CN113804795B - 一种硝酸甘油溶液及注射液中硝酸盐杂质的检测方法 - Google Patents

一种硝酸甘油溶液及注射液中硝酸盐杂质的检测方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种硝酸甘油溶液及注射液中硝酸盐杂质的检测方法，属于药物质量检测技术领域，其步骤如下：(1)供试品溶液的配制：量取供试品适量，用乙醇混合均匀，制成每1ml中含硝酸甘油0.10～1.0mg的溶液，作为供试品溶液；(2)对照品溶液的配制：取硝酸钾适量，称定，置容量瓶中，用注射用水溶解并稀释混合均匀，制成0.0005mg/ml～0.01mg/ml溶液，作为对照品溶液；(3)检验测量：量取对照品溶液和供试品溶液各10～50μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算。本发明的检测方法，专属性强、灵敏度高、精密度良好、溶液稳定、检测快速灵敏、结果准确可靠，增加了药品的质量的可控性。

Description

一种硝酸甘油溶液及注射液中硝酸盐杂质的检测方法
技术领域
本发明涉及一种硝酸甘油溶液及注射液中硝酸盐杂质的检测方法，属于药物质量检测技术领域。
技术背景
硝酸甘油于1847年由Sobrero首次合成，但作为药品使用，始于1879年，Murrell将其应用于心绞痛的治疗。自Murrell的报告一个多世纪以来，在日本、欧美及世界各国，硝酸甘油都被评价为治疗心绞痛的有效药物。硝酸甘油通常作为舌下片使用。
近年来，随着硝酸甘油的血管扩张作用再次受到关注，硝酸甘油注射剂的临床应用也得到了开发。硝酸甘油注射液被广泛用于治疗围手术期高血压，用于控制急性心肌梗塞患者的充血性心力衰竭，用于治疗对舌下含服硝酸甘油和β-受体阻滞剂无反应的患者的心绞痛，并用于诱导术中低血压。在心脏手术中，可用来迅速控制高血压；在外科手术过程中，可用来降低血压，保持一种可控性的低血压状态；在心脏血管手术过程中或术后，可用来控制心肌缺血；对于不稳定型心绞痛，用β受体阻滞剂和舌下含硝酸盐制剂无效时，可以用硝酸甘油注射液治疗；还被用于急性心肌梗塞后继发的隐匿性充血性心力衰竭的治疗。
1981年10月6日由HOSPIR生产的商品名为NITROGLYCERIN的产品在美国批准上市，规格：5mg/mL，在美国具有RLD(参比制剂，原研药)地位，现已退市。1989年12月29日持证商为BAXTER HLTHCARE的硝酸甘油注射液在美国上市，药品名称为NITROGLYCERIN INDEXTROSE 5％，规格为10mg/mL、20mg/100mL、40mg/100mL，在美国具有RLD(ReferenceListed Drug)参比制剂和RS(Reference Standard)对照制剂地位。1988年5月24日持证商为LUITPOLD PHARMACEUTICALS INC，商品名为NITROGLYCERIN的产品在美国上市，规格为5mg/mL，在美国具有对照制剂(RS)地位。
1984年12月规格为1mg/2mL、5mg/10mL的硝酸甘油注射液在日本最早上市，1987年11月规格25mg/50mL、50mg/100mL上市，持证商：日本化药株式会社，商品名：ミリスロール。
1985年12月2日持证商为Hospira UK Limited的硝酸甘油注射液在英国最早上市，药品名称为Glyceryl Trinitrate 5mg/ml Sterile Concentrate，规格为5mg/mL、50mg/10mL。2005年10月20日持证商为G POHL BOSKAMP GMBH&CO KG的硝酸甘油注射液在法国最早上市，药品名称为NITRONAL 1mg/ml，溶液灌注(solution pour perfusion)，规格为5mg/5mL、10mg/10mL、25mg/25mL、50mg/50mL。1980年9月17日持证商为Merus Labs LuxcoII S.à.R.L.的硝酸甘油注射液在德国上市，商品名为perlinganit，规格为10mg/10mL、50mg/50mL。
