JPS6393712A - 有機酸を有効成分とする水性液剤の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は通常、水に不溶または極めて溶けにくい有機
酸を活性成分とする水性医薬製剤の製造法に関する。

この発明は特にこのような有効成分を知覚できる量（一
般に０．０５〜５重口％）を含み、かつ通常の使用条件
下で少くとも１月間安定である水性液剤の製造法に関す
る。特に眼科用液剤の製造法に関する。

水に不溶または極めて溶けにくい有効成分を溶解させる
種々の試みはすでに行われてきた。その試みとして特に
次の方法を挙げることができる。

（１）可溶化のためのミセル　システムミセル化システ
ムは疎水性物質を水に可溶化できるが、この方法で溶解
した有効成分は不溶性システム中におけるより非常に不
安定（または加水分解）になる危険がある。さらに有効
成分はその生物学的活性の一部を失いやすくなる。従っ
てこのシステムは通常の条件下で水に不溶性物質の投与
に対する一般的な医薬的問題を解決しない。

（２１助溶媒による可溶化（例えば国際特許出願第ＷＯ
３５／　０４１０６号参照） 疎水性物質は種々の分子量のポリエチレングリコール型
（ＰＥＧ）の助溶媒や他の同様な溶媒により溶は易くな
るが、有効成分はＰＥＧのエステル型と複塩を作りやす
いか、または助溶媒に存在する痕跡量の水により加水分
解されやすく、従って医薬的特性の形成に必要な安定性
を保障されない。

（３）有効成分の懸濁法（例えば米国特許第４０８７５
３８号参照） 有効成分をミクロの形での懸濁剤とすることによる安定
化は、有効成分を水に溶解しミセル化する懸濁化剤、す
なわちポリオキシエチレン　ソルビタンのモノ−オレエ
ート型（ツイーン８０）、又はソルビタンの他のエステ
ル、特にラウリン酸かステアリン酸のエステル型の１又
は１以上の界面活性剤の存在で得られる。このような懸
濁剤はミクロ粒子の存在が眼の不耐の原因となり、眼科
領域には適切ではない。

この発明はこれらの不都合を改醤することに関する。

この発明はインドメタシンのような通常では水に極めて
溶けにくい有機酸が、緩衝液の混合物の少なくとも塩基
性部の十分辺を含む水溶液に溶解可能であること、及び
溶解できる有機酸の量が多ければ多い程、緩衝液の混合
物の塩基性部のｌも多くなることを発見したことによる
ものである。

従ってこの発明の主題は （Ｊ有機酸が緩Ｉ液の少なくとも塩基性部の区分の十分
遣を含む第一の水溶液に溶解され、（ｂ）乾燥状態で生
成物を得るために、この溶液が凍結乾燥され、及び （ｃ）使用時に乾燥状態の生成物が緩衝液の残部を含む
第二の水溶液に溶解され、この残部が得られた溶液のｐ
Ｈを生理的に受容な値であるようにする ことを特徴とする、有機酸により構成され−た有効成分
の水性液剤の製造法である。

即ち、この発明によるこの製造法の第一工程は有機酸を
、緩衝混合物の少なくとも塩基性部の区分の十分口を含
む第一水溶液に溶かすことからなる。この第一液は一般
には中性に近づけるため、あまりに塩基性であり過ぎる
のを避けるため、そして有効成分の安定化に影響し得る
ように緩衝液の混合物の酸性部の区分を含み、一方、第
二の溶液は緩衝液の混合物の酸性部の残部を含有し、ま
た緩衝液の混合物の塩基性部の区分も含むことができる
。

極端には、第一液は緩衝液の混合物の構成物の全】を含
むこともできる。しかしながらこの場合には有機酸の溶
解度はかなり弱くなる。加えて、第二液では緩衝液の混
合物の酸性部の残部が存在するため、望ましい投与】に
対して、溶液の最終ＤＨを調節できる利点がある。一般
に、人、動物への投与は中性に近いｐＨＩＩＩ　（＋）
Ｈ６，５〜７．５）が望ましい。

