的供试品溶液；
步骤2：对照品溶液的制备：取盐酸溴己新有关物质，精密称定，加甲醇溶解，制成每1ml约含5μg的有关物质混合对照品溶液；
步骤3：取供试品溶液、对照品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，按照所述色谱条件进行测定，记录色谱图，根据供试品溶液的色谱图和有关物质混合对照品溶液的色谱图，确定供试品溶液中有关物质的限度。
进一步地，所述对照品溶液为盐酸溴己新单个有关物质的对照品溶液或多个有关物质的混合对照品溶液，所述混合对照品溶液中的每个有关物质对照品的量为5μg/ml。
实施例1
本实施例提供了采用本发明方法进行盐酸溴己新有关物质的含量测定。
仪器与色谱条件：
安捷伦1100系列液相色谱仪；色谱柱为Waters Xbridge RP色谱柱(150mm×4.6mm，5μm)；色谱柱柱温30℃；以0.1mol/L的乙酸铵溶液(乙酸调pH至5.2)为流动相A，以甲醇为流动相B；用高效色谱液相系统进行检测，进样体积10μL；流速1.0ml/min；采用紫外检测器；检测波长为245nm。
梯度洗脱程序如下：
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 65 35
30 40 60
60 15 85
70 15 85
71 65 35
80 65 35
实验步骤
步骤1：供试品溶液的制备：取盐酸溴己新，精密称定，加甲醇溶解，制成每1ml约含2.5mg的样品溶液。
步骤2：单个有关物质对照品储备液的制备：分别取15个盐酸溴己新杂质A-R，精密称定，加甲醇溶解，分别制成每1ml约含0.10mg的单个有关物质对照品储备液。
有关物质混合对照品溶液的制备：取步骤1制得的单个有关物质对照品储备液各0.5ml，置于同一10ml容量瓶中，加甲醇溶解，制成每1ml约含5μg的有关物质混合对照品溶液。
分离度溶液：取盐酸溴己新，精密称定，加入到有关物质混合对照品溶液中，制成每1ml约含2.5mg盐酸溴己新的分离度溶液。
分别精密量取空白溶剂、供试品溶液、有关物质混合对照品溶液、分离度溶液各10μL，进样测定，记录色谱图，见图1。
试验结果表明，溶剂峰对盐酸溴己新及其有关物质无干扰，分离度溶液的有关物质的色谱峰能全部基线分离。
实施例2
本实施例提供了采用本发明方法进行盐酸溴己新有关物质的含量测定。
仪器与色谱条件：
安捷伦1100系列液相色谱仪；色谱柱为Waters Xbridge RP色谱柱(150mm×4.6mm，5μm)；色谱柱柱温33℃；以0.1mol/L的乙酸铵溶液(乙酸调pH至5.0)为流动相A，以甲醇为流动相B；用高效色谱液相系统进行检测进样体积10μL；流速1.0ml/min；采用紫外检测器；检测波长为245nm。
梯度洗脱程序如下：
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 65 35
30 40 60
60 15 85
70 15 85
71 65 35
80 65 35
其余操作步骤及条件均同实施例1。
试验结果表明，见图2，溶剂峰对盐酸溴己新及其有关物质无干扰，分离度溶液的有关物质的色谱峰能全部基线分离。
说明本实施例方法可以同时测定15个盐酸溴新杂质，分离度良好，结果准确。
实施例3
本实施例提供了采用本发明方法进行盐酸溴己新有关物质的含量测定。
仪器与色谱条件：
安捷伦1100系列液相色谱仪；色谱柱为Waters Xbridge RP色谱柱(150mm×4.6mm，5μm)；色谱柱柱温30℃；以0.1mol/L的乙酸铵溶液(乙酸调pH至5.5)为流动相A，以甲醇为流动相B；用高效色谱液相系统进行检测进样体积10μL；流速1.0ml/min；采用紫外检测器；检测波长为245nm。
梯度洗脱程序如下：
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 65 35
30 40 60
60 15 85
70 15 85
71 65 35
80 65 35
其余操作步骤及条件均同实施例1。
试验结果表明，见图3，溶剂峰对盐酸溴己新及其有关物质无干扰，分离度溶液的有关物质的色谱峰能全部基线分离。
说明本实施例方法可以同时测定15个盐酸溴新杂质，分离度良好，结果准确。
实施例4
本实施例提供了采用本发明方法进行盐酸溴己新有关物质的含量测定。
仪器与色谱条件：
安捷伦1100系列液相色谱仪；色谱柱为Waters Xbridge RP色谱柱(150mm×4.6mm，5μm)；色谱柱柱温30℃；以0.1mol/L的乙酸铵溶液(乙酸调pH至5.2)为流动相A，以甲醇为流动相B；用高效色谱液相系统进行检测进样体积10μL；流速1.1ml/min；采用紫外检测器；检测波长为245nm。
梯度洗脱程序如下：
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 65 35
30 40 60
60 15 85
70 15 85
71 65 35
80 65 35
其余操作步骤及条件均同实施例1。
试验结果表明，见图4，溶剂峰对盐酸溴己新及其有关物质无干扰，分离度溶液的有关物质的色谱峰能全部基线分离。
说明本实施例方法可以同时测定15个盐酸溴新杂质，分离度良好，结果准确。
实施例5
本实施例为对比例。
仪器与色谱条件：
安捷伦1100系列液相色谱仪；色谱柱为Waters Xbridge RP色谱柱(150mm×4.6mm,5μm)；色谱柱柱温40℃；以0.1mol/L的乙酸铵溶液(乙酸调pH至5.0)为流动相A，以甲醇为流动相B；用高效色谱液相系统进行检测进样体积10μL；流速1.0ml/min；采用紫外检测器；检测波长为245nm。
梯度洗脱程序如下：
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 65 35
30 40 60
60 15 85
70 15 85
71 65 35
80 65 35
其余操作步骤及条件均同实施例1。
试验结果表明，见图5，溶剂峰对盐酸溴己新及其有关物质无干扰，分离度溶液的有关物质的色谱峰之间不能实现全部基线分离。
