KR19990066705A - 비경구용, 수혼화성의, 강하게 채색되지 않는 비스테로이드성소염제의 주사용 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 비경구용, 수-혼화성의, 강하게 채색되지 않는 비스테로이드성 소염제의 주사용 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 자연 상태에서 오일성인 기제를 사용하고 물을 사용하지 않고, 니메술리드(Nimesulide)의 임의의 염 형태 또는 착제를 사용하지 않고 치료상의 투여량을 작은 용적으로 편리하게 전달하기에 적합한 니메술리드의 충분히 높은 농도를 얻는 가용화 기술을 포함한다.

Description

비경구용, 수혼화성의, 강하게 채색되지 않는 비스테로이드성 소염제의 주사용 조성물.

본 발명은 신규한 치료용의, 강하게 채색되지 않는, 수-혼화성의, 비스테로이드성 소염, 진통용 주사제 제약 조성물 및 이 약물의 제조 방법에 관한 것이다. 이 진통성 주사용 조성물은 포유류, 특히 인간에 있어서 수술후 외상, 암, 스포츠 활동으로 인한 부상, 편두통과 관련된 통증, 신경학적 통증, 좌골신경통 및 척수염과 관련된 통증 등의 급성 통증성 질환의 치료에 매우 유용하다. 이들 증후에 있어서, 일부 변형된 투여 경로를 역시 고려할 수 있다.

니메술리드를 포함하는 시클로-옥시게나제-2-억제제의 카테고리에 속하는 것들과 같은 비스테로이드성 소염제는 고도로 친수성인 화합물이며 소량의 물의 존재하에서 조차도 쉽게 침전된다.

따라서, 시클로-옥시게나제-2-억제제인 비스테로이드성 소염제를 근육내 또는 정맥내 용도의 주사제로서 제형화하는 것은 매우 어렵다.

과거에, 니메술리드의 주사용 조성물을 제조하려는 시도가 있었다.

니메술리드의 주사용 제형은 종래 기술에서 PCT 출원공개 제WO 95/34533에 보고되어 있는데 이는 니메술리드와 L-라이신의 염형태를 이용하고 있으며 이것을 추가로 물 중에 용해될 수 있는 사이클로덱스트린과 착체를 형성시켜 주사용 제제를 얻는다. 이 주사용 조성물에 의해 얻을 수 있는 최대의 용해도는 2.4 mg/ml로 보고되었으며, 이는 이것이 치료상의 복용량으로 투여하기에는 매우 큰 용적을 요하므로 근육내 투여에는 적합하지 못하다. 더욱이, 니메술리드의 염 형태를 제조하고 이어서 사이클로덱스트린과 혼합하는 것은 제조공정을 복잡하게 할뿐만 아니라 제형의 단가를 증가시킨다.

니메술리드를 동물 실험 연구를 위하여 정맥내 투여용의 식염수에 용해시키는 또다른 참고 문헌[Daffonchio. L et al. Inflammatory Research 45: 259-264; 1995]은 또한 인체에서 치료용의 투여량을 전달할 수 없는 매우 희석된 용액을 기술하고 있다.

WO 95/34533의 결점 및 이것에 관련된 문제들은 본 발명의 발명자에 의한 미국 특허 제5,688,829(한국 특허 출원 제96-48013, 오스트레일리아 특허 출원 제67993/96호 및 일본 특허 출원 제8-290585호, 모두 계류 중임)에 기술된 발명에 의해서 극복되었다.

가용화 기술을 이용하는 본 발명은 자연 상태에서 오일성인 기제를 사용하고 물을 사용하지 않고, 니메술리드의 임의의 염 형태 또는 착제를 사용하지 않고 치료상의 복용량을 작은 용적으로 편리하게 전달하기에 적합한 니메술리드의 충분히 높은 농도를 얻을 수 있는 가용화 기술을 포함한다.