この発明で使用できる緩ｍｉ合物は特に次のものである
： 硼醪−硼酸ナトリウム緩衝液 第一燐酸ナトリウム−第二燐酸ナトリウム緩衝液 酢酸−酢酸ナトリウム！Ｉｌｌ液 クエン酸−クエン酸ナトリウム１１１ｍ液及びこれら緩
衝液の混合物。始めの三つの緩衝液が好ましい。

緩衝液の全体量を減少させるために、エタノールのよう
な揮発性の助溶媒を第一液に加えることができる。有効
成分の有効濃度（例えば２重量％以上）を含有し凍結乾
燥に付される溶液を得ることが望ましい時、このような
エタノールの添加（一般に１０容量％を超えない量）は
特に有用である。

さらに、第一液は、第一の有効成分の治療活性を改良又
は完全にできる、水に可溶な他の有効成分ならびに、バ
ラオキシ安息香酸のエステルのような溶液の細菌学的品
質を保障しつる抗菌剤、および／または亜硫酸ナトリウ
ムとその誘導体やエチレンジアミン四酢酸とその塩のよ
うな抗酸化剤型の安定剤を含むことができる。さらに眼
に適用のために、この溶液は目との接触時間を延長し、
及び／又は活性成分の角膜への浸透を改良しうる物質、
及び特に眼科用の特殊な形に適合し得るデキストラン型
の化合物、セルロース誘導体又は他の粘稠剤のいずれか
を含むこともできる。

このように製造した溶液は通常の方法で行う凍結乾燥に
十分に安定である。

凍結乾燥は長時間保存できる製品を製造するのに有利で
ある。水やポリエチレングリコールのような助溶媒が存
在しなければ事実上有効成分の分解又は変化を避けるこ
とになる。加えて、使用できる助溶媒は凍結乾燥中に昇
華で除去されるため、これらの助溶媒は眼に適用しても
妨害しない。

凍結乾燥した製品は、使用時に、緩′ｆＪ混合液の残部
、即ち、一般に緩衝液の酸性部の残部を含む第二液に溶
解する。

この第二液は、一般に水を７５〜９８重員％含む。

この液は、水に可溶な抗菌剤、水に可溶な抗酸化物質、
水に可溶で安定な他の有効成分；眼の耐容性に適合する
値のＤＨで安定化しうる物質：食塩、グリコール、グル
コースのように溶液の張力に影響を及ぼす物質、水溶液
中の有効成分を安定化し得る物質を含むこともできる。

安定剤として分子】が２００〜１５００、特に２００〜
６００のポリエチレングリコールを０〜２５重量％の割
合で使用することができる。

第二の溶液に含まれるポリエチレングリコール（ＰＥＧ
）による活性成分の変化の危険及び再生（凍結乾燥した
ものに溶媒を加えて元の液ａに戻すこと）後のこの危険
は第二の溶液中では大部分が水であるので、純粋なＰＥ
Ｇ溶液よりもかなり低い。プロピレングリコール、テト
ラヒドロフルフリル　ポリエチレングリコールのような
他の安定剤も使用できる。

この発明は有機酸で構成される有効物質、特にインドメ
タシン、アスピリン、ニフルミン酸、イブプロフェン、
プラノプロフェン、ケトプロフェン、アルミノプロフェ
ン、ナプロキセン、スルインダックのようなカルボン酸
基をもつアリール又はヘテロシクロ化合物の水溶液の製
造法に応用される。

この発明はインドメタシンの眼科用液剤の製造に特に有
効な応用が見出された。

インドメタシンの眼科用液剤の場合には０．１〜７．５
重発％のインドメタシンと、この！ｌｌ衝合合液少なく
とも塩基性部の区分の十分辺および一般的に緩衝混合液
の酸性部の区分を含む溶液を第一の工程で製造するのが
有利である。なおこの溶液は、ｐＨ６，５〜７．５であ
り、好ましくは６．８〜７．２である。このようなｐＨ
がインドメタシンの安定化に望ましい。インドメタシン
の濃度を溶液中２重量％より大にする時、エタノールの
ような助溶媒を１０重量％まで加えることができる。こ
の溶液は凍結乾燥され、さらに緩ｖＥ混合物の残部を含
む第二液が製造される。この第二液は一般にｐＨ４，５
〜６．５であって、この第二液に凍結乾燥した製品を溶
解することにより、生じた溶液は眼に適合するＲ終ｐＨ
が一般に６．５〜７．５、有利には６．８〜７．３であ
る。この眼科用液剤は一般にインドメタシンの濃度が０
．０５〜１重逼％である。

