JPH0273014A - 眼科用α―メチル―４―（２’―チエニルカルボニル）フェニル酢酸リジン液剤の製法 - Google Patents
眼科用α―メチル―４―（２’―チエニルカルボニル）フェニル酢酸リジン液剤の製法Info
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- JPH0273014A JPH0273014A JP1183542A JP18354289A JPH0273014A JP H0273014 A JPH0273014 A JP H0273014A JP 1183542 A JP1183542 A JP 1183542A JP 18354289 A JP18354289 A JP 18354289A JP H0273014 A JPH0273014 A JP H0273014A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
この発明は、従来公知の眼科用水性液体担体に可溶性の
炎症性眼科疾患処置用非ステロイド抗炎症性物質、特に
α−メチル−４−（２°−チエニルカルボニル）フェニ
ル酢酸リジンに関するものである。
炎症性眼科疾患処置用非ステロイド抗炎症性物質、特に
α−メチル−４−（２°−チエニルカルボニル）フェニ
ル酢酸リジンに関するものである。
［従来の技術］
従来、眼科学領域の局所用非ステロイド水性抗炎症剤の
製造法は、主としてこの種の物質て製造されたけんだく
剤の改善に向けられて来たが、それは、例えば非ステロ
イド抗炎症剤である１−（ｐクロロベンゾイル）−２−
メチル−５−メトキノ−３−インドリル酢酸塩（インド
メタシン）のけんたく液の製造法に関する米国特許第４
０８７５３８号が記載するように、有効成分を含む安定
な眼科用局所水性溶液の製造が可能でなかったからであ
る。
製造法は、主としてこの種の物質て製造されたけんだく
剤の改善に向けられて来たが、それは、例えば非ステロ
イド抗炎症剤である１−（ｐクロロベンゾイル）−２−
メチル−５−メトキノ−３−インドリル酢酸塩（インド
メタシン）のけんたく液の製造法に関する米国特許第４
０８７５３８号が記載するように、有効成分を含む安定
な眼科用局所水性溶液の製造が可能でなかったからであ
る。
眼科学領域の用途で使用できるけんだく剤は、一定の重
要な性質をもつことが必要である。すなわち、処置の間
一定した投薬を可能とするためには非溶解性の有効成分
が速やかに分離する傾向があってはならない。使用の間
に沈澱が生成する場合は、沈澱は振とうまたは撹拌によ
り容易に再分散できなければならない。けんだく剤は高
粘度を示してはならず、それにより濾過性が良好でなけ
ればならない。
要な性質をもつことが必要である。すなわち、処置の間
一定した投薬を可能とするためには非溶解性の有効成分
が速やかに分離する傾向があってはならない。使用の間
に沈澱が生成する場合は、沈澱は振とうまたは撹拌によ
り容易に再分散できなければならない。けんだく剤は高
粘度を示してはならず、それにより濾過性が良好でなけ
ればならない。
上記米国特許は、眼科領域用けんだく剤を得ろために、
一定のフロキュジーノヨノ剤および抗フロキュレーショ
ン剤またはけんだく剤の使用並びに種々の混合成分に関
する一定の臨界的混合比を記載している。
一定のフロキュジーノヨノ剤および抗フロキュレーショ
ン剤またはけんだく剤の使用並びに種々の混合成分に関
する一定の臨界的混合比を記載している。
他方、スペイン特許第４６０９２６号は、この発明によ
る眼科用溶液の有効成分としての用途が見出されたα−
メチル−４−（２’−チエニルカルボニル）フェニル酢
酸リジンの製造を記載している。
る眼科用溶液の有効成分としての用途が見出されたα−
メチル−４−（２’−チエニルカルボニル）フェニル酢
酸リジンの製造を記載している。
眼科局所通用の水性液体担体不溶固体有効物質は、安定
なまたは少なくとも容易に再分散できるけんだく液の製
造が困難などの欠点をもつが、これは、この種の不溶性
物質がその粒子の大きさに応じて多かれ少なかれ強く眼
に異物として感じられることがら生じる相溶性の問題を
別にしてら、一定しない投薬用屯を招くおそれを生じる
。この欠点を除く１つの手段は、眼科局所用製品に必要
な性質が備わっている水性溶液を作ることである。
なまたは少なくとも容易に再分散できるけんだく液の製
造が困難などの欠点をもつが、これは、この種の不溶性
物質がその粒子の大きさに応じて多かれ少なかれ強く眼
に異物として感じられることがら生じる相溶性の問題を
別にしてら、一定しない投薬用屯を招くおそれを生じる
。この欠点を除く１つの手段は、眼科局所用製品に必要
な性質が備わっている水性溶液を作ることである。
水不溶性固体物質の溶液は、有機溶媒の使用により製造
できるが、これはしばしば相溶性がない。
できるが、これはしばしば相溶性がない。
