JPS63201133A - 混合ミセル溶液 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 局所的刺激及び喀血作用が非ステロイド性抗炎症剤の非
経腸投与によって度々認められる。本発明の目的は非ス
テロイド性抗炎症剤に対するより許容し得る非経腸投与
形態を得ることである。

ドイツ特許出馴公開明細書第２．７３０．５７０号によ
り、水性媒質に難溶性または非水溶性の製薬学的活性物
質を溶解するために、コラン酸及び脂質による混合ミセ
ルを使用することは公知である。驚くべきことに、非ス
テロイド性抗炎症剤の混合ミセル水溶性は、混合ミセル
を用いて製造されなかったかかる抗炎症剤の水−有機性
または純水溶液よりも、非経腸投与した場合に実質的に
より許容し得ることが見出された。

従って、本発明はコラン酸の塩、脂質及び非ステロイド
性抗炎症剤を含有する混合ミセル水溶液に関する。

他の観点においては、本発明は水性媒質中に非ステロイ
ド性抗炎症剤を溶解させるためにコラン酸塩及び脂質に
よる混合ミセルの用途に関する。

コラン酸塩として、本混合ミセル溶液においてＤＥ−Ｏ
Ｓ第２．７３０．５７０号に記載されたコラン酸または
コラン酸誘導体の塩、特にコレート、グリコレート及び
タウロコレート、特にナトリウム塩の如きアルカリ塩が
考えられる。Ｎａグリココレートが特に好ましい。

脂質として、特にホス７アチジルコリン、例えば天然レ
シチンまたは修飾された側鎖を有する合成レシチン（例
えばこれらのものはヨーロッパ特許出願第Ａ２−０１５
４９７７号に記載されている）が考えられる。天然レシ
チン、例えば卵レシチンまたは大豆レシチンが好ましい
。

本発明の意味における非ステロイド性抗炎症剤［非ステ
ロイド性抗炎症剤（ｎｏｎ−ｓｔｅｒｏｉｄａｌ　ａｎ
ｔｉ−ｉｎｆｌａ＋ｉ＋５ａＬｏｒｙ　ｄｒｕｇｓ、　
Ｎ５ＡＩＤ’Ｓ）］は構造的にステロイドとは異なり且
つ抗炎症活性を示す化合物である。かかる化合物は度々
カルボン酸基の存在によって特徴づけられ、そして／ま
たは酢酸もしくはプロピオン酸の誘導体である。かかる
非ステロイド性抗炎症剤の例はカルプロフェン（ｃａｒ
ｐｒｏｆａｎ）、イブフロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ
）、ベノキサプロフェン（ｂｅｎｏｘａｐｒｏｆｅｎ）
、ナプロキセン（ｎａｐｒｏｘａｎ）、スリンダック（
ｓｕｌｉｎｄａｃ）、ゾメビラツク（ｚｏｍｅｐｉｒａ
ｃ）、フェンクロフェナック（ｒｅｎｃｌｏｆｅｎａｃ
）、アルクロ７エナツク（ａｌｃｌｏｆｅｎａｃ）、イ
ブフェナック（ｉｂｕｆｅｎａｃ）１、フルニキシン（
ｆｌｕｎｉｘｉｎ）、インドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔ
ｈａｃｉｎ）またはその塩である。本発明の範囲内で好
ましい非ステロイド性抗炎症剤はカルプロ７エン（６−
クロロ−σ−メチルーカルバゾールー２−酢酸）及び塩
基、例えばアルカリ金属水酸化物、アミン或いは塩基性
アミノ酸、例えばアルギニンまたはリジンによるその生
理学的に適合し得る塩である。

脂質及びコ、ラン酸間のモル比は有利には０．１：１乃
至２：ｌのオーダーである。０．８：ｌ乃至１．５：ｌ
の混合比が好ましい。

注射溶液における脂質＋コラン酸の量は広い範囲にわた
って変えることができ、例えば注射溶液１−当り５０〜
３００ｍｇの量であることができる。

本発明による溶液中の薬剤の量はまた広い範囲にわたっ
て変えることができ、例えば溶液１ｄ当り０．１〜１０
０ｍｇであることができる。本発明による溶液によって
、比較的に多量の活性物質を容量単位に溶解させること
ができ、このものは特に大きな動物の処理に有利である
。

本発明による混合ミセル溶液は活性成分を単に混合する
ことによって製造することができる。他の具体例におい
ては、脂質、コラン酸及びその塩を生成させるために適
する塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、または直接コ
ラン酸並びに活性物質を有機溶媒に溶解し、次に有機溶
媒を蒸発によって除去し、その後、水、場合によっては
等張化用添加物及び必要に応じて、追加成分を加えるこ
とができ、それによって、一般に等張化用添加物及び、
またはほとんどの場合に、任意の追加成分を上記蒸発残
渣に加える前に水と混合する。有機溶媒として、溶解さ
せる成分が十分に溶解する溶媒、例えば低級アルカノー
ル、特にメタノールまたはエタノールが考えられる。