ＶＡ醍−硼酸ナトリウム！ｌ衝液が用いられるなら、第
一液に溶解できるインドメタシンの重量は硼酸ナトリウ
ムの重量と略等しいという事は注目すべきであろう。

この発明は眼科用液剤の製造だけでなく轟用、注射用、
ドリンク用液剤の製造にも適用される。

次の実施例でこの発明を説明する。

第一液は次の成分を室温で撹拌して製する。

インドメタシン　　　　　０．２５０１７硼酸ナトリウ
ム　　　　　　０．２５５ｇＩＩＩ酸　　　　　　　　
　　　１，４０５ｉＪデキストラン　　　　　　　１．
ｏｏｏｇ水　適量を加えて　全量１００．０ＯＯｔｆこ
の溶液はｐＨ７，０である。

この溶液をフラスコに各２１！ずつ分注した後、直接凍
結乾燥にかける。

第二液は、次の成分をＶ温で混合して製する。

硼Ｍ１，１４９ｇ ニパギン（防腐剤）　　　　　ｏ、ｏｓｏｇＰ　Ｅ　Ｇ
　　４００　（安定剤）　　２４．８５０ｇ水　適量を
加えて　全量１００，０００ｉｆこの溶液のｌ）Ｈは５
．６５である。

この溶液をフラスコに各５ｊｆずつ分注する。

使用時に、フラスコに入れた第二液５１！を他のフラス
コに入れて凍結乾燥した物質に加える。

０．１！！！！％インドメタシンを含む点眼薬が得られ
、ｐＨ７，１である。

この溶液は注目すべきことに有効貯蔵期間は空温で少な
くとも１月間である。

絶倒２　０．１重】％インドメタシン含有の点眼操作法
は次の溶液を用いて実施例１と同様に行う： 第一液（凍結乾燥するために）をフラスコに各２１１ず
つ分注する。

インドメタシン　　　　０．２５０Ｑ デキストラン　　　　　　１．ｏｏｏｇ第一燐酸ナトリ
ウム　　０．６１２ｇ 第二燐酸ナトリウム　　６．４００り ニバギン　　　　　　　０．１２５１７水　ｉ１加えｒ
　　全ｍ１００．０００ｙｆｐＨ７，２５ 第二液はフラスコに各５１！ずつ分注する。

第一燐酸ナトリウム　　　０．８７４（ＩＰ　Ｅ　Ｇ　
　４００　　　　　１０．０００ｇ水適ａｕ＋ｏ、ｔｒ
　　全ｍ　１００．０００ｉ！１）Ｈ５，１ 最終の点眼薬はｐ）−１７，１であり、少なくとも１月
間は安定である。

実施例３０．４重量％インドメタシン含有の点眼操作法
は次の溶液を用いて実施例１と同様に行う： 第一液（凍結乾燥するために）はフラスコに各２１！ず
つ分注する。

インドメタシン　　　　１．０００ｇ デキストラン　　　　　　１，０００（１１７Ｍ酸　　
　　　　　　　　２．１８０ｉ７硼酸ナトリウム　　　
　１，０００ｇ 水　適岱加えて　全量１００，０００ｚｆｐ）−１７，
０ 第二液（フラスコに各５１１ずつ分注する。）硼酸　　
　　　　　　　ｉ、ｓｏｏｇ Ｐ　Ｅ　Ｇ　　４００　　　　　２５，０００ｇ水　適
岱加えて　全量１００．（）００ｈｆ１）８　　　　　
　　　　　５．５５ 最終の点眼薬はｐＨ７，１であり、少なくとも２月間は
安定である。

施例４　０．１重量％イブプロフェン　　１、眼薬Ωｊ
υＬ 操作法は次の溶液を用いて実施例１と同様に行う。第一
液（凍結乾燥するために）はフラスコに各２′ＩＩずつ
分注する。