それは、涙液と混合しないため使用後に問題を起ず４１
１を使用するか、または眼内液と角膜を変化させ有効成
分の吸収を障害し界面活性剤を添加ずろからである。こ
れらの欠点は可溶性の有効成分を使用することにより回
避し得る。
１を使用するか、または眼内液と角膜を変化させ有効成
分の吸収を障害し界面活性剤を添加ずろからである。こ
れらの欠点は可溶性の有効成分を使用することにより回
避し得る。
α−メチル−４−（２’−チエニルカルボニル）フェニ
ル酢酸リジンは、眼の炎症性疾患の処置に適した非ステ
ロイド抗炎症剤であり、さらに従来の眼科用水性液体担
体に可溶性であるから、眼科学的局所適用に特に適する
。
ル酢酸リジンは、眼の炎症性疾患の処置に適した非ステ
ロイド抗炎症剤であり、さらに従来の眼科用水性液体担
体に可溶性であるから、眼科学的局所適用に特に適する
。
［発明の構成コ
この発明の第１の目的は、直ちに使用できるかまたは必
要に応じて製造できる溶液の形の上記有効成分の組成物
の創製であり、これは有効成分００５−１０％（Ｗ／Ｖ
）並びに防腐剤としてｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、
ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルまたはチオメルサール
の少なくとも１種を含み、さらに必要に応じて緩衝物質
、例えばりん酸塩またはほう酸／ほう酸ナトリウムに基
づくらのを含み、その粘度を必要に応じて例えばヒドロ
キシプロピルメチルセルロースのような親水性ポリマー
によって調整し、さらに例えばマンニットまたはポリビ
ニルピロリドンのような他の物質（必要に応じて予じめ
可能ならば凍結乾燥しておく有効成分の液体担体から由
来し得る）、並びにさらに例えば塩化ナトリウムのよう
な等張化剤を含み得る。溶液のｐＨ値は６−８にするこ
とができる。
要に応じて製造できる溶液の形の上記有効成分の組成物
の創製であり、これは有効成分００５−１０％（Ｗ／Ｖ
）並びに防腐剤としてｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、
ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルまたはチオメルサール
の少なくとも１種を含み、さらに必要に応じて緩衝物質
、例えばりん酸塩またはほう酸／ほう酸ナトリウムに基
づくらのを含み、その粘度を必要に応じて例えばヒドロ
キシプロピルメチルセルロースのような親水性ポリマー
によって調整し、さらに例えばマンニットまたはポリビ
ニルピロリドンのような他の物質（必要に応じて予じめ
可能ならば凍結乾燥しておく有効成分の液体担体から由
来し得る）、並びにさらに例えば塩化ナトリウムのよう
な等張化剤を含み得る。溶液のｐＨ値は６−８にするこ
とができる。
この発明の第２の目的は、眼炎の処置におけるα−メチ
ル−４−（２°−チエニルカルボニル）フェニル酢酸リ
ジンの局所適用である。
ル−４−（２°−チエニルカルボニル）フェニル酢酸リ
ジンの局所適用である。
この発明の第３の目的は、眼科学における局所適用のた
めのα−メチル−４−（２°−チエニルカルボニル）フ
ェニル酢酸リジン水性溶液の製造法の創製である。この
方法は、 Ａ）α−メチル−４−（２°−チエニルカルボニル）ツ
ボニル酢酸リジンを冷水に溶解し、必要な場合には得ら
れた溶液の等張化剤を添加し。
めのα−メチル−４−（２°−チエニルカルボニル）フ
ェニル酢酸リジン水性溶液の製造法の創製である。この
方法は、 Ａ）α−メチル−４−（２°−チエニルカルボニル）ツ
ボニル酢酸リジンを冷水に溶解し、必要な場合には得ら
れた溶液の等張化剤を添加し。
ｐｔ−ｉ値を６−８に調整し、
純水で容量を調整し、
滅菌ろ過を行ない、
必要に応じてりん酸塩またはほう酸／ほう酸ナトリウム
に基づく緩衝物質を溶液の仕上げ間の任意の時点で混入
してｐＨを調節し、 Ｂ）純粋に１種またはそれ以上の防腐剤を、例えばチオ
メルサールの場合のように冷時、または例えばｐ−ヒド
ロキシ安息香酸メチルおよび／またはプロピルの場合の
ように純水を約９０−９５℃の温度に加温後溶解し、 必要な場合、溶液を撹拌上室温に溶解し、純水で容量を
調節し、 滅菌ろ過を行ない、 必要に応じて、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースのような親水性ポリマーおよび／または等張化物質
を溶液の仕上げ間の任意の時点で混入して粘度上昇ない
しは得られた溶液を等張化し、 Ｃ）上記Ａ）およびＢ）による溶液を無菌条件下で混合
および充填し、または Ｄ）上記Ｂ）による溶液を充填し、Ａ）による溶液を必
要時即使用可能な溶液調製のため無菌条件下で凍結乾燥
すること からなる段階を含むことを特徴する方法である。
に基づく緩衝物質を溶液の仕上げ間の任意の時点で混入
してｐＨを調節し、 Ｂ）純粋に１種またはそれ以上の防腐剤を、例えばチオ
