CN115078576B - 一种氨酚双氢可待因片有关物质的分析方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氨酚双氢可待因片有关物质的分析方法，该方法包括：一、制备供试品溶液、对照品贮备液I、对照品贮备液II、对照品贮备液III、对照品贮备液IV、对照品溶液、系统适用性溶液和灵敏度溶液；二、采用高效液相色谱法进行试验并采用双波长检测；三、将系统适用性溶液、对照品溶液、灵敏度溶液、供试品溶液注入高效液相色谱仪并记录色谱图分析。本发明采用高效液相色谱法对氨酚双氢可待因片有关物质进行测定，通过同一供试品溶液即可检测酒石酸双氢可待因和对乙酰氨基酚的有关物质，减少了分开测定两组分的有关物质需要配制不同的供试品溶液所带来的误差，专属性强、准确度高，方法稳定可靠，实现了对氨酚双氢可待因片质量的控制。
Description
技术领域
本发明属于药物分析技术领域，具体涉及一种氨酚双氢可待因片有关物质的分析方法。
背景技术
氨酚双氢可待因片为酒石酸双氢可待因和对乙酰氨基酚的复方制剂，每片氨酚双氢可待因片中含有10mg酒石酸双氢可待因及500mg对乙酰氨基酚。对乙酰氨基酚具有镇痛和解热作用，可选择性地抑制中枢神经系统前列腺素的生物合成，其解热镇痛作用比阿司匹林更快更强，而且避免了阿司匹林等非甾体抗炎药常见的不良反应。双氢可待因为阿片受体的弱激动剂，在结构上类似于可待因与吗啡，较可待因有更强的镇痛作用，约为可待因的2倍，不易成瘾，其镇痛作用主要是由于口服后有10％的双氢可待因转换为双氢吗啡。双氢可待因可以直接作用于咳嗽中枢，起镇咳效果。因此，两者的复方制剂氨酚双氢可待因片，作用于机体疼痛产生的不同环节，其镇痛作用加强，不良反应减少，是一种较好的复方镇痛药，也是治疗中重度疼痛的首选的二阶梯用药。
目前，中国药典、美国药典和欧洲药典均未收载氨酚双氢可待因片。BP2019收载了氨酚双氢可待因片的质量标准，采用薄层色谱法对有关物质进行了检测，该方法需配制不同的供试品溶液，分别测定酒石酸双氢可待因和对乙酰氨基酚的有关物质，且该方法不能有效的测定双氢吗啡、可待因及其他杂质的定量检查。目前报道的双氢可待因和对乙酰氨基酚的检测方法很多，但复方制剂中同时测定两组分有关物质的方法相对较少。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于针对上述现有技术的不足，提供一种氨酚双氢可待因片有关物质的分析方法。该方法采用高效液相色谱法对氨酚双氢可待因片有关物质进行测定，通过同一供试品溶液即可检测酒石酸双氢可待因和对乙酰氨基酚的有关物质，减少了现有技术中分开测定两组分的有关物质，需要配制不同的供试品溶液所带来的误差，专属性强、准确度高，方法稳定可靠。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：一种氨酚双氢可待因片有关物质的分析方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
步骤一、溶液制备：
步骤101、供试品溶液的制备：取氨酚双氢可待因片精密称定后研细得到细粉，精密称取细粉并置于25mL量瓶中，采用乙腈-水溶解并稀释至刻度，摇匀后过滤，取续滤液作为供试品溶液；所述称取的细粉相当于1.25g对乙酰氨基酚和25mg酒石酸双氢可待因；
步骤102、对照品贮备液I的制备：精密称取对乙酰氨基酚对照品加乙腈-水溶解，并稀释制成1mL中含1.252mg对乙酰氨基酚的溶液，摇匀后作为对照品贮备液I；
步骤103、对照品贮备液II的制备：精密称取对氯苯乙酰胺对照品加乙腈-水溶解，并稀释制成1mL中含125μg对氯苯乙酰胺的溶液，摇匀后作为对照品贮备液II；