イブプロフェン（Ｍ　）　　　０．２５０ｇニパギン　
　　　　　　０．１２５ｇ 硼酸　　　　　　　　　２．１９０Ｑ 硼酸ナトリウム　　　　ｏ、ｓｏｏｇ デキストラン　　　　　１．０ＯＯｆｌｌ水適１加工ｒ
　　全１１００，０００ｙｆｐ）−１７，０ 第二液（フラスコに各５ｖずつ分注する）硼酸　　　　
　　　　　１，２２４１１１Ｐ　Ｅ　Ｇ　　４００　　
　　　２５．０００ｇ水　適】加えて　全＠　１ｏｏ、
ｏｏｏｇＤＨ５，６ 最終の点眼薬はｐＨ７，０であり、少なくとも１月間安
定である。

５　０．１重量％イン゛メタシン　　の、操作法は実施
例１と同様に行う。

第一液： インドメタシン　　　　　０．２５０！Ｉ＋エタノール
　　　　　　　５．０００）ｆ硼酸ナトリウム　　　　
　　０．１３１５ｇ硼Ｍ　　　　　　　　　　　Ｏ，４
５０ｇニバギン　　　　　　　　０．１２５ｇデキスト
ラン　　　　　　ｓ、ｏｏｏｇ水　適ｍを加えて　全量
１００．０ＯＯｚ７ｐＨ７，０ 第二液： 硼酸ナトリウム　　　　　　０，０Ｌ８ｉ；１硼酸　　
　　　　　　　０．７２７Ｑ ＰＥＧ　　４００　　　　　２４．８５　ｇ水　適量加
えて　全量１００．０００）ｆｐＨ７，２ 最柊の点眼薬のｐＨ７，２ ６０，４％イン゛メ　シン　　の、Ｉ 操作法は実施例１と同様である。

第一液： インドメタシン　　　　１．０００ｇ 硼酸ナトリウム　　　　　ｔ、ｏｏｏａ硼酸　　　　　
　　　　２．１８０ｇ デキストラン　　　　　１．００００ 水　適量加えて　全量１００，０００ｙ７＋）Ｈ７，０ 第二液： 硼Ｍ　　　　　　　　　　　１．ｓｏｏｇニパギン　　
　　　　　　０．０５０ｇＰ　Ｅ　Ｇ　　６００　　　
　　２５．０００ｇ水　適量加えて　全量１ｏｏ、ｏｏ
ｏｘｒｌ）　８　　　　　　　　　　５．５ 最終の点眼薬のＤＨ７，Ｏ ｌ　　７　０，１１ｆｉ％イン°メタシン　　のつ且操
作法は実ｒＡＰＡ１こ同様である。

第一液： インドメタシン　　　　０．２５０１；１硼酸ナトリウ
ム　　　　０．２５５Ｑ 硼酸　　　　　　　　　１．４０５ｇ デキストラン　　　　　１．０００ｇ 水　適量加、ｔｒ　　全１１００．０００）７ｐ）−１
７，０ 第二液： 硼Ｍ１．１４９ｇ ニバギン　　　　　　　　ｏ、ｏｓｏｇＰ　Ｅ　Ｇ　　
４００　　　　　５．０００！ＩＩ水　適】加えて　全
量１００，０００ｍｆｐｉ−１５，７ 最終の点眼薬のｐＨ７，０ ８０，２重量％インドメタシン含　の点眼操作法は実Ｍ
ＦＩＡ１と同様である。

第一液： インドメタシン　　　　ｓ、ｏｏｏｇ エタノール　　　　　　　５，０ＯＯｚｊ硼酸ナトリウ
ム　　　　　ｓ、ｏｏｏｇ硼酸　　　　　　　　　　２
．１４０ｇデキストラン　　　　　　１．０００ｇ水　
適】加えて　全１１００．０ＯＯｘ７ｐＨ７，２ 第２液 硼ｌ　　　　　　　　　２．４５２ｇ Ｐ　Ｅ　Ｇ　　　　　　　　２５．０００ｇニパギン　
　　　　　　　ｏ、ｏｓｏｇ水　適量加えて　全１１０
０．０００τｐＨ５，２ 最終の点眼薬のＤＨ７，０ ９０，１％イン゛メタシン　　、　゛の操作法は１フラ
スコにつき次式】の凍結乾燥物が得られるような方法で
、実施例１と同様に行う。

