JP2001064198A - 角膜疾患治療剤 - Google Patents
角膜疾患治療剤Info
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- JP2001064198A JP2001064198A JP23682899A JP23682899A JP2001064198A JP 2001064198 A JP2001064198 A JP 2001064198A JP 23682899 A JP23682899 A JP 23682899A JP 23682899 A JP23682899 A JP 23682899A JP 2001064198 A JP2001064198 A JP 2001064198A
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Abstract
(57)【要約】
【解決手段】 毛様体神経栄養因子を有効成分とする角
膜疾患治療剤。 【効果】 微量でかつ優れた角膜疾患治療効果を示す。
膜疾患治療剤。 【効果】 微量でかつ優れた角膜疾患治療効果を示す。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は角膜潰瘍を始めとす
る角膜上皮障害などの角膜損傷の治療に用いられる眼科
用薬に関する。
る角膜上皮障害などの角膜損傷の治療に用いられる眼科
用薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】角膜潰瘍を始めとする角膜疾患は視野の
減少の原因となったり、失明の原因となる。また単純疱
疹（Herpes simplex）の感染がこの角膜上皮の頑固な欠
損の原因となることがある。その他細菌やカビによる感
染によっても角膜潰瘍は起こり、コンタクトレンズの使
用による原因も多いといわれる。また一部の神経機能を
失う神経性の角膜潰瘍（neurotrophic corneal ulcer
）という疾患に進行することもある。
減少の原因となったり、失明の原因となる。また単純疱
疹（Herpes simplex）の感染がこの角膜上皮の頑固な欠
損の原因となることがある。その他細菌やカビによる感
染によっても角膜潰瘍は起こり、コンタクトレンズの使
用による原因も多いといわれる。また一部の神経機能を
失う神経性の角膜潰瘍（neurotrophic corneal ulcer
）という疾患に進行することもある。
【０００３】角膜疾患の治癒は角膜神経の損傷や除神経
によって少なく（遅く）なるといわれ、それには角膜上
皮の生育力（viability）と代謝が関与しているといわ
れる。動物での三叉神経の切断は神経伝達物質アセチル
コリン量を減少させ、角膜上皮細胞の細胞分裂速度を減
少させるといわれ、この角膜上皮細胞の神経因子レセプ
ターへの役割が期待されている。その一つが神経成長因
子（ＮＧＦ）であり、上皮増殖因子（ＥＧＦ）や線維芽
細胞成長因子（ＦＧＦ）等である。
によって少なく（遅く）なるといわれ、それには角膜上
皮の生育力（viability）と代謝が関与しているといわ
れる。動物での三叉神経の切断は神経伝達物質アセチル
コリン量を減少させ、角膜上皮細胞の細胞分裂速度を減
少させるといわれ、この角膜上皮細胞の神経因子レセプ
ターへの役割が期待されている。その一つが神経成長因
子（ＮＧＦ）であり、上皮増殖因子（ＥＧＦ）や線維芽
細胞成長因子（ＦＧＦ）等である。
【０００４】そして、角膜上皮障害や角膜前涙液層の異
常に対しては、ＮＧＦやヒアルロン酸ナトリウム、ＥＧ
Ｆなどが試みられており（日眼会誌、８８巻９号５５
（昭和５９年））、角膜潰瘍を対象とした臨床試験にお
いて、ＮＧＦは優れた治療効果をあげることが報告され
ている（N. Engl. J. Med. 338(17), 1174(1998) ）。
またＮＧＦは非神経細胞、例えば免疫系細胞や外分泌系
細胞などの広範囲な細胞の生存や成長を促進すると考え
られている（Science 237, 1154(1987)）。
常に対しては、ＮＧＦやヒアルロン酸ナトリウム、ＥＧ
Ｆなどが試みられており（日眼会誌、８８巻９号５５
（昭和５９年））、角膜潰瘍を対象とした臨床試験にお
いて、ＮＧＦは優れた治療効果をあげることが報告され