更に具体例として、混合ミセル水溶液をまず脂質及びコ
ラン酸から製造し、次に活性物質を加えることができる
。

かくして得られた混合物が撹拌後に均等になるまでに必
要な時間はコラン酸、脂質、活性物質のタイプ及びその
濃度に依存し、一般に、短時間加温することによって短
縮することができる。

本発明による混合ミセル溶液を有利にはｐＨ値約５．５
〜７．５に調節する。

本発明による混合ミセル溶液には追加の補助剤、例えば
緩衝剤、等張化用添加物、安定剤及び／または保存剤、
例えばベンジルアルコールを含ませることができる。等
張化用添加物として、特に塩化ナトリウム、マンニトー
ルまたはグルツースが考えられる。緩衝剤としてトリス
緩衝剤、リン酸塩緩衝剤、クエン酸塩緩衝剤、クエン酸
塩−リン酸塩緩衝剤等が考えられる。本発明による注射
溶液の浸透圧は理想的な場合には血液、即ち、約３Ｑ　
Ｑ　ｍｏｓｍに対応すべきであるが、しかし、ある範囲
内で変えることができる。

更に、本発明による溶液の製造を不活性ガス下で行い、
そして溶液に酸化防止剤、例えばアスコルビン酸ナトリ
ウム、亜硫酸水素ナトリウムまたはピロ亜硫酸ナトリウ
ムを加えることが有利である。

本発明による好ましい混合ミセル溶液はグリココラン酸
ナトリウム、天然レシチン及びカルプロ７エンまたはそ
の塩、特にアルギニンまたはリジン塩を含有する。

かかる溶液は獣医薬として、例えば急性及び慢性蹄葉炎
；骨格障害、例えば舟状関節炎；筋炎；痕痛の場合の痛
み、特に鼓腸痛痛及び痙れん店痛；気道障害の場合の痛
み；急性乳腺炎；及び外傷の痛みの処置並びに産褥期の
障害、例えば乳腺炎、不足または不十分な子宮退縮（分
娩後退縮）の処置に用いるために特に適している。

以下の実施例は本発明を更に説明するものである。

実施例　１ ａ）グリココール酸８．８５１をＮ８通気した注射用水
５０−に懸濁させ、新しく製造した４０％ＮａＯＨ１，
９−によって溶解させた。

ｂ）これに細かく分割したレシチン１６．９９を加え、
十分に撹拌しながら溶解させた。

Ｃ）得られた混合ミセル溶液を約５０〜６０℃に加温し
た。

ｄ）Ｌ−アルギニン３２をＮ２通気した注射用水１５−
に約４０℃で溶解させｔ；。

ｅ）カルプロフェン物質を約５０〜６０℃に予熱した混
合ミセル溶液Ｃ）に懸濁させ、そしてＬ−アルギニン溶
液ｄ）を一部づつ加えて溶解させた。

ｆ）得らレタ溶液を２Ｎ　　ＨＣ（２ｆｐＨ６，０±０
．２に調節し、Ｎ１通気した注射用水で最終容量１００
＋Ｊにした。

ｇ）この溶液を０．４５μｍの膜フィルターを通して濾
過し、無菌条件及びＮ、雰囲気下でアンプルに充填し、
オートクレーブ中で殺菌した。

実施例　２ 実施例１の方法をくり返し行うが、但し、操作ｅ）後に
ベンジルアルコール１．５．？を加えた。

実施例　３ グリココール酸（水５．６％含有）９．８１及びＬ−ア
ルギニン３．４８＆ｔ−エタノール−水（２：　Ｉ）６
０−に約４０℃で溶解させた。これにレシチン１７．７
７１を加え、そして溶解させた。

次に溶媒を減圧下にて回転蒸発機で蒸発させ、これによ
って泡状物を生じた。インドメタシン４゜０２及びＬ−
アルギニン１．９５ｊｌを室温でＮ２通気した水５５−
２に溶解した。得られた溶液を上で得られた泡状物に加
え、塊を撹拌下で溶解させた。

得られた混合ミセル溶液を２Ｎ　　ＨＣＱでｐＨ７゜１
±０．１に調節し、Ｎ２通気した注射用水で最終容量１
００ｍｊｉにした。その後、実施例１ｇ）に従って処理
を行った。

実施例　４ グリココール酸（水５．６％含有）９．８６２及びＬ−
アルギニン３．４８１をＮ２通気した注射用水５０−に
溶解させた。その後、実施例１ｂ）及びＣ）に従って処
理を行うが、しかしながら、レシチン１７．７７１を加
えた。イブプロフェン２゜５２及びＬ−アルギニン２．
１１．９をメタノール２０−に溶解し、次にメタノール
を回転蒸発機で除去した。かくして得られた粉末を混合
ミセル溶液に加え、撹拌によって溶解させた。次にこの
溶液をｐＨ７，１±０．１に調節し、Ｎ２通気した注射
用水で最終容量１００−にし、実施例１ｇ）における如
くしてアンプルに充填した。