我国基药目录收载情况中的规格有1ml:1mg、1ml:2mg、1ml:5mg、1ml:10mg；国内上市仿制制剂规格为1ml:1mg、1ml:2mg、1ml:5mg。国内无硝酸甘油注射液原研进口和原研地产化产品上市。2020年仅全国重要城市医院应用硝酸甘油相关制剂达2796万剂，其中硝酸甘油注射液用量达645万剂，应用十分广泛，有效控制产品质量意义重大。
硝酸甘油溶液是硝酸甘油相关制剂的主要原料，无机硝酸盐是硝酸甘油溶液及硝酸甘油注射液中主要工艺杂质及降解杂质之一。
目前，无机硝酸盐在美国药典、欧洲药典、英国药典中均有收载，国内外生产厂家大多采用药典规定的薄层色谱(TLC)法，此方法灵敏度较低及准确度有限，仅适用于0.5％以上较大无机硝酸盐杂质检测，不适用于痕量杂质检测。而中国药典规定的高效液相色谱法在实际检测样品过程中，因无机硝酸盐杂质极性较高，出峰时间很早，与配样溶剂的空白溶剂峰重叠，不能对此杂质有效检出，因此，中国药典规定单个杂质限度不高于1.0％；文献收载硝酸盐检测方法多种多样，但是大多数方法价格昂贵，操作复杂且灵敏度低，如：离子色谱法、镉柱还原法、离子电极法等。
因此，开发一种经济、实用、高效的硝酸甘油溶液及注射液中硝酸盐杂质的检测方法，能对硝酸甘油溶液及注射液中无机硝酸盐杂质进行准确检定，使得无机硝酸盐杂质检出能力更高，以期达到很好的经济效益和社会效益，为硝酸甘油溶液及注射液的质量研究和杂质检测提供便利，就成为该技术领域急需解决的技术难题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种硝酸甘油溶液及注射液中硝酸盐杂质的检测方法，通过采用高效液相色谱法，创造性的使用混合阴离子硅胶为填充剂的色谱柱或效能相当的色谱柱，开发出适合的配样溶剂及合适的流动相，并对开发的分析方法进行了方法学验证，证明可用于硝酸甘油溶液及注射液中无机硝酸盐的检测，检测限可达0.02％，本发明的方法对无机硝酸盐杂质检测专属性强、灵敏度高、精密度良好、溶液稳定、检测快速灵敏、结果准确可靠。
本发明的上述目的是通过以下技术方案达到的：
一种硝酸甘油溶液及注射液中硝酸盐杂质的检测方法，其步骤如下：
(1)液相色谱仪的色谱条件：
色谱柱：混合阴离子硅胶为填充剂色谱柱或效能相当的色谱柱；
柱温：10℃～60℃；
流动相：以0.01～0.10mol/L的磷酸二氢钾溶液-乙腈为流动相，流动相配比：20:80～80:20；
检测波长：200nm～250nm；
流速：0.1ml/min～1.5ml/min；
(2)供试品溶液的配制：量取供试品适量，用乙醇混合均匀，制成每1ml中含硝酸甘油0.10～1.0mg的溶液，作为供试品溶液；
(3)对照品溶液的配制：取硝酸钾适量，称定，置容量瓶中，用注射用水溶解并稀释混合均匀，制成0.0005mg/ml～0.01mg/ml溶液，作为对照品溶液；
(4)检验测量：量取对照品溶液和供试品溶液各10～50μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算。
优选地，步骤(1)中，所述填充剂色谱柱中的填料为硅胶烷基胺复合材料。
优选地，步骤(1)中，所述填充剂色谱柱为Thermo Acclaim Mixed-Mode Wax-1色谱柱(4.6×250mm，5μm)。
优选地，步骤(1)中，所述液相色谱仪为岛津、安捷伦、Waters、赛默飞高效液相色谱仪。
优选地，步骤(1)中，检测波长为230nm。
优选地，步骤(1)中，柱温为35℃±5℃。
优选地，步骤(1)中，以0.07mol/L磷酸二氢钾溶液-乙腈为流动相，流动相配比：60：40。
优选地，步骤(1)中，流速为1ml/min。
优选地，步骤(2)中，供试品溶液中含硝酸甘油0.5mg/ml。
优选地，步骤(2)中，供试品配样溶剂为乙醇。
优选地，步骤(3)中，对照品溶液的浓度为0.0025mg/ml。
优选地，步骤(3)中，供试品配样溶剂为注射用水。
优选地，步骤(4)中，进样量为对照品溶液和供试品溶液各30μl。
有益效果：
本发明的硝酸甘油溶液及注射液中硝酸盐杂质的检测方法，创造性地采用混合阴离子硅胶填充剂色谱柱的高效液相色谱法，通过研究确认合适的检测波长、流动相种类、流动相比例、柱温、流速、进样量、配液溶剂等关键因素，得到了一种有效的测定方法，本方法测定硝酸甘油溶液及注射液中无机硝酸盐杂质具有专属性强、灵敏度高、精密度良好、溶液稳定、检测快速灵敏、结果准确可靠的优点，增加了药品的质量的可控性，为硝酸甘油溶液及注射液中硝酸盐杂质的检测提供了更直接、更稳定的分析方法。