メルサールの場合のように冷時、または例えばｐ−ヒド
ロキシ安息香酸メチルおよび／またはプロピルの場合の
ように純水を約９０−９５℃の温度に加温後溶解し、 必要な場合、溶液を撹拌上室温に溶解し、純水で容量を
調節し、 滅菌ろ過を行ない、 必要に応じて、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースのような親水性ポリマーおよび／または等張化物質
を溶液の仕上げ間の任意の時点で混入して粘度上昇ない
しは得られた溶液を等張化し、 Ｃ）上記Ａ）およびＢ）による溶液を無菌条件下で混合
および充填し、または Ｄ）上記Ｂ）による溶液を充填し、Ａ）による溶液を必
要時即使用可能な溶液調製のため無菌条件下で凍結乾燥
すること からなる段階を含むことを特徴する方法である。
種々の薬理学的試験および研究により、α−メチル−４
−（２°−チエニルカルボニル）フェニル酢酸リジンお
よびそれから製造した製剤の薬理作用を調べた。以下に
、これらの研究結果を要約する。
−（２°−チエニルカルボニル）フェニル酢酸リジンお
よびそれから製造した製剤の薬理作用を調べた。以下に
、これらの研究結果を要約する。
α−メチル−４−（２°−チエニルカルボニル）フェニ
ル酢酸リジン水溶液の効果の検討。
ル酢酸リジン水溶液の効果の検討。
１）家兎におけろ「インビボ」における浸透度の研究。
結果を第１図のグラフに示す。
２）この目的のために開発された装置中での家兎の角膜
を用いた「イン・ビトロ」における浸透度の研究。
を用いた「イン・ビトロ」における浸透度の研究。
結果を第２図グラフに示す。
３）穿刺家兎眼を用いた種々の用量における炎症阻止お
よび治療効果の研究。
よび治療効果の研究。
炎症阻１Ｅおよび治療効果を下記第１表に示す。
第１表
家兎穿刺後の房水中蛋白含有虫に対する種々の実験製剤
の作用 製剤 濃度（鵬ｇ／−監） ＨＡ 蛋白
（酩／園１） ｎ×±Ｓ 対照 ＋１ＡＰ Ｏ，５４±０．０３ ９１ＡＳ ２７．２８±１．６７ α−メチル−４ ＋１Ａｓ １２．４６±１．４７ （２°−チエニル ＋１Ａｓ １１．８６±２．１１ 保護作用％ ５４．３３ ５７．２６ カルボニル） １１Ａｓ ８．２１±１．１７ ６９．９０ フェニル酢酸 ０． ５ １１Ａ
ｓ １１．８５土１．２３ ６注）
濃度は有効成分の酸形として示す。
の作用 製剤 濃度（鵬ｇ／−監） ＨＡ 蛋白
（酩／園１） ｎ×±Ｓ 対照 ＋１ＡＰ Ｏ，５４±０．０３ ９１ＡＳ ２７．２８±１．６７ α−メチル−４ ＋１Ａｓ １２．４６±１．４７ （２°−チエニル ＋１Ａｓ １１．８６±２．１１ 保護作用％ ５４．３３ ５７．２６ カルボニル） １１Ａｓ ８．２１±１．１７ ６９．９０ フェニル酢酸 ０． ５ １１Ａ
ｓ １１．８５土１．２３ ６注）
濃度は有効成分の酸形として示す。
ＨＡＰ：１次房水
ＲＡ Ｓ ： ２次房水
（眼に対する毒性がないことの証明）
眼に対する毒性がないことは下記実験により確認した。
Ｉ）ドライツエ（Ｄ ｒａｉｚｅ）法によるα−メチル
４−（２’−チエニルカルボニル）フェニル酢酸リジン
の相溶性の研究。
４−（２’−チエニルカルボニル）フェニル酢酸リジン
の相溶性の研究。
可能な最高値１１０て刺激係数０を示した。
２）急性および慢性適用におけるα−メチル−４（２゛
−チエニルカルボニル）フェニル酢酸リジン５％溶液の
眼圧に対する作用。この作用は有意でなかった。
−チエニルカルボニル）フェニル酢酸リジン５％溶液の
眼圧に対する作用。この作用は有意でなかった。
３）通常傷害後の家兎の眼の角膜の治療過程に対するα
−メヂルー４−（２°−チエニルカルボニル）フェニル
酢酸リジン５％溶液の作用の研究。
−メヂルー４−（２°−チエニルカルボニル）フェニル
酢酸リジン５％溶液の作用の研究。
有効成分は通常の治療過程を妨害しないことか判明した
。
。
４）白色家兎の眼に対するα−メチル−４−（２’チエ
ニルカルボニル）フェニル酢酸リジン１％および５％溶
液の亜急性（２２日）毒性の研究。
ニルカルボニル）フェニル酢酸リジン１％および５％溶
液の亜急性（２２日）毒性の研究。
処置の障害になるような局所毒性作用（ドライツエ法に
よる）の兆候は全く認められなかった。眼球の組織病理
学的研究において、上皮（Ｅｐｉｔｅｌ）または粱水準
（ｔｒａｂｃｃｕｌａｒｅｍ Ｎ１ｖｅａｕ）にいかな
る明確な変化の兆候らなかった。
よる）の兆候は全く認められなかった。眼球の組織病理
学的研究において、上皮（Ｅｐｉｔｅｌ）または粱水準
（ｔｒａｂｃｃｕｌａｒｅｍ Ｎ１ｖｅａｕ）にいかな
る明確な変化の兆候らなかった。
その上、凍結乾燥、防腐剤との相溶性、粘度上昇、ｐＨ
値および緩衝剤の影響の検討、並びに種々の温度での安
定性および種々の浸透深度または眼による吸収のような
、種々の調剤研究においてこの発明の組成物を評価した
。
値および緩衝剤の影響の検討、並びに種々の温度での安