实施例6
本实施例为对比例。
仪器与色谱条件：
安捷伦1100系列液相色谱仪；色谱柱为Waters Xbridge RP色谱柱(150mm×4.6mm,5μm)；色谱柱柱温30℃；以0.1mol/L的乙酸铵溶液(乙酸调pH至4.9)为流动相A，以甲醇为流动相B；用高效色谱液相系统进行检测进样体积10μL；流速1.0ml/min；采用紫外检测器；检测波长为245nm。
梯度洗脱程序如下：
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 65 35
18 50 50
45 40 60
60 10 90
70 10 90
71 65 35
80 65 35
其余操作步骤及条件均同实施例1。
试验结果表明，见图6，溶剂峰对盐酸溴己新及其有关物质无干扰，且分离度溶液的有关物质的色谱峰之间不能实现全部基线分离。
实施例7
本实施例为对比例。本实施例采用中国药典(2015版)盐酸溴己新有关物质测定方法。
仪器与色谱条件：
安捷伦1100系列液相色谱仪；色谱柱为Waters Xbridge RP色谱柱(150mm×4.6mm,5μm)；色谱柱柱温40℃；以磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾1.0g，加900ml水使溶解，用0.5mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至7.0，用水稀释至1000ml，摇匀，即得)-乙腈(20：80)为流动相；用高效色谱液相系统进行检测进样体积10μL；流速1.0ml/min；采用紫外检测器；检测波长为245nm。
其余操作步骤及条件均同实施例1。
试验结果表明，见图7，溶剂峰对盐酸溴己新及其有关物质无干扰，且分离度溶液的有关物质的色谱峰之间不能实现全部基线分离。
实施例8
本实施例为对比例，采用欧洲药典(第9版)盐酸溴己新有关物质方法。
仪器与色谱条件：参见欧洲药典(第9版)盐酸溴己新有关物质方法。
其余操作步骤及条件均同实施例1。
试验结果表明，见图8，溶剂峰对盐酸溴己新及其有关物质无干扰，分离度溶液有关物质的峰之间的不能全部基线分离。
上述实施例仅为本发明的优选实施方式之一，不应当用于限制本发明的保护范围，但凡在本发明的主体设计思想和精神上作出的毫无实质意义的改动或润色，其所解决的技术问题仍然与本发明一致的，均应当包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种盐酸溴己新有关物质的高效液相色谱检测法，其特征在于，色谱条件为：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以pH为5～5.5的缓冲盐溶液为流动相A，甲醇为流动相B，按下表的规定进行梯度洗脱，
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％) 0 62～67 33～38 30 38～42 58～62 60 12～17 83～88 70 12～17 83～88 71 62～67 33～38 80 62～67 33～38
所述缓冲盐溶液为0.1mol/L的乙酸铵溶液，用冰乙酸调节pH值；所述有关物质为以下杂质：
Figure FDA0002452887980000011
Figure FDA0002452887980000021
2.根据权利要求1所述的一种盐酸溴己新有关物质的高效液相色谱检测法，其特征在于，按下表的规定进行梯度洗脱，
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％) 0 65 35 30 40 60 60 15 85 70 15 85 71 65 35 80 65 35
。
3.根据权利要求2所述的一种盐酸溴己新有关物质的高效液相色谱检测法，其特征在于，所述缓冲盐溶液的pH值为5.2。
4.根据权利要求3所述的一种盐酸溴己新有关物质的高效液相色谱检测法，其特征在于，该方法采用紫外检测器，检测波长为245nm，色谱柱柱温为30-35℃，流动相流速为0.8～1.2ml/min。
5.根据权利要求4所述的一种盐酸溴己新有关物质的高效液相色谱检测法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：供试品溶液的制备：取盐酸溴己新，精密称定，加甲醇溶解，制成每1ml约含2.5mg的供试品溶液；
步骤2：对照品溶液的制备：取盐酸溴己新有关物质对照品，精密称定，加甲醇溶解，制成每1ml约含5μg的有关物质对照品溶液；
步骤3：取供试品溶液、对照品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，按照所述色谱条件进行测定，记录色谱图，根据供试品溶液的色谱图和有关物质混合对照品溶液的色谱图，确定供试品溶液中有关物质的限度。
6.根据权利要求5所述的一种盐酸溴己新有关物质的高效液相色谱检测法，其特征在于，所述对照品溶液为盐酸溴己新单个有关物质的对照品溶液或多个有关物质的混合对照品溶液，所述混合对照品溶液中的每个有关物质对照品的量为5μg/ml。
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反相高效液相色谱法测定注射用盐酸溴己新的含量及有关物质;岳昌林等;《中国现代应用药学杂》;20070930;第24卷(第8期);第708-709页 *
国产盐酸溴己新片与原研制剂质量比对研究;李文东等;《中国药事》;20160131;第30卷(第1期);第76-83页 *
盐酸溴己新片有关物质的质量分析;王成刚等;《中国药学杂志》;20130228;第48卷(第4期);第304-308页 *
高效液相色谱法测定盐酸溴己新及其片剂的含量和有关物质;陈睿等;《药物分析杂志》;20071231;第27卷(第1期);第132-134页 *

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