步骤104、对照品贮备液III的制备：分别精密称取等质量的双氢吗啡、可待因对照品并置于同一量瓶中，采用乙腈-水溶解，并稀释制成1mL中含250μg双氢吗啡和可待因的溶液，摇匀后作为对照品贮备液III；
步骤105、对照品贮备液IV的制备：精密称取酒石酸双氢可待因对照品，采用乙腈-水溶解，并稀释制成1mL中含150μg酒石酸双氢可待因的溶液，摇匀后作为对照品贮备液IV；
步骤106、对照品溶液的制备：分别精密量取5mL对照品贮备液I、1mL对照品贮备液II和1mL对照品贮备液IV并置于同一50mL量瓶中，采用乙腈-水溶解并稀释至刻度，摇匀后作为对照品溶液；
步骤107、系统适用性溶液的制备：分别精密量取5mL对照品贮备液I、1mL对照品贮备液II、1mL对照品贮备液III和1mL对照品贮备液IV并置于同一50mL量瓶中，采用乙腈-水溶解并稀释至刻度，摇匀后作为系统适用性溶液；
步骤108、灵敏度溶液：精密量取3mL步骤106中制备的对照品溶液并置于20mL量瓶中，采用乙腈-水溶解并稀释至刻度，摇匀后作为灵敏度溶液；
步骤101～步骤108采用的乙腈-水均由乙腈与水按照20:80的体积比配制而成；
步骤二、采用高效液相色谱法进行试验，采用十八烷基硅烷键合硅胶为色谱柱填料，色谱柱的直径为4.6mm，长度为150mm，填料粒径为3μm，以缓冲液与乙腈体积比为950:50配制的缓冲液-乙腈作为流动相A，以缓冲液与乙腈体积比为50:50配制的缓冲液-乙腈作为流动相B，进行90min梯度洗脱，并采用双波长检测，其中，酒石酸双氢可待因的检测波长为230nm，对乙酰氨基酚的检测波长为245nm，进样的体积为10μL，梯度洗脱的流速为1.0mL/min，柱温35℃；所述缓冲液的制备过程为：精密称取2.0g磷酸二氢钾和1.0g庚烷磺酸钠，加入1000mL水溶解，并采用质量浓度50％的氢氧化钠溶液调节pH至7.0；
步骤三、精密量取10μL步骤107中制备的系统适用性溶液注入高效液相色谱仪中，记录色谱图，色谱图中双氢可待因峰与可待因峰的分离度应不小于5.0；然后精密量取10μL步骤106中制备的对照品溶液注入高效液相色谱仪中，记录色谱图，色谱图中对乙酰氨基酚峰与双氢可待因峰的拖尾因子均应不大于1.5，理论板数均应不小于2500；再精密量取10μL步骤108中制备的灵敏度溶液注入高效液相色谱仪中，记录色谱图，色谱图中双氢可待因峰的信噪比应不小于10；再精密量取10μL步骤101中制备的供试品溶液和10μL空白溶剂分别注入高效液相色谱仪中，记录色谱图，并按外标法以峰面积计算各杂质的含量。
上述的一种氨酚双氢可待因片有关物质的分析方法，其特征在于，步骤二中所述梯度洗脱的程序如下：
| 时间(min) | 流动相A体积含量(％) | 流动相B体积含量(％) |
| 0 | 95 | 5 |
| 10 | 95 | 5 |
| 45 | 75 | 25 |
| 75 | 50 | 50 |
| 80 | 95 | 5 |
| 90 | 95 | 5 |
本发明与现有技术相比具有以下优点：
1、本发明采用高效液相色谱法(HPLC)对氨酚双氢可待因片有关物质进行测定，通过同一供试品溶液即可检测酒石酸双氢可待因和对乙酰氨基酚的有关物质，减少了现有技术中分开测定两组分的有关物质，需要配制不同的供试品溶液所带来的误差，专属性强、准确度高，方法稳定可靠，从而实现了对氨酚双氢可待因片质量的控制，保证了氨酚双氢可待因片的安全性和有效性。
2、本发明采用高效液相色谱法(HPLC)，通过对照品法检测酒石酸双氢可待因有关物质双氢吗啡和可待因，制定了双氢吗啡、可待因、其他单杂及总杂的限度，分析灵敏度高，结果准确可靠，进一步有效控制氨酚双氢可待因片的质量。