定性および種々の浸透深度または眼による吸収のような
、種々の調剤研究においてこの発明の組成物を評価した
。
１）α−メチル−１（２’−チエニルカルボニル）フェ
ニル酢酸リジン単独またはマンニットらしくはポリビニ
ルピロリドン添加後の凍結乾燥。
ニル酢酸リジン単独またはマンニットらしくはポリビニ
ルピロリドン添加後の凍結乾燥。
有効成分は凍結乾燥の結果全く分解しないことか判明し
た。凍結化合物および再生溶液の物理的および物理化学
的研究は、この方法が実施可能なことを示した。
た。凍結化合物および再生溶液の物理的および物理化学
的研究は、この方法が実施可能なことを示した。
２）防腐剤、粘度増加、ｐＨ値および緩衝剤の影響の研
究による保存性の確認。
究による保存性の確認。
これらの研究の結果は、有効成分が５５℃における１か
月貯蔵で何れの実験条件でら分解しないことを示した。
月貯蔵で何れの実験条件でら分解しないことを示した。
３）実施例１〜６記載の組成物による即使用可能な溶液
の安定性実験。
の安定性実験。
この研究により種々の溶液の高い安定性か認められた。
物理化学的性質は変化せず、クロマトグラフィー（ＨＰ
ＬＣ）実験からはα−メチル−４−（２°−チエニルカ
ルボニル）フェニル酢酸の分解物の存在を示すいかなる
指標ら認められなかった。
ＬＣ）実験からはα−メチル−４−（２°−チエニルカ
ルボニル）フェニル酢酸の分解物の存在を示すいかなる
指標ら認められなかった。
および緩衝剤の存在または不存在が家兎において薬剤の
浸透深度に及はず影響を検討ずろ、溶液１３検体の動態
・眼科学的薬剤研究。
浸透深度に及はず影響を検討ずろ、溶液１３検体の動態
・眼科学的薬剤研究。
この研究の結果として、単なる水溶液が良好な浸透能力
を示し、また緩衝剤による酸性化および増粘剤の添加が
薬剤の浸透能力を改善するとの結果を得た。
を示し、また緩衝剤による酸性化および増粘剤の添加が
薬剤の浸透能力を改善するとの結果を得た。
［図面の説明コ
第１図は、インビボ浸透能力を調べた実験の結果を示す
グラフである。縦軸は有効成分（酸形）μｇ／房水ｍｌ
を示す。使用した溶液は有効成分１０％（ｗ／ｖ）を含
む。
グラフである。縦軸は有効成分（酸形）μｇ／房水ｍｌ
を示す。使用した溶液は有効成分１０％（ｗ／ｖ）を含
む。
第２図は、インビトロ浸透能力を調べた実験の結果を示
すグラフである。縦軸は有効成分（酸形）μｇ／人工房
水ｍｌを示す。使用した溶液は有効成分ｌＯ％（ｗ／ｖ
）を含む。
すグラフである。縦軸は有効成分（酸形）μｇ／人工房
水ｍｌを示す。使用した溶液は有効成分ｌＯ％（ｗ／ｖ
）を含む。
４）ｐＨ値（３つの値）、粘度（３つの１ｌｌｌｆの増
粘剤）［実施例］ 以下に、この発明の製品の種々の実施例を示す。
粘剤）［実施例］ 以下に、この発明の製品の種々の実施例を示す。
これらは、この発明に規定された保護範囲を限定するも
のではない。
のではない。
実施例１
α−メチル−４−（２°−チエニル
カルボニル）フェニル酢酸リジン ０．１５６９ｐ−
ヒドロキシ安息香酸メチル ０．０３０９ｐ−ヒドロ
キシ安息香酸プロピル ０．０２０９ヒドロキシプロピ
ルメチル セルロース ０．５００ｇ塩化ナ
トリウム ０．９４０９精製水
全 １００．０ＯＯｘＣ（製造法） Ａ）溶液の総容量の１５％に相当する虫の精製水中に、
冷時、α−メチル−４−（２−チエニルカルボニル）フ
ェニル酢酸リジンついで基稈ナトリウムを溶かす。ｐＨ
値を７．３に調整後、総容量の２０％まで容量を増し、
溶液を濾過する。
ヒドロキシ安息香酸メチル ０．０３０９ｐ−ヒドロ
キシ安息香酸プロピル ０．０２０９ヒドロキシプロピ
ルメチル セルロース ０．５００ｇ塩化ナ
トリウム ０．９４０９精製水
全 １００．０ＯＯｘＣ（製造法） Ａ）溶液の総容量の１５％に相当する虫の精製水中に、
冷時、α−メチル−４−（２−チエニルカルボニル）フ
ェニル酢酸リジンついで基稈ナトリウムを溶かす。ｐＨ
値を７．３に調整後、総容量の２０％まで容量を増し、
溶液を濾過する。
Ｂ）溶液の総容量の８０％に相当する量の精製水を９０
−９５℃に加熱後、撹拌下ｐ−ヒドロキシ安安息香酸メ
ルルよびプロピルを溶かす。溶液を撹拌上室温に冷却後
、総量１の８０％まで容量を増し、溶液を濾過ずろ。撹
拌下、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを加え、透
明均一な溶液が得られると、存在し得る塊片を除くため
デカントする。
−９５℃に加熱後、撹拌下ｐ−ヒドロキシ安安息香酸メ
ルルよびプロピルを溶かす。溶液を撹拌上室温に冷却後
、総量１の８０％まで容量を増し、溶液を濾過ずろ。撹
拌下、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを加え、透
明均一な溶液が得られると、存在し得る塊片を除くため
デカントする。
Ｃ）上記Ａ）およびＢ）による溶液を混合し、濾過する