ている（N. Engl. J. Med. 338(17), 1174(1998) ）。
またＮＧＦは非神経細胞、例えば免疫系細胞や外分泌系
細胞などの広範囲な細胞の生存や成長を促進すると考え
られている（Science 237, 1154(1987)）。
【０００５】しかし角膜上皮細胞の培養実験で細胞分裂
の作用の強かったＥＧＦやＦＧＦは、この臨床試験では
決定的な効果は得られなかったと報告されている（N. E
ngl.J. Med 338(17) 1222(1998)）。このように角膜疾
患の治療には種々の神経因子や増殖因子が試みられてい
るが、いかなる因子が有効であるのが予測できないのが
現状である。
の作用の強かったＥＧＦやＦＧＦは、この臨床試験では
決定的な効果は得られなかったと報告されている（N. E
ngl.J. Med 338(17) 1222(1998)）。このように角膜疾
患の治療には種々の神経因子や増殖因子が試みられてい
るが、いかなる因子が有効であるのが予測できないのが
現状である。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、角膜疾患の治療に有用な新たな医薬を提供すること
にある。
は、角膜疾患の治療に有用な新たな医薬を提供すること
にある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】斯かる実状に鑑み、本発
明者は鋭意研究を行ったところ、毛様体神経栄養因子
（Ciliary Neurotrophic Factor：以下ＣＮＴＦとい
う）が、角膜疾患に対し、少量で強い治療効果を示すこ
とを見出し本発明を完成した。
明者は鋭意研究を行ったところ、毛様体神経栄養因子
（Ciliary Neurotrophic Factor：以下ＣＮＴＦとい
う）が、角膜疾患に対し、少量で強い治療効果を示すこ
とを見出し本発明を完成した。
【０００８】すなわち、本発明は、ＣＮＴＦを有効成分
とする角膜疾患治療剤を提供するものである。
とする角膜疾患治療剤を提供するものである。
【０００９】
【発明の実施の形態】ＣＮＴＦは毛様体神経栄養因子と
してその存在が知られ、他の神経成長因子（ＮＧＦ）、
脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＧ）、ニューロトロフィン
（ＮＴ）、グリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）な
どと共に神経栄養因子の一つである。
してその存在が知られ、他の神経成長因子（ＮＧＦ）、
脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＧ）、ニューロトロフィン
（ＮＴ）、グリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）な
どと共に神経栄養因子の一つである。
【００１０】ＣＮＴＦの医療への用途はいくつかあり、
ＣＮＴＦが、中枢神経内に存在する運動ニューロンの疾
患に対する効果（特開平５−１９９８７９号）、特定の
因子による網膜の損傷及び変性の防止（特表平７−５０
７０５３号）、出血性疾患の治療方法（特表平１０−５
０３１９５号）、緑内障、眼神経の疾患、脳疾患の処置
（ＷＯ９８３２４４８）、点眼剤による緑内障の治療
（ＷＯ９８１０７８５）、網膜神経損傷、変性の処置方
法（ＷＯ９７１９６９４）、瘢こんのある神経障害処置
（ＷＯ９８４３２４４８）等の報告がある。しかし、こ
れらの報告は、神経の生存にＣＮＴＦが不可欠な因子で
あるという考えに基づくものであり、角膜疾患の治療に
用いることができる旨の報告はない。
ＣＮＴＦが、中枢神経内に存在する運動ニューロンの疾
患に対する効果（特開平５−１９９８７９号）、特定の
因子による網膜の損傷及び変性の防止（特表平７−５０
７０５３号）、出血性疾患の治療方法（特表平１０−５
０３１９５号）、緑内障、眼神経の疾患、脳疾患の処置
（ＷＯ９８３２４４８）、点眼剤による緑内障の治療
（ＷＯ９８１０７８５）、網膜神経損傷、変性の処置方
法（ＷＯ９７１９６９４）、瘢こんのある神経障害処置
（ＷＯ９８４３２４４８）等の報告がある。しかし、こ
れらの報告は、神経の生存にＣＮＴＦが不可欠な因子で
あるという考えに基づくものであり、角膜疾患の治療に