本发明的硝酸甘油溶液及注射液中硝酸盐杂质的检测方法，能对硝酸甘油溶液及注射液中无机硝酸盐杂质进行准确检定，使得无机硝酸盐杂质检出能力达到0.020％，且采用了应用更为广泛的高效液相色谱法，具有很好的经济效益和社会效益，为硝酸甘油溶液及注射液的质量研究和杂质检测提供了便利。
下面通过附图和具体实施例对本发明做进一步说明，但并不意味着对本发明保护范围的限制。
附图说明
图1是本发明实施例1中无机硝酸盐HPLC检测的图谱。
图2是本发明实施例1中硝酸盐杂质线性关系图。
具体实施方式
除非特别说明，本发明实施例中所用原料、助剂或设备均为市场上可购之产品，其型号为本领域常规之型号；所用测试方法均为本领域的常规方法。
实施例1
硝酸甘油溶液及注射液中硝酸盐杂质的检测方法，其步骤如下：
供试品溶液的配制：量取供试品适量，用乙醇混合均匀，制成每1ml中含硝酸甘油0.5mg的溶液，作为供试品溶液；
对照品溶液的配制：取硝酸钾适量，称定，置容量瓶中，用注射用水溶解并稀释，混合均匀，制成0.0025mg/ml溶液，作为对照品溶液；
检验测量：量取对照品溶液和供试品溶液各30μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算；
液相色谱仪为安捷伦高效液相色谱仪，所述高效液相色谱法的色谱条件如下：
色谱柱：混合阴离子硅胶为填充剂色谱柱(Thermo Acclaim Mixed-Mode Wax-1色谱柱4.6×250mm，5μm)；
柱温：35℃；
流动相：以0.07mol/L磷酸二氢钾溶液-乙腈(50：50)为流动相；
检测波长：230nm；
流速：0.8ml/min。
如图1所示，是本发明实施例1中无机硝酸盐HPLC检测的图谱。
实施例2
供试品溶液的配制：量取供试品适量，用乙醇混合均匀，制成每1ml中含硝酸甘油1.0mg的溶液，作为供试品溶液；
对照品溶液的配制：取硝酸钾适量，称定，置容量瓶中，用注射用水溶解并稀释，混合均匀，制成0.01mg/ml溶液，作为对照品溶液；
检验测量：量取对照品溶液和供试品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算；
液相色谱仪为岛津高效液相色谱仪；所述高效液相色谱法的色谱条件如下：
色谱柱：混合阴离子硅胶为填充剂色谱柱(Thermo Acclaim Mixed-Mode Wax-1色谱柱4.6×250mm，5μm)；
柱温：30℃；
流动相：以0.06mol/L的磷酸二氢钾溶液-乙腈(60：40)为流动相；
检测波长：230nm，
流速：1ml/min。
实施例3
供试品溶液的配制：量取供试品适量，用乙醇混合均匀，制成每1ml中含硝酸甘油0.1mg的溶液，作为供试品溶液；
对照品溶液的配制：取硝酸钾适量，称定，置容量瓶中，用注射用水溶解并稀释，混合均匀，制成0.001mg/ml溶液，作为对照品溶液；
检验测量：量取对照品溶液和供试品溶液各40μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算；
液相色谱仪为安捷伦高效液相色谱仪，所述高效液相色谱法的色谱条件如下：
色谱柱：混合阴离子硅胶为填充剂色谱柱(Thermo Acclaim Mixed-Mode Wax-1色谱柱4.6×250mm，5μm)；
柱温：30℃；
流动相：以0.06mol/L的磷酸二氢钾溶液-乙腈(50：50)为流动相；
检测波长：230nm，
流速：0.7ml/min。
方法学验证：
以实施例1为例，分别从专属性、精密度、线性、检测限和定量限、加样回收率、稳定性方面进行方法学验证，结果如下：
(1)专属性
量取空白溶剂、杂质定位溶液(EP杂质A、B、C、D、E)、杂质混合溶液(硝酸甘油、EP杂质A、B、C、D、E)、分离度溶液各30μl，分别注入液相色谱仪，记录图谱，考察各杂质之间的分离度；空白溶剂、不干扰有关物质检查，分离度溶液中杂质A与相邻杂质之间分离度大于1.5，此方法专属性良好。
(2)定量限、检测限