か、または Ｄ）上記Ｂ）による溶液を精製水で１００ｍ１２にし、
ホモシネ−ジョンし濾過する。Ａ）による溶液をフラス
コに入れ、凍結乾燥する。この形で製品を用時調製用に
供する。
か、または Ｄ）上記Ｂ）による溶液を精製水で１００ｍ１２にし、
ホモシネ−ジョンし濾過する。Ａ）による溶液をフラス
コに入れ、凍結乾燥する。この形で製品を用時調製用に
供する。
［実施例２］
α−メチル−４−（２″〜チエニル
カルボニル）フェニル酢酸リジン ０７８９ｐ−ヒ
ドロキシ安息香酸メチル ０．０３９ｐ−ヒドロキ
シ安息香酸プロピル ０．０２９ヒドロキシプロピル
メチル セルロース ０５０９塩化ナト
リウム ０．９２９精製水
全 １００．０（１＋（（製造法） 実施例１と同じ ［実施例３］ α−メチル−４−（２°−チエニル カルボニル）フェニル酢酸リジン １．５６ｇｐ−ヒ
ドロキシ安息香酸メチル ０．０３９ｐ−ヒドロキ
シ安息香酸プロピル ０．０２９ほう酸
１．２５９ヒドロキシプロピルメチル セルロース ０．５（１精製水
全 １００．００１１２（製造法
） Ａ）溶液の総容量の４０％に相当する量の精製水を５５
℃に加温した後、撹拌下、これにほう酸を添加する。溶
液を室温に冷却後、この中にαメチル−４−（２°−チ
エニルカルボニル）フェニル酢酸リジンを溶解する。ｐ
）（値を６．６に調整後、総容量の４０％まで容量を増
し、溶液を濾過する。
ドロキシ安息香酸メチル ０．０３９ｐ−ヒドロキ
シ安息香酸プロピル ０．０２９ヒドロキシプロピル
メチル セルロース ０５０９塩化ナト
リウム ０．９２９精製水
全 １００．０（１＋（（製造法） 実施例１と同じ ［実施例３］ α−メチル−４−（２°−チエニル カルボニル）フェニル酢酸リジン １．５６ｇｐ−ヒ
ドロキシ安息香酸メチル ０．０３９ｐ−ヒドロキ
シ安息香酸プロピル ０．０２９ほう酸
１．２５９ヒドロキシプロピルメチル セルロース ０．５（１精製水
全 １００．００１１２（製造法
） Ａ）溶液の総容量の４０％に相当する量の精製水を５５
℃に加温した後、撹拌下、これにほう酸を添加する。溶
液を室温に冷却後、この中にαメチル−４−（２°−チ
エニルカルボニル）フェニル酢酸リジンを溶解する。ｐ
）（値を６．６に調整後、総容量の４０％まで容量を増
し、溶液を濾過する。
Ｂ）溶液を実施例１と同様の方法で調製し、その際、溶
液の６０％に相当する量の水を使用する。
液の６０％に相当する量の水を使用する。
Ｃ）上記ＡおよびＢの溶液を無菌条件下混合し、濾過す
る。
る。
［実施例４］
α−メチル−４−（２°−チエニル
カルボニル）フェニル酢酸リジン １．５６９ｐ−ヒ
ドロキシ安息香酸メチル ０．０３ｇｐ−ヒドロキ
シ安息香酸プロピル ０．０２９精製水
全１００．００ｘ（ｊ（製造法） Ａ）溶液の総量の１５％に相当する量の精製水中に、冷
時、α−メチル−４−（２’−チエニルカルボニル）フ
ェニル酢酸リジンを溶かす。ＰＨ値を６．６に調整後、
総容量の２０％まで容量を増し、溶液を濾過する。
ドロキシ安息香酸メチル ０．０３ｇｐ−ヒドロキ
シ安息香酸プロピル ０．０２９精製水
全１００．００ｘ（ｊ（製造法） Ａ）溶液の総量の１５％に相当する量の精製水中に、冷
時、α−メチル−４−（２’−チエニルカルボニル）フ
ェニル酢酸リジンを溶かす。ＰＨ値を６．６に調整後、
総容量の２０％まで容量を増し、溶液を濾過する。
Ｂ）溶液の総容量の８０％に相当する壜の精製水を９（
１９５℃に加熱後、撹拌下ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチ
ルおよびプロピルを溶かす。溶液を撹拌下、室温に冷却
し、総容量の８０％まで容１を増し、濾過する。
１９５℃に加熱後、撹拌下ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチ
ルおよびプロピルを溶かす。溶液を撹拌下、室温に冷却
し、総容量の８０％まで容１を増し、濾過する。
Ｃ）ｌ記Ａ）およびＢ）による溶液を混合し、濾過する
か、または Ｄ月二記Ｂ）による溶液を精製水を加えて＋００ｍＱに
増し、均一とし濾過する。上記Ａによる溶液をフラスコ
に入れ、凍結乾燥する。この形で製品を開時調製用に供
する。
か、または Ｄ月二記Ｂ）による溶液を精製水を加えて＋００ｍＱに
増し、均一とし濾過する。上記Ａによる溶液をフラスコ
に入れ、凍結乾燥する。この形で製品を開時調製用に供
する。
［実施例５］
α−メチル−４−（２−チエニル
カルボニル）フェニル酢酸リジン ０．１５６９チオメ
ルサール ０．０１０ｇマンニット
５．７７７９ヒトロキノブロピルメ
ヂル セルロース ０．２５０ｇ精製水
老 ｔｏｏ、００ｍＱ（製造法） Ａ）溶液の総容量の１５％に相当する債の精製水中に、
冷時、α−メヂルー４ （２’−チエニルカルボニル
）フェニル酢酸リジン、ついでマンニット１グラムを溶
かず。ＩＩ） Ｉ−１値を７３に調整後、所望により、