본 발명은 기제의 모든 성분들이 친수성인 조성물을 포함한다. 친수성 기제는 체액과의 더 나은 혼화성의 이점, 보다 신속한 약물 침전 및 더 나은 조직 환경과의 적합성을 제공한다.

따라서, 본 발명의 목적은 체액과 더 낳은 혼화성을 가진, 강하게 채색되지 않는 비스테로이드성 소염제의 주사용 진통성의, 친수성 조성물을 제공하는 것이다. 본 명서에 기제된 그러한 친수성 조성물은 정맥내 경로 및 또한 근육내 경로로 투여될 수 있다.

본 발명의 또다른 목적은 NSAIDs의 비경구용 친수성 주사용 조성물의 신규한 제조 방법을 제공하는 것이다.

본 발명은

1. 사이클로옥시게나제 억제제,

2. 알킬 아미드류/알킬 술폭시드류 또는 피롤리돈류,

3. 글리콜류,

4. 물 0 내지 20%를 포함하는 니메술리드 등의 사이클로옥시게나제-2-억제제의 신규한 주사용 수혼화성 조성물을 제공한다.

NSAID의 카테고리에 속하는 사이클로-옥시게나제-2 억제제는 니메술리드, 나부메톤, 타폭살린 및 플로술리드 및 이들의 유도체로 이루어진 군 중에서 선택된다.

본 발명에 따른 알킬아미드류/알킬술폭시드류 또는 피롤리돈류는 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 또는 N-메틸 피롤리돈으로 이루어진 군 중에서 선택된다.

본 발명에 따른 글리콜은 폴리에틸렌 글리콜 MW 200 내지 6000, 폴리프로필렌글리콜, 헥실렌글리콜, 및 부틸렌글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜 660 히드록시 스테아레이트 (솔루트롤 HS15로서 시판됨) 등의 글리콜 유도체 중에서 선택된다.

이외에, 조성물은 다음의 통상의 추가의 성분-계면활성제, 친수성 고분자, 용해도 증진제, 예 글리세린, 다양한 등급의 폴리에틸렌 옥시드, 술포 부틸 에테르-β-시클로덱스트린 등의 β-시클로덱스트린, 트랜스큐톨, 글리코푸롤, 긴장도 조절제, 국소 마취제, pH 조절제 및 완충액을 포함할 수 있다.

바람직하게는 사이클로옥시게나제-2 억제제의 카테고리에 속하는 비스테로이드성 소염제는 니메술리드 및 이것의 유도체이고 조성물 중에 0.1 내지 10 %w/v의 양으로 존재하는 것이 좋다.

더욱 바람직하게는 니메술리드는 0.5 내지 8 %w/v의 양으로 존재한다.

더욱 바람직하게는 니메술리드는 조성물 중에 1.2 내지 4.8 %w/v로 존재한다. 본 발명에 따른 조성물은 2.0 내지 95 %w/v의 양의 알킬아미드/알킬 술폭시드 또는 피롤리돈을 포함하는 것이 바람직하다.

더욱 바람직하게는 2 내지 90 %w/v의 양의 알킬아미드/알킬 술폭시드 또는 피롤리돈을 포함하는 것이 좋다.

더욱 바람직하게는 10 내지 20 %w/v의 양의 알킬아미드/알킬 술폭시드 또는 피롤리돈을 포함하는 것이 좋다.

바람직하게는 글리콜은 조성물 중에 0.1 내지 95 %w/v의 양으로 존재한다.

본 발명의 바람직한 실시태양에 있어서

니메술리드 : 0.1 내지 10 %w/v,

디메틸아세트아미드 ; 2.0 내지 90 %w/v,

폴리에틸렌글리콜 : 0.1 내지 95 %w/v,

물 ; 0 내지 20 %w/v를 포함하는 니메술리드의 비경구용, 수-혼화성의, 강하게 채색되지 않는 주사용 조성물이 기술되어 있다.

바람직한 실시태양에 있어서, 약물은 오일상 중에 용해시키고 레시틴을 포함하는 계면활성제를 사용하여 수성상으로 에멀젼화시켜서 정맥내 사용에 적합한 마이크로에멀젼 또는 에멀젼을 얻는다.