3、本发明采用高效液相色谱法，一次进样即可检测酒石酸双氢可待因和对乙酰氨基酚的有关物质，克服了现有方法如薄层色谱法(TLC)需要单独检测复方制剂中两个组分有关物质的技术缺陷，提高了工作效率。
下面通过附图和实施例对本发明的技术方案作进一步的详细描述。
附图说明
图1为本发明中系统适用性溶液的高效液相色谱图。
图2为本发明中对照品溶液的高效液相色谱图。
图3为本发明中灵敏度溶液的高效液相色谱图。
图4为本发明中空白溶剂的高效液相色谱图。
图5为本发明中供试品溶液的高效液相色谱图。
具体实施方式
本发明实施例中采用的仪器设备如下：高效液相色谱仪(Agilent 1260)，电子天平(ME55)，pH计(FE28)，数控超声波清洗仪KQ-400DE，色谱柱(ACE super C18 4.6mm×150mm,3μm)；采用的供试品氨酚双氢可待因片(批号：1210602、1210603、1210604)来源：陕西九州制药有限责任公司；采用的对照品包括对乙酰氨基酚(批号：100018-201610)，对氯苯乙酰胺(批号：100850-201803)，双氢吗啡(批号：ASP731)，可待因(批号：171203-201808)，酒石酸双氢可待因(批号：J1K044)来源：中国食品药品检定研究院、USP。
实施例1
本实施例的氨酚双氢可待因片有关物质的分析方法包括以下步骤：
步骤一、溶液制备：
步骤101、供试品溶液的制备：取20片氨酚双氢可待因片精密称定后研细得到细粉，精密称取细粉并置于25mL量瓶中，采用乙腈-水溶解并稀释至刻度，摇匀后过滤，取续滤液作为供试品溶液；所述称取的细粉相当于1.25g对乙酰氨基酚和25mg酒石酸双氢可待因；
步骤102、对照品贮备液I的制备：精密称取31.3mg对乙酰氨基酚并置于25mL量瓶中，采用乙腈-水溶解并稀释至刻度，摇匀后作为对照品贮备液I；
步骤103、对照品贮备液II的制备：精密称取12.5mg对氯苯乙酰胺并置于100mL量瓶中，采用乙腈-水溶解并稀释至刻度，摇匀后作为对照品贮备液II；
步骤104、对照品贮备液III的制备：分别精密称取12.5mg双氢吗啡、12.5mg可待因并置于同一50mL量瓶中，采用乙腈-水溶解并稀释至刻度，摇匀后作为对照品贮备液III；
步骤105、对照品贮备液IV的制备：精密称取15mg酒石酸双氢可待因并置于100mL量瓶中，采用乙腈-水溶解并稀释至刻度，摇匀后作为对照品贮备液IV；
步骤106、对照品溶液的制备：分别精密量取5mL对照品贮备液I、1mL对照品贮备液II和1mL对照品贮备液IV并置于同一50mL量瓶中，采用乙腈-水溶解并稀释至刻度，摇匀后作为对照品溶液；
步骤107、系统适用性溶液的制备：分别精密量取5mL对照品贮备液I、1mL对照品贮备液II、1mL对照品贮备液III和1mL对照品贮备液IV并置于同一50mL量瓶中，采用乙腈-水溶解并稀释至刻度，摇匀后作为系统适用性溶液；
步骤108、灵敏度溶液：精密量取3mL步骤106中制备的对照品溶液并置于20mL量瓶中，采用乙腈-水溶解并稀释至刻度，摇匀后作为灵敏度溶液；
步骤101～步骤108采用的乙腈-水均由乙腈与水按照20:80的体积比配制而成；
步骤二、采用高效液相色谱法进行试验，采用十八烷基硅烷键合硅胶为色谱柱填料，色谱柱的直径为4.6mm，长度为150mm，填料粒径为3μm，以缓冲液与乙腈体积比为950:50配制的缓冲液-乙腈作为流动相A，以缓冲液与乙腈体积比为50:50配制的缓冲液-乙腈作为流动相B，进行90min梯度洗脱，并采用双波长检测，其中，酒石酸双氢可待因的检测波长为230nm，对乙酰氨基酚的检测波长为245nm，进样的体积为10μL，梯度洗脱的流速为1.0mL/min，柱温35℃；所述缓冲液的制备过程为：精密称取2.0g磷酸二氢钾和1.0g庚烷磺酸钠，加入1000mL水溶解，并采用质量浓度50％的氢氧化钠溶液调节pH至7.0；