総容量の２０％まで容量を増し、溶液を濾過する。
ルサール ０．０１０ｇマンニット
５．７７７９ヒトロキノブロピルメ
ヂル セルロース ０．２５０ｇ精製水
老 ｔｏｏ、００ｍＱ（製造法） Ａ）溶液の総容量の１５％に相当する債の精製水中に、
冷時、α−メヂルー４ （２’−チエニルカルボニル
）フェニル酢酸リジン、ついでマンニット１グラムを溶
かず。ＩＩ） Ｉ−１値を７３に調整後、所望により、
総容量の２０％まで容量を増し、溶液を濾過する。
Ｂ）溶液の総容量の７０％に相当する爪の精製水中に冷
時ヂオメルサールおよびマンニット！４７７７ｇを溶か
す。総容量の８０％まで増量後、溶液を濾過する。撹拌
下、−ヒドロキシプロピルメチルセルロースを添加し、
透明均一な溶液が得られると、存在し得る塊片を分離す
るためにデカントする。
時ヂオメルサールおよびマンニット！４７７７ｇを溶か
す。総容量の８０％まで増量後、溶液を濾過する。撹拌
下、−ヒドロキシプロピルメチルセルロースを添加し、
透明均一な溶液が得られると、存在し得る塊片を分離す
るためにデカントする。
Ｃ）上記Ａ）およびＢ）による溶液を混合し、と＃過す
るか、 Ｄ）上記Ｂ）による溶液を精製水で１００吋にし、ホモ
ンネーンヨンし濾過する。Ａ）による溶液をフラスコに
人ね、凍結乾燥する。この形で製品を開時調製用に供す
る。
るか、 Ｄ）上記Ｂ）による溶液を精製水で１００吋にし、ホモ
ンネーンヨンし濾過する。Ａ）による溶液をフラスコに
人ね、凍結乾燥する。この形で製品を開時調製用に供す
る。
［実施例６］
α−メチル−４−（２°−チエニル
カルボニル）フェニル酢酸リジン ７．８０９チオメ
ルサール ０．０１９マンニツト
１．５０？ヒドロキノプロピル
メチル セルロース ０．２５ｇ精製精製
水 全１００．００ｍＱ（製造法） Ａ）溶液の総容量の４０％に相当する虫の精製水中に、
冷時、α−メチル−４−（２’−チエニルカルボニル）
フェニル酢酸リジン、ついでマンニットを溶かす。ＯＨ
値を７３に調整後、所望により、総容量の５０％まで容
量を増し、溶液を濾過する。
ルサール ０．０１９マンニツト
１．５０？ヒドロキノプロピル
メチル セルロース ０．２５ｇ精製精製
水 全１００．００ｍＱ（製造法） Ａ）溶液の総容量の４０％に相当する虫の精製水中に、
冷時、α−メチル−４−（２’−チエニルカルボニル）
フェニル酢酸リジン、ついでマンニットを溶かす。ＯＨ
値を７３に調整後、所望により、総容量の５０％まで容
量を増し、溶液を濾過する。
Ｂ）溶液の総容量の５０％に相当する債の精製水中に冷
時、ヂオメルサールを溶かす。総容量の８０％まで増量
後、溶液を濾過する。撹拌下、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースを添加し、透明均一な溶液が得られると、
存在し得る塊片を分離するためにデカントする。
時、ヂオメルサールを溶かす。総容量の８０％まで増量
後、溶液を濾過する。撹拌下、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースを添加し、透明均一な溶液が得られると、
存在し得る塊片を分離するためにデカントする。
Ｃ）上記Ａ）お上びＢ）による溶液を無菌条件下で混合
し、濾過する。
し、濾過する。
第１図は、インビボ浸透能力を調べた実験の結果を示す
グラフである。縦軸は有効成分（酸形）μｇ／房水房水
ｍ水す。使用した溶液は有効成分ｌＯ％（ｗ／ ｖ）を
含む。 第２図は、インビトロ浸透能力を調べた実験の結果を示
すグラフである。縦軸は有効成分（酸形）μｇ／人工房
水ｍｌを示す。使用した溶液は有効成分ｌＯ％（ｗ／ｖ
）を含む。 特許出願人 ラボラトリオス・クンイ・ソシエテ・アノ
ニム
グラフである。縦軸は有効成分（酸形）μｇ／房水房水
ｍ水す。使用した溶液は有効成分ｌＯ％（ｗ／ ｖ）を
含む。 第２図は、インビトロ浸透能力を調べた実験の結果を示
すグラフである。縦軸は有効成分（酸形）μｇ／人工房
水ｍｌを示す。使用した溶液は有効成分ｌＯ％（ｗ／ｖ
）を含む。 特許出願人 ラボラトリオス・クンイ・ソシエテ・アノ
ニム
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１）眼科における局所用α−メチル−４−（２’−チ
エニルカルボニル）フェニル酢酸リジン水溶液の製法で
あって、 Ａ）α−メチル−４−（２’−チエニルカルボニル）フ
ェニル酢酸リジンを冷時純水に溶解し、必要な場合には
得られた溶液の等張化剤を添加し、 ｐＨ値を６−８に調整し、 純水で容量を調整し、 滅菌濾過を行ない、 必要に応じてりん酸塩またはほう酸／ほう酸ナトリウム
に基づく緩衝物質を撹拌下溶液のｐＨ値調節の仕上げ間
の任意の時点で添加し、 Ｂ）純水に１種またはそれ以上の防腐剤を、例えばチオ
メルサールの場合のように冷時、または例えばｐ−ヒド
ロキシ安息香酸メチルおよび／またはプロピルの場合の