実施例　５ グリココール酸（水５．６％含有）９．８６２及びＬ−
アルギニン３．４８１をＮ２通気した注射用水５０−に
溶解した。得られた溶液にナプロキセン２．５Ｉ及びＬ
−アルギニン１．８９ｊを加え、撹拌によって溶解させ
た。この溶液に細かく分割したレシチン１７．７７９を
加え、約４０〜５０℃で撹拌して溶解させた。その後、
ｐＨ値を実施例３における如くして調節し、溶液を容量
１００ｍβにし、濾過し、アンプルに充填した。

実施例　６ 局所的許容性を試験するために、調製物Ａ（対照）、Ｂ
（本発明による調製物）、Ｃ及びＤ（普通の調製物）を
イヌに１日１回、１４日間静脈内投与した。

Ａ：　　ＮａＣＱ　Ｏ，９％ Ｂ：　カルプロフェン　　　　　　　　ｓｏ、ｏｍｇＬ
−アルギニン　　　　　　　　３０．軸ｇグリココール
酸（無水）　　　　　８８．５ｍｇＮａＯＨ４０％　　
　　　　　　　　　１９．抛ｇ混合ミセルのためのレシ
チン　１６９．０ｍｇＨＣ４（２Ｎ、　ｐＨ６，０）　
　　　　　　十分な量注射用水、１．抛！にするために
　十分な量Ｃ：　カルプロフェン　　　　　　　　１０
．０ｍｇポリエチレングリコール ４００　　　　　　　　　　　　　６００．０越注射用
水、１．ｏｓｉｌにするために　十分な量り二　カルプ
ロフェン　　　　　　　　２５．Ｏａｉｇジェタノール
アミン　　　　　　１９．ＯｍｇＥＤＴＡナトリウム塩
　　　　　０．１ｍｇベンジルアルコール　　　　　　
１０．０４注射用水、１．Ｏｍｊ！にするために　十分
な置薬剤を与えた動物には活性物質２０−β／ｋｇを投
与した。注射は各時間に同一部位に行った（Ｖ、　ｃ。

ｐｈａｌｉｃａ　ａｎｔｅｂｒａｃｈｉｉ）ａ結果： Ｃで処置した動物の場合、投与部位での炎症が３回の注
射後に現れ、静脈は６回の注射後に閉じるようになった
。

Ｄで処置した動物の場合、投与部位は最初の投与後に炎
症を起こした。静脈の閉塞のために、３回目の投与は不
可能であった。Ｂで処置した動物及び対照動物（Ａ）の
場合、投与部位での変化は１４回の注射後に明白になら
なかった。剖検した際、注射部位での血栓性静脈炎がＣ
及びＤで処置した動物の場合に明白であった：Ｂで処置
した動物は陰性であった。

ゲゼルシャフト

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、コラン酸の塩、脂質および非ステロイド性抗炎症剤
   を含有することを特徴とする混合ミセル水溶液。 ２、コラン酸がコール酸、グリコール酸またはタウロコ
   ール酸である特許請求の範囲第１項記載の混合ミセル溶
   液。 ３、脂質がホスファチジルコリン、特に天然レシチンで
   ある特許請求の範囲第１項または第２項記載の混合ミセ
   ル溶液。 ４、非ステロイド性抗炎症剤がカルボン酸誘導体である
   特許請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載の混合ミセ
   ル溶液。 ５、非ステロイド性抗炎症剤が酢酸またはプロピオン酸
   誘導体である特許請求の範囲第４項記載の混合ミセル溶
   液。 ６、非ステロイド性抗炎症剤がカルプロフェン、イブプ
   ロフェン、ベノキサプロフェン、ナプロキセン、スリン
   ダック、ゾメビラック、フェンクロフェナック、アルコ
   フェナック、イブフェナック、フルニキシン、インドメ
   タシンまたはその塩である特許請求の範囲第４項記載の
   混合ミセル溶液。 ７、非ステロイド性抗炎症剤がカルプロフェンである特
   許請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の混合ミセル
   溶液。 ８、Ｎａグリココレート、天然レシチン及びカルプロフ
   ェンを含有する特許請求の範囲第１項記載の混合ミセル
   溶液。 ９、成分を相互に混合することからなる特許請求の範囲
   第１項記載の混合ミセル溶液の製造方法。 １０、非ステロイド性抗炎症剤の局所的に許容し得る水
   性注射溶液の製造におけるコラン酸塩及び脂質による混
   合ミセルの使用。 １１、本明細書、特に実施例の順序に従って記載した如
   き本発明の方法。