步骤三、精密量取10μL步骤107中制备的系统适用性溶液注入高效液相色谱仪中，记录色谱图，如图1所示，且色谱图中双氢可待因峰与可待因峰的分离度不小于5.0；然后精密量取10μL步骤106中制备的对照品溶液注入高效液相色谱仪中，记录色谱图，如图2所示，色谱图中对乙酰氨基酚峰与双氢可待因峰的拖尾因子均不大于1.5，理论板数均不小于2500；再精密量取10μL步骤108中制备的灵敏度溶液注入高效液相色谱仪中，记录色谱图，如图3所示，色谱图中双氢可待因峰的信噪比不小于10；再精密量取10μL步骤101中制备的供试品溶液和10μL空白溶剂分别注入高效液相色谱仪中，记录色谱图，如图4和图5所示，并按外标法以峰面积计算各杂质的含量。
所述梯度洗脱的过程为：(1)在0～10分钟，流动相A与流动相B的体积比为95:5；(2)在10～45分钟内，流动相A与流动相B的体积比由95:5逐渐变化至75:25；(3)在45～75分钟内，流动相A与流动相B的体积比由75:25逐渐变化至50:50；(4)在75～80分钟内，流动相A与流动相B的体积比由50:50逐渐变化至95:5；(5)在80～90分钟内，流动相A与流动相B的体积比保持95:5不变，如下表1所示。
表1梯度洗脱的程序
本实施例分别对三批氨酚双氢可待因片(批号：1210602、1210603、1210604)有关物质进行检测，记录高效液相色谱图，得到的氨酚双氢可待因片有关物质的分析结果如下表2所示。
表2三批氨酚双氢可待因片有关物质的分析结果
从表2可知，三批氨酚双氢可待因片的有关物质含量均符合规定。
氨酚双氢可待因片有关物质检测方法的方法学考察
对本发明公开的方法进行方法学考察，具体结果如下。
1、专属性考察
(1)空白试验：具体内容和结果见下表3和表4。
表3专属性(空白)-对乙酰氨基酚
表4专属性考察(空白)-酒石酸双氢可待因
结合表3和表4可知，空白溶剂及辅料不干扰氨酚双氢可待因片中有关物质的测定。
(2)破坏实验：配制破坏实验样品(酸、碱、氧化、高温、高湿、光照)，考察各破坏条件下供试品溶液的高效液相色谱图中主峰的降解情况。
a、破坏实验—对乙酰氨基酚
表5强制降解实验结果-对乙酰氨基酚1
表6强制降解实验结果-对乙酰氨基酚2
表7降解杂质归属(已知杂质)-对乙酰氨基酚
b、破坏实验-酒石酸双氢可待因
表8强制降解试验结果-酒石酸双氢可待因1
表9强制降解实验结果-酒石酸双氢可待因2
表10降解杂质归属(已知杂质)-酒石酸双氢可待因
表11各杂质峰及主峰纯度结果表—酒石酸双氢可待因
从表5～表11中强酸、强碱、氧化、高温、高湿、光照破坏试验结果表明，本发明公开的氨酚双氢可待因片有关物质的分析方法专属性强。
2、准确度考察
加一定量的对氯苯乙酰胺、双氢吗啡、可待因到供试品溶液中，制成含对氯苯乙酰胺、双氢吗啡、可待因浓度为定量限浓度、100％和150％的加标供试品溶液，其中，定量限浓度和150％浓度每个浓度样品平行配制3份，100％浓度样品平行配制6份，每个样品进样一次，结果如下表12所示。
表12准确度试验结果
从表12可知，各浓度下的加标供试品溶液的回收率均符合要求，本发明公开的氨酚双氢可待因片有关物质的分析方法准确度良好。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何限制。凡是根据发明技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、变更以及等效变化，均仍属于本发明技术方案的保护范围内。