ように純水を９０−９５℃の温度に加温後溶解し、必要
な場合、溶液を撹拌下室温に溶解し、 純水で容量を調節し、 滅菌濾過を行ない、 必要に応じて、撹拌下、例えばヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースのような親水性ポリマーおよび／または等
張化剤を溶液の粘度上昇ないしは得られた溶液の等張化
の仕上げ間の任意の時点で添加し、 Ｃ）上記Ａ）およびＢ）による溶液を無菌条件下で混合
および充填し、または Ｄ）上記Ｂ）による溶液を充填し、Ａ）による溶液を必
要時即使用可能な溶液調製のため無菌条件下で凍結乾燥
すること からなる段階を含むことを特徴とする方法。 （２）眼炎の処置のための、α−メチル−４−（２’−
チエニルカルボニル）フェニル酢酸リジンおよびその水
溶液の眼科学的局所適用。 （３）請求項１記載の方法で製造されたα−メチル−４
−（２’−チエニルカルボニル）フェニル酢酸リジンの
水溶液であって、下記組成 ０．０５−１０％（Ｗ／Ｖ）の濃度のα−メチル−４−
（２’−チエニルカルボニル）フェニル酢酸リジン、０
．０１−０．０３％（Ｗ／Ｖ）の濃度のｐ−ヒドロキシ
安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルおよ
びチオメルサールを含む群から選ばれた１種またはそれ
以上の防腐剤、および必要に応じて２％（Ｗ／Ｖ）以下
の濃度のりん酸塩またはほう酸／ほう酸ナトリウムに基
づく緩衝物質、０．２５−０．５％（Ｗ／Ｖ）の濃度の
例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのような
親水性ポリマー、および／または０．９４％（Ｗ／Ｖ）
以下の濃度の例えば塩化ナトリウムのような等張化添加
剤または５．８％（Ｗ／Ｖ）以下の濃度のマンニットを
純水中に含みｐＨ値６−８を有することを特徴とする、
水溶液。
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|---|---|---|---|
| ES8802245A ES2012532A6 (es) | 1988-07-15 | 1988-07-15 | Un procedimiento para la preparacion de una solucion acuosa de b-metil-4-(2' -tienilcarbonil)fenilacetato de lisina para aplicacion topica oftalmica. |
| ES8802245 | 1988-07-15 |
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|---|---|
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Family Applications (1)
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5360650A (en) * | 1990-01-18 | 1994-11-01 | Pall Corporation | Cylindrical filters and their manufacture |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10106852A1 (de) * | 2001-02-14 | 2002-09-05 | T Luger | Entzündungshemmende Verbindungen |
Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS56150012A (en) * | 1980-03-21 | 1981-11-20 | Wellcome Found | Isotomic solution medicine |
| JPS5726614A (en) * | 1980-07-22 | 1982-02-12 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | Eye drop for adjusting intraocular pressure |
| JPS60149521A (ja) * | 1984-01-18 | 1985-08-07 | Eisai Co Ltd | 高眼圧・緑内障治療・予防用点眼剤 |
| JPS61103825A (ja) * | 1984-10-24 | 1986-05-22 | サンド・アクチエンゲゼルシヤフト | ブロモクリプチン含有眼料用製材 |
| JPS61143318A (ja) * | 1984-11-23 | 1986-07-01 | フアイソンズ・ピ−エルシ− | 新規な製剤およびその調整方法 |