본 발명에 따르면 NSAID의 수-혼화성의, 진통성의 주사용 조성물의 신규한 제조 방법을 제공한다.

이 방법은 다음의 단계들을 포함한다:

a) 니메술리드를 디메틸아세트아미드 중에 용해시키고 여기에 새로이 증류된 벤질 알코올을 첨가하여 교반하는 단계. 후속적으로 이 용액에 폴리에틸렌글리콜 400을 첨가하고 혼합하는 단계. 이 용액에 염산염 용액을 서서히 첨가하고 이어서 프로필렌 글리콜을 첨가하여 부피를 뱃취의 95%까지 채우는 단계. 용액의 pH는 2.0 내지 3.0을 나타낸다. 만일 pH가 이 범위가 아니라면, 얻어진 용액에 수산화나트륨(10%w/v 용액) 또는 염산 수용액을 사용하여 pH를 조정한다. 폴리에틸렌글리콜을 첨가하여 최종 부피를 형성하게 하는 단계.

b) 생성된 용액을 6 미크론 유리섬유 프리필터를 사용하여 0.45 미크론 나일론 막 필터를 통하여 여과하는 단계. 여과된 용액을 깨끗한 무섬유 용기 중에 합하는 단계. 용액을 충전 전후에 질소 분출을 행하면서 무섬유 멸균 2 ml 앰버 USP 타입 1 유리 앰플 중에 충전하는 단계.

c) 오토클레이브에 의해 앰플을 멸균시키는 단계. 모든 앰플을 육안으로 검사하고 방출후 품질관리부서에 의해 양호한 것들을 표시한다.

본 발명은 이하 NSAIDs의 주사용 진통제 조성물에 대한 다음의 실시예에 의하여 더욱 설명한다.

<실시예 1>

니메술리드	% w/v
	2 %
디메틸아세트아미드	10 %
물	1 %
벤질 알코올	4 %
BHA(부틸화 히드록시 아니솔)	0.1 %
폴리에틸렌 글리콜 300	100 %까지의 충분량

<실시예 2>

플루솔리드	% w/v
	1 %
N-메틸 피롤리돈	5 %
디메틸 아세트아미드	5 %
폴리에틸렌 글리콜 400	30 %
물	5 %
벤질 알코올	2 %
α-토코페롤 아세테이트	0.05 %
프로필렌글리콜	100 %까지의 충분량

<실시예 3>

니메술리드	% w/v
	1.2 %
디메틸 아세트아미드	10 %
벤질 알코올	4 %
프로필렌글리콜	100 %까지의 충분량

<실시예 4>

니메술리드	% w/v
	10 %
벤질 알코올	2 %
디메틸 아세트아미드	100 %까지의 충분량

이 조성물은 적합한 희석제를 사용하여 사용하기 전에 희석해야 하는 형태이다.

<실시예 5>

니메술리드	% w/v
	0.5 %
벤질 알코올	2 %
레시틴 (리포이드 E-80)	1 %
디메틸 아세트아미드	10 %
물	2 %
폴리에틸렌 글리콜 300	100 %까지의 충분량

복강내 경로에 의한 Balb/C 마우스에 대한 급성 독성 연구를 수행함에 있어서 LD₅₀은 160 mg/kg, ED₅₀= 3 mg/kg이었고, 마우스에서 치료지수=53.3인 것으로 밝혀졌다. 이는 본 발명 조성물의 고도의 안정성을 입증한다. 본 발명에 따른 주사용 진통 조성물은 일차적으로 동물 및 전임상 시도에 있어서 현저한 진통 작용을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 또 동일한 부위에의 반복적인 투여에서 조차도 비독성인 것으로 밝혀졌다.

종양 괴사의 발생 및 임의의 기타 부작용은 전혀 관찰되지 않았다. 진통 투여량은 0.1 mg/kg 내지 8.4 mg/kg의 범위이다.