用いることができる旨の報告はない。
【００１１】ＣＮＴＦはヒトグリア細胞から抽出するこ
とにより、生産することができるが、ヒトＣＮＴＦの遺
伝子配列は既に決定されているため（ＥＭＢＬ Ｄａｔ
ａＬｉｂｒａｒｙ：ｘ６０５４２）、一般的な遺伝子組
換え技術に従って量産が可能であり、また遺伝子組換え
型ＣＮＴＦは比較的安定性もよい。
とにより、生産することができるが、ヒトＣＮＴＦの遺
伝子配列は既に決定されているため（ＥＭＢＬ Ｄａｔ
ａＬｉｂｒａｒｙ：ｘ６０５４２）、一般的な遺伝子組
換え技術に従って量産が可能であり、また遺伝子組換え
型ＣＮＴＦは比較的安定性もよい。
【００１２】ＣＮＴＦは生体内物質ということもあり比
較的安全と考えられ、ヒト臨床試験（ＡＬＳ：Ａｍｙｏ
ｔｒｏｐｈｉｃ Ｌａｔｅｒａｌ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ
筋萎縮性側索硬化症）において、ｒｈＣＮＴＦの皮下投
与では５μｇ／kg／day以下であれば、副作用は現れな
かったとする報告がなされている（Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ
４７：１３２９−１３３１，１９９６）。
較的安全と考えられ、ヒト臨床試験（ＡＬＳ：Ａｍｙｏ
ｔｒｏｐｈｉｃ Ｌａｔｅｒａｌ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ
筋萎縮性側索硬化症）において、ｒｈＣＮＴＦの皮下投
与では５μｇ／kg／day以下であれば、副作用は現れな
かったとする報告がなされている（Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ
４７：１３２９−１３３１，１９９６）。
【００１３】後記実施例に示すように、ＣＮＴＦは免角
膜を用いた角膜傷モデルに対し、５ng／mlＣＮＴＦとい
う微量で強力な治療効果を示した。このことから、ＣＮ
ＴＦは、種々の角膜疾患、例えば角膜潰瘍、ドライア
イ、点状表層角膜症、単純性上皮欠損、遷延性角膜上皮
欠損、再発性角膜上皮びらん等の治療に有用である。
膜を用いた角膜傷モデルに対し、５ng／mlＣＮＴＦとい
う微量で強力な治療効果を示した。このことから、ＣＮ
ＴＦは、種々の角膜疾患、例えば角膜潰瘍、ドライア
イ、点状表層角膜症、単純性上皮欠損、遷延性角膜上皮
欠損、再発性角膜上皮びらん等の治療に有用である。
【００１４】本発明の角膜疾患治療剤は、眼科用薬であ
り、特に点眼剤として用いるのが好ましい。点眼剤とし
ては、水溶性点眼剤の他、油性点眼剤、懸濁性点眼剤、
乳濁性点眼剤が例示されるが、いずれの剤型であっても
よい。
り、特に点眼剤として用いるのが好ましい。点眼剤とし
ては、水溶性点眼剤の他、油性点眼剤、懸濁性点眼剤、
乳濁性点眼剤が例示されるが、いずれの剤型であっても
よい。
【００１５】本発明治療剤は、常法により製造すること
ができる。本発明で使用される水性溶剤としては、滅菌
精製水の他、ホウ酸、リン酸、酢酸又はクエン酸等の緩
衝液が挙げられる。その他、塩化ナトリウム等の各種等
張化剤、エデト酸ナトリウム等のキレート剤、塩化ベン
ザルコニウム等の防腐剤等を必要により添加してもよ
い。油性点眼剤の溶剤としては、流動パラフィン、オリ
ーブ油等が挙げられ、粘稠剤としては、メチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース又はこれらの塩、ポリビニルアルコ
ール、ポリビニルピロリドン等の通常用いられるものが
例示される。また、懸濁剤としては、ポリソルベート８
０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ステアリン
酸ポリオキシ４０等が挙げられる。また、これ以外の眼
科用剤に用いられる成分を必要に応じて添加することが
できる。
ができる。本発明で使用される水性溶剤としては、滅菌
精製水の他、ホウ酸、リン酸、酢酸又はクエン酸等の緩
衝液が挙げられる。その他、塩化ナトリウム等の各種等
張化剤、エデト酸ナトリウム等のキレート剤、塩化ベン
ザルコニウム等の防腐剤等を必要により添加してもよ
い。油性点眼剤の溶剤としては、流動パラフィン、オリ
ーブ油等が挙げられ、粘稠剤としては、メチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース又はこれらの塩、ポリビニルアルコ