Claims (1)
1.一种氨酚双氢可待因片有关物质的分析方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
步骤一、溶液制备：
步骤101、供试品溶液的制备：取氨酚双氢可待因片精密称定后研细得到细粉，精密称取细粉并置于25mL量瓶中，采用乙腈-水溶解并稀释至刻度，摇匀后过滤，取续滤液作为供试品溶液；所述称取的细粉相当于1.25g对乙酰氨基酚和25mg酒石酸双氢可待因；
步骤102、对照品贮备液I的制备：精密称取对乙酰氨基酚对照品加乙腈-水溶解，并稀释制成1mL中含1.252mg对乙酰氨基酚的溶液，摇匀后作为对照品贮备液I；
步骤103、对照品贮备液II的制备：精密称取对氯苯乙酰胺对照品加乙腈-水溶解，并稀释制成1mL中含125μg对氯苯乙酰胺的溶液，摇匀后作为对照品贮备液II；
步骤104、对照品贮备液III的制备：分别精密称取等质量的双氢吗啡、可待因对照品并置于同一量瓶中，采用乙腈-水溶解，并稀释制成1mL中含250μg双氢吗啡和可待因的溶液，摇匀后作为对照品贮备液III；
步骤105、对照品贮备液IV的制备：精密称取酒石酸双氢可待因对照品，采用乙腈-水溶解，并稀释制成1mL中含150μg酒石酸双氢可待因的溶液，摇匀后作为对照品贮备液IV；
步骤106、对照品溶液的制备：分别精密量取5mL对照品贮备液I、1mL对照品贮备液II和1mL对照品贮备液IV并置于同一50mL量瓶中，采用乙腈-水溶解并稀释至刻度，摇匀后作为对照品溶液；
步骤107、系统适用性溶液的制备：分别精密量取5mL对照品贮备液I、1mL对照品贮备液II、1mL对照品贮备液III和1mL对照品贮备液IV并置于同一50mL量瓶中，采用乙腈-水溶解并稀释至刻度，摇匀后作为系统适用性溶液；
步骤108、灵敏度溶液：精密量取3mL步骤106中制备的对照品溶液并置于20mL量瓶中，采用乙腈-水溶解并稀释至刻度，摇匀后作为灵敏度溶液；
步骤101～步骤108采用的乙腈-水均由乙腈与水按照20:80的体积比配制而成；
步骤二、采用高效液相色谱法进行试验，采用十八烷基硅烷键合硅胶为色谱柱填料，色谱柱的直径为4.6mm，长度为150mm，填料粒径为3μm，以缓冲液与乙腈体积比为950:50配制的缓冲液-乙腈作为流动相A，以缓冲液与乙腈体积比为50:50配制的缓冲液-乙腈作为流动相B，进行90min梯度洗脱，并采用双波长检测，其中，酒石酸双氢可待因的检测波长为230nm，对乙酰氨基酚的检测波长为245nm，进样的体积为10μL，梯度洗脱的流速为1.0mL/min，柱温35℃；所述缓冲液的制备过程为：精密称取2.0g磷酸二氢钾和1.0g庚烷磺酸钠，加入1000mL水溶解，并采用质量浓度50％的氢氧化钠溶液调节pH至7.0；
所述梯度洗脱的程序如下：
；
步骤三、精密量取10μL步骤107中制备的系统适用性溶液注入高效液相色谱仪中，记录色谱图，色谱图中双氢可待因峰与可待因峰的分离度应不小于5.0；然后精密量取10μL步骤106中制备的对照品溶液注入高效液相色谱仪中，记录色谱图，色谱图中对乙酰氨基酚峰与双氢可待因峰的拖尾因子均应不大于1.5，理论板数均应不小于2500；再精密量取10μL步骤108中制备的灵敏度溶液注入高效液相色谱仪中，记录色谱图，色谱图中双氢可待因峰的信噪比应不小于10；再精密量取10μL步骤101中制备的供试品溶液和10μL空白溶剂分别注入高效液相色谱仪中，记录色谱图，并按外标法以峰面积计算各杂质的含量。
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