| JPS62123116A (ja) * | 1985-08-19 | 1987-06-04 | Takeda Chem Ind Ltd | 水性液剤 |
| JPS62252719A (ja) * | 1985-12-20 | 1987-11-04 | ウイットバイ リサーチ インコーポレイテッド | 哺乳動物の眼内圧力の減少方法及び組成物 |
| JPS62277323A (ja) * | 1986-02-19 | 1987-12-02 | Sankyo Co Ltd | フマル酸ケトチフエン含有点眼液の製法 |
| JPS6393712A (ja) * | 1986-04-30 | 1988-04-25 | ラボラトワールス ショーバン | 有機酸を有効成分とする水性液剤の製造法 |
Family Cites Families (2)
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|---|---|---|---|---|
| US4559343A (en) * | 1982-09-07 | 1985-12-17 | Alcon Laboratories, Inc. | Nonirritating aqueous ophthalmic compositions comfort formulation for ocular therapeutic agents |
| US5414011A (en) * | 1987-09-11 | 1995-05-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Preservative system for ophthalmic formulations |
-
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Patent Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS56150012A (en) * | 1980-03-21 | 1981-11-20 | Wellcome Found | Isotomic solution medicine |
| JPS5726614A (en) * | 1980-07-22 | 1982-02-12 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | Eye drop for adjusting intraocular pressure |
| JPS60149521A (ja) * | 1984-01-18 | 1985-08-07 | Eisai Co Ltd | 高眼圧・緑内障治療・予防用点眼剤 |
| JPS61103825A (ja) * | 1984-10-24 | 1986-05-22 | サンド・アクチエンゲゼルシヤフト | ブロモクリプチン含有眼料用製材 |
| JPS61143318A (ja) * | 1984-11-23 | 1986-07-01 | フアイソンズ・ピ−エルシ− | 新規な製剤およびその調整方法 |
| JPS62123116A (ja) * | 1985-08-19 | 1987-06-04 | Takeda Chem Ind Ltd | 水性液剤 |
| JPS62252719A (ja) * | 1985-12-20 | 1987-11-04 | ウイットバイ リサーチ インコーポレイテッド | 哺乳動物の眼内圧力の減少方法及び組成物 |
| JPS62277323A (ja) * | 1986-02-19 | 1987-12-02 | Sankyo Co Ltd | フマル酸ケトチフエン含有点眼液の製法 |
| JPS6393712A (ja) * | 1986-04-30 | 1988-04-25 | ラボラトワールス ショーバン | 有機酸を有効成分とする水性液剤の製造法 |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5360650A (en) * | 1990-01-18 | 1994-11-01 | Pall Corporation | Cylindrical filters and their manufacture |
| US5593529A (en) * | 1990-01-18 | 1997-01-14 | Pall Corporation | Cylindrical filters and their manufacture |
| US5863432A (en) * | 1990-01-18 | 1999-01-26 | Pall Corporation | Cylindrical filters |
Also Published As
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