ール、ポリビニルピロリドン等の通常用いられるものが
例示される。また、懸濁剤としては、ポリソルベート８
０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ステアリン
酸ポリオキシ４０等が挙げられる。また、これ以外の眼
科用剤に用いられる成分を必要に応じて添加することが
できる。
【００１６】本発明の角膜疾患治療剤のＣＮＴＦ濃度
は、５０ng／ml〜２mg／mlとすることが好ましく、特に
７５ng／ml〜１mg／mlとすることが好ましく、投与量
は、１回１〜６滴（１滴５０μｌ）で、１日１〜５回投
与することが好ましい。
は、５０ng／ml〜２mg／mlとすることが好ましく、特に
７５ng／ml〜１mg／mlとすることが好ましく、投与量
は、１回１〜６滴（１滴５０μｌ）で、１日１〜５回投
与することが好ましい。
【００１７】
【実施例】以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００１８】実施例１ 滅菌用ミリポアフィルターをパンチで直径６mmに切断
し、これをｎ−ヘプタノールに浸した。１群６羽の家兎
を無作為に当配し、ペントバルビタールナトリウム（４
０mg／body i. v.）で全身麻酔し、更にオキシプロカイ
ンによる眼表面麻酔を行って、開眼器を用いて眼瞼を大
きく開いた後、角膜上に先のｎ−ヘプタノールに浸した
ミリポアフィルターを静置した。１分後フィルターを剥
がし、生理食塩液で眼瞼を洗浄した後１％フルオレッセ
イン溶液５０μｌを点眼し染色した。余分なフルオレッ
セイン溶液を生理食塩液で洗い流した。ＣＮＴＦ含有製
剤としては、ｒｈＣＮＴＦを解凍処理して得た溶液２０
μｌにＰＢＳ ９．８mlを加えＣＮＴＦ２μｇ／ml溶液
とし、更にこれを適宜希釈して４０、２０、１０、５ng
／mlの溶液としたものを用いた。コントロールとして等
張リン酸バッファー（ＰＢＳ）を使用した。
し、これをｎ−ヘプタノールに浸した。１群６羽の家兎
を無作為に当配し、ペントバルビタールナトリウム（４
０mg／body i. v.）で全身麻酔し、更にオキシプロカイ
ンによる眼表面麻酔を行って、開眼器を用いて眼瞼を大
きく開いた後、角膜上に先のｎ−ヘプタノールに浸した
ミリポアフィルターを静置した。１分後フィルターを剥
がし、生理食塩液で眼瞼を洗浄した後１％フルオレッセ
イン溶液５０μｌを点眼し染色した。余分なフルオレッ
セイン溶液を生理食塩液で洗い流した。ＣＮＴＦ含有製
剤としては、ｒｈＣＮＴＦを解凍処理して得た溶液２０
μｌにＰＢＳ ９．８mlを加えＣＮＴＦ２μｇ／ml溶液
とし、更にこれを適宜希釈して４０、２０、１０、５ng
／mlの溶液としたものを用いた。コントロールとして等
張リン酸バッファー（ＰＢＳ）を使用した。
【００１９】ＣＮＴＦ溶液又はＰＢＳは、ｎ−ヘプタノ
ール創傷作成後、１時間、２時間及び３時間後の３回、
両眼に各１００μｌ点眼した。
ール創傷作成後、１時間、２時間及び３時間後の３回、
両眼に各１００μｌ点眼した。
【００２０】なお薬剤の効果に影響を与える涙液分泌を
できるだけ少なくするため、ｎ−ヘプタノールによる創
傷作成の５分前にアトロピンを１滴点眼した。創傷作成
２４時間後に写真撮影（フォトスリットランプ ＳＬ−
６Ｅ株式会社トプコン）を行い、染色面積をＡＲＥＡ−
ＬＩＮＥ ＭＥＴＥＲ（Super PLANIX β、タテヤ計測
システム（株））を用い測定した。治癒面積は創傷作成
直後のイニシャル染色面積値から検体処理後の染色面積
値の差から求め、以下の式により治癒率を求めた。
できるだけ少なくするため、ｎ−ヘプタノールによる創
傷作成の５分前にアトロピンを１滴点眼した。創傷作成
２４時間後に写真撮影（フォトスリットランプ ＳＬ−
６Ｅ株式会社トプコン）を行い、染色面積をＡＲＥＡ−
ＬＩＮＥ ＭＥＴＥＲ（Super PLANIX β、タテヤ計測
システム（株））を用い測定した。治癒面積は創傷作成
直後のイニシャル染色面積値から検体処理後の染色面積
値の差から求め、以下の式により治癒率を求めた。
【００２１】
【数１】
【００２２】結果を表１に示す。
【００２３】
【表１】
【００２４】創傷作成２４時間後のコントロール群の治