取硝酸盐杂质对照品溶液，加溶剂溶解并稀释进样，当信噪比≥10时，记录溶液的实测浓度，取定量限项下的对照品溶液，逐步稀释并进样，当各组分信噪比为3时，记录溶液的实测浓度，硝酸盐杂质定量限、检测限如下表1所示：
表1
项目 检测浓度(μg/ml) 信噪比(S/N) 相当于供试品浓度百分比％
定量限 0.3060 11.4 0.061
检测限 0.1000 4.52 0.020
(3)线性
取硝酸盐杂质适量，加溶剂溶解并稀释制成浓度为0.05mg/ml的溶液，作为线性贮备液，分别量取混合杂质，对照品母液适量配制0.53μg/ml、1.32μg/ml、1.98μg/ml、2.65μg/ml、5.28μg/ml系列线性溶液，硝酸盐杂质在浓度0.53～5.28μg/ml浓度范围内；如图2所示，是本发明实施例1中硝酸盐杂质线性关系图；通过图2可以看出：相关系数r大于0.9990，线性关系良好，符合要求。
(4)溶液稳定性
取硝酸盐杂质对照品溶液和供试品溶液，在室温下放置，分别于0、4、8、12、16、20、24小时分别量取30μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，溶液稳定性验证数据如下表2所示：
表2
时间 对照品溶液峰面积 供试品溶液中杂质A峰面积
0h 11039 未检出
4h 10952 未检出
8h 11134 未检出
12h 11199 未检出
16h 11200 未检出
20h 11029 未检出
24h 10940 未检出
平均 11070 /
RSD％ 1.0 /
硝酸盐杂质对照溶液在室温下放置24小时，峰面积无明显变化；供试品溶液在室温下放置24h，杂质A未检出，硝酸盐杂质对照溶液及供试品溶液于室温下放置24h内稳定。
本发明的硝酸甘油溶液及注射液中硝酸盐杂质的检测方法，通过采用高效液相色谱法，创造性的使用混合阴离子硅胶为填充剂的色谱柱或效能相当的色谱柱，研究开发出了一套科学合理的色谱条件，合适的供试品、对照品配样溶剂及样品浓度，并对开发的分析方法进行了方法学验证，证明可用于硝酸甘油溶液及注射液中无机硝酸盐的检测，检测限可达0.02％，此无机硝酸盐杂质检测方法专属性强、灵敏度高、精密度良好、溶液稳定、检测快速灵敏、结果准确可靠。

Claims (6)

1.一种硝酸甘油溶液及注射液中硝酸盐杂质的检测方法，其步骤如下：
(1)液相色谱仪的色谱条件：
色谱柱：Thermo Acclaim Mixed-Mode Wax-1；
柱温：10℃～60℃；
流动相：以0.01～0.10mol/L的磷酸二氢钾溶液-乙腈为流动相，流动相配比：60:40～50:50；
检测波长：200nm～250nm；
流速：0.1ml/min～1.5ml/min；
(2)供试品溶液的配制：量取供试品适量，用乙醇混合均匀，制成每1ml中含硝酸甘油0.10～1.0mg的溶液，作为供试品溶液；
(3)对照品溶液的配制：取硝酸钾适量，称定，置容量瓶中，用注射用水溶解并稀释混合均匀，制成0.0005mg/ml～0.01mg/ml溶液，作为对照品溶液；
(4)检验测量：量取对照品溶液和供试品溶液各10～50μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算。
2.根据权利要求1所述硝酸甘油溶液及注射液中硝酸盐杂质的检测方法，其特征在于：步骤(1)中，柱温为35℃±5℃，以0.07mol/L磷酸二氢钾溶液-乙腈为流动相，流动相配比：60：40，检测波长为230nm，流速为1ml/min。
3.根据权利要求1所述硝酸甘油溶液及注射液中硝酸盐杂质的检测方法，其特征在于：步骤(1)中，所述液相色谱仪为岛津、安捷伦、Waters或赛默飞高效液相色谱仪。
4.根据权利要求1所述硝酸甘油溶液及注射液中硝酸盐杂质的检测方法，其特征在于：步骤(2)中，供试品溶液中硝酸甘油浓度为0.5mg/ml。
5.根据权利要求1所述硝酸甘油溶液及注射液中硝酸盐杂质的检测方法，其特征在于：步骤(3)中，对照品溶液的浓度为0.0025mg/ml。
6.根据权利要求1所述硝酸甘油溶液及注射液中硝酸盐杂质的检测方法，其特征在于：步骤(3)中，对照品溶液和供试品溶液进样量各30μl。
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