본 발명의 많은 명백히 다른 실시태양이 본 발명의 범위를 벗어남이 없이 이루어질 수 있기 때문에 본 발명의 여기에서의 기제는 단지 예시적인 것이고 본 발명을 어떠한 식으로도 한정하는 것이 아닌 것으로서 이해되어야 한다.

본 발명의 조성물은 체액과의 더 나은 혼화성의 이점, 더욱 신속한 약물 침전 및 더 나은 조직 환경과의 적합성을 제공한다.

Claims (10)

1. a) 하나 이상의 NSAID,

   b) 알킬 아미드류/알킬 술폭시드류 또는 피롤리돈류,

   c) 글리콜류 및 이들의 유도체,

   d) 물 0 내지 20%를 포함하는

   사이클로-옥시게나제-2-억제제 카테고리에 속하는 비스테로이드성 소염제의 비경구용, 수-혼화성의, 강하게 채색되지 않는 주사용 조성물.
2. 제1항에 있어서, 상기 카테고리에 속하는 NSAID가 니메술리드, 타폭살린 및 플로술리드 및 이들의 유도체로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 주사용 조성물.
3. 제1항에 있어서, 상기 NSAID가 니메술리드이고, 조성물 중에 0.1 내지 10 %w/v의 양으로 존재하는 주사용 조성물.
4. 제1항에 있어서, 상기 알킬술폭시드류/알킬 아미드류 또는 필롤리돈류가 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 또는 N-메틸 피롤리돈으로 이루어진 군 중에서 선택되는 주사용 조성물.
5. 제1항에 있어서, 상기 알킬 술폭시드/알킬 아미드 또는 피롤리돈이 디메틸아세트아미드이고 조성물 중에 2 내지 90 %w/v의 양으로 존재하는 주사용 조성물.
6. 제1항에 있어서, 상기 글리콜이 폴리에틸렌 글리콜 MW 200 내지 6000, 폴리프로필렌글리콜, 헥실렌글리콜, 및 부틸렌글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜 660 히드록시 스테아레이트 등의 글리콜 유도체로 이루어진 군 중에서 선택되는 주사용 조성물.
7. 제6항에 있어서, 상기 글리콜이 폴리에틸렌 글리콜 300이고 조성물 중에 0.1 내지 95 %w/v의 양으로 존재하는 주사용 조성물.
8. 니메술리드 : 0.1 내지 10 %w/v,

   디메틸아세트아미드 ; 2.0 내지 90 %w/v,

   폴리에틸렌글리콜 300: 0.1 내지 95 %w/v,

   물 ; 0 내지 20 %w/v를 포함하는

   NSAIDs의 비경구용, 수-혼화성의, 강하게 채색되지 않는 주사용 조성물.
9. a) NSAIDs를 디메틸아세트아미드 중에 용해시키고 여기에 새로이 증류된 벤질 알코올을 교반하면서 첨가하는 단계,

   b) 생성된 용액에 폴리에틸렌글리콜 400을 첨가하여 혼합하는 단계,

   c) 용액에 염산염 용액을 서서히 첨가하고 여기에 프로필렌 글리콜을 첨가하여 부피를 뱃취의 95%까지 채우는 단계,

   d) 얻어진 용액에 수산화나트륨/염산을 첨가하여 pH를 조정하고 폴리에틸렌글리콜을 첨가하여 최종 부피를 형성하는 단계,

   e) 용액을 여과하고 주사용 용액을 적합한 용기에 충전하고 이 충전된 용기를 최종 멸균시키는 단계를 포함하는

   NSAIDs의 비경구용의, 수-혼화성의, 강하게 채색되지 않는 주사용 조성물의 제조 방법.
10. 사용하기 전에 당업계에 공지된 적합한 희석제로 희석시키는, 공공 시설의 킷트 사용을 위한 다수회 복용량 킷트 형태의 NSAIDs, 알킬아미드/알킬 술폭시드를 포함하는 주사용 조성물.