癒率が４８．６８％であるのに対し、５ng、１０ng、２
０ng、４０ngの投与群は有意に治癒率を高めている。同
じ方法でＥＧＦと比較した試験結果を表２に示す。
癒率が４８．６８％であるのに対し、５ng、１０ng、２
０ng、４０ngの投与群は有意に治癒率を高めている。同
じ方法でＥＧＦと比較した試験結果を表２に示す。
【００２５】
【表２】
【００２６】ＣＮＴＦはＥＧＦとほぼ同じ治癒率を示し
た。
た。
【００２７】製造例 表３の処方に従い点眼剤を調製した。
【００２８】
【表３】
【００２９】処方１は、次の如くして調製した。リン酸
二水素ナトリウム、リン酸一水素ナトリウムを測り、滅
菌精製水に加えリン酸バッファーを作成する。これに塩
化ベンザルコウニム液５０を加え、更にエデト酸ナトリ
ウム、塩化ナトリウムを加えた後、ＣＮＴＦを正確に測
って加え混合する。液量、pHを正確に調製した後これを
フィルターを用いて滅菌濾過する。また、他の処方２〜
５もこれに準じて調製した。
二水素ナトリウム、リン酸一水素ナトリウムを測り、滅
菌精製水に加えリン酸バッファーを作成する。これに塩
化ベンザルコウニム液５０を加え、更にエデト酸ナトリ
ウム、塩化ナトリウムを加えた後、ＣＮＴＦを正確に測
って加え混合する。液量、pHを正確に調製した後これを
フィルターを用いて滅菌濾過する。また、他の処方２〜
５もこれに準じて調製した。
【００３０】
【発明の効果】本発明の角膜疾患治療剤は、微量のＣＮ
ＴＦであっても、優れた角膜疾患治療効果を示す。従っ
て、本治療剤は角膜潰瘍、ドライアイ、点状表層角膜
症、単純性上皮欠損、遷延性角膜上皮欠損、再発性角膜
上皮びらん等の治療に有用である。
ＴＦであっても、優れた角膜疾患治療効果を示す。従っ
て、本治療剤は角膜潰瘍、ドライアイ、点状表層角膜
症、単純性上皮欠損、遷延性角膜上皮欠損、再発性角膜
上皮びらん等の治療に有用である。
フロントページの続き (72)発明者 増田 香奈子 富山県富山市本郷町５区158−３ (72)発明者 胡 建国 埼玉県川越市的場1969−１殿山ハイツ306 (72)発明者 会津 善紀 神奈川県川崎市多摩区登戸1959−２ (72)発明者 片山 博幸 埼玉県川越市南大塚1265−103オリンピア 南大塚寮111 Ｆターム(参考） 4C076 AA12 BB24 CC30 DD22 DD23D DD26D DD29 DD43 DD49R 4C084 AA02 AA03 BA44 DB59 MA17 MA58 ZA332
Claims (2)
- 【請求項１】 毛様体神経栄養因子を有効成分とする角
膜疾患治療剤。 - 【請求項２】 点眼薬である請求項１記載の角膜疾患治
療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23682899A JP2001064198A (ja) | 1999-08-24 | 1999-08-24 | 角膜疾患治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23682899A JP2001064198A (ja) | 1999-08-24 | 1999-08-24 | 角膜疾患治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001064198A true JP2001064198A (ja) | 2001-03-13 |
Family
ID=17006393
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP23682899A Pending JP2001064198A (ja) | 1999-08-24 | 1999-08-24 | 角膜疾患治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2001064198A (ja) |
Cited By (10)
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1999
- 1999-08-24 JP JP23682899A patent/JP2001064198A/ja active Pending
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