インドメタシン　　　５　　　ｍｇ 硼砂　　　　　　　　５．１　　ｍｇ 硼Ｍ２Ｂ、０９６ｍａ デキストラン　　　　２０　　　ｍｇ さらに、次の溶液を調製する。

Ｐ　Ｅ　Ｇ　　４００　　　　　　１２４２．５　ｕニ
バギン　　　　　　　　　　２．５　ｍｇＥＤＴＡ　　
　　　　　　　　　　　　　２．５ｍｇ硼酸　　　　　
　　　　　　９９．７５ａ＋ｇ硼砂　　　　　　　　　
　　１．４５１ｍｇ精製水　通口加えて　全量　５１１ 使用時に溶媒となる溶液を凍結乾燥物に加え、次式の割
合をもつ点眼薬が得られた。

インドメタシン　　　　　　０．１ｇ 硼砂　　　　　　　　　　　０．２５１０硼酸　　　　
　　　　　　　２．５５６９（Ｊニバギン　　　　　　
　　　ｏ、ｏｓ　　ｇＥＤＴＡ　　　　　　　　　　０
００５　　！ＪＰＥＧ　　４００　　　　　　　２４．
８５　　ａデキストラン　　　　　　　０．４９ 精製水　通口加えて　全歯１００　　　ｘｉ代理人　　
弁理士　　野　河　信太部　、１］ ・ニー・Ｅ−１

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）（ａ）緩衝混合物の少なくとも塩基性部の区分の
   十分量を含む第一水溶液に有機酸からなる有効成分を溶
   解し、 （ｂ）生成した溶液を、乾燥品を得るために凍結乾燥に
   付し、および （ｃ）使用時に乾燥品を、生成する水性液剤のｐＨが生
   理的に受容な値であるように、緩衝混合液の残部を含有
   した第二の水溶液に溶解する ことからなる有機酸を有効成分とする水性液剤の製造法
   。
2. （２）第一液が緩衝混合液の酸性部の区分をも含み、第
   二液は緩衝混合液の残部を含む特許請求の範囲第１項に
   よる製造法。
3. （３）使用される緩衝混合液が、次の混合物、即ち硼酸
   −硼酸ナトリウム、第１燐酸ナトリウム−第２燐酸ナト
   リウム、第１燐酸カリウム−第２燐酸カリウムのグルー
   プから選択される、特許請求の範囲第１項又は第２項に
   よる製造法。
4. （４）第一液が揮発性助溶媒を含む特許請求の範囲第１
   〜３項のいずれかによる製造法。
5. （５）助溶媒がエタノールである特許請求の範囲第４項
   による製造法。
6. （６）第二液が安定剤を含む特許請求の範囲第１〜５項
   のいずれかによる製造法。
7. （７）安定剤が２００〜１５００の範囲の分子量である
   特許請求の範囲第６項による製造法。
8. （８）有効成分がインドメタシン、アスピリン、ニフル
   ミン酸、イブプロフェン、プラノプロフェン、ケトプロ
   フェン、アルミノプロフェン、ナプロセン及びスルイン
   ダックよりなるグループから選択される特許請求の範囲
   第１〜７項のいずれかによる製造法。
9. （９）インドメタシンの眼科用液剤の製造法として： （ａ）０．１〜７．５重量％のインドメタシンおよび緩
   衝混合液の少なくとも塩基部の区分の十分量を含み、ｐ
   Ｈ値が６．５〜７．５の範囲である第一液を製造し、 （ｂ）乾燥生成物を得るために、この溶液を凍結乾燥に
   付し、および （ｃ）使用時に、生成する眼科用水剤のｐＨが６．５〜
   ７．５の範囲になるように、緩衝混合物の残りを含有す
   る第二液に、この乾燥品を再溶解する ことよりなる、特許請求の範囲第１〜８項のいずれかに
   よる製造法。