KR100215194B1 - 근육 투여용 니메술라이드 함유 주사용 진통제 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 신규한, 근육 투여용 니메술라이드 함유 주사용 진통제 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물은 니메술라이드와 비경구 흡수 촉진 기제를 포함하여 구성된다. 상기 비경구 흡수 촉진 기제는 디메틸아세트아미드, 벤질 벤조에이트, 벤질 알코올, 에틸 올레이트를 포함한다. 본 발명은 또한, 신규한, 근육 투여용 니메술라이드 함유 주사용 진통제 조성물의 제조 방법을 제공한다. 본 발명에 따른 조성물은 뛰어난 진통 작용을 보이며, 수술 후의 외상, 암에 수반되는 통증, 스포츠에서 발생하는 부상 등과 같은 급성 통증 상태의 치료에 매우 효과적이고 유용하다.

Description

근육 투여용 니메술라이드 함유 주사용 진통제 조성물{NOVEL THERAPEUTIC INJECTABLE ANALGESIC PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING NIMESULIDE 4-NITRO, 2 PHENOXYPHENYL METHANE SULPHONAMIDE FOR INTRAMUSCULAR ADMINISTRATION}

본 발명은 근육 투여용 니메술라이드{N-(4-니트로, 2-펜옥시페닐) 메탄술폰아미드} 함유, 신규 주사용 진통성 약제 조성물과 이의 제조 방법에 관한 것이다.

니메술라이드는 실질적으로 물에 불용성이며, 통상의 오일 기제를 사용하여 제제화하거나 현탁액으로 하면 근육 조직내에서 데포(depot)를 형성하게 되어 신속히 통증을 경감시켜야 하는 약물의 주요 목적을 달성할 수 없으므로, 근육 투여 경로로는 니메술라이드를 진통제로서 성공적으로 사용할 수 없었다.

시장 및 문헌 조사에 의하면, 니메술라이드의 비경구 투여 제형은 보고된 바 없다[Drugs, 48 (3) 431-454, 1994].

사이클로덱스트린과 복합체를 형성하고 있는 니메술라이드의 염 형태(니메술라이드-L-리신)를 이용한 니메술라이드의 주사 제제가 종래 발표된 바 있다(PCT 출원 WO95/34533호). 여기서 최대의 용해도는 2.4mg/mL 이므로, 치료 용량을 투여하기 위해서는 부피가 커지게 되는 근육 주사에는 적절치 못하다. 니메술라이드의 경구 투여량은 일일 100 내지 400mg인 것으로 보고되어 있다. 근육 투여시 용량이 경구 투여량의 반정도 되는 것을 고려해 보면, 50mg의 약물이 필요하며, 상기 종래 기술(WO95/34533)에 따르면 약 20ml의 용액이 필요하게 된다.

본 발명에서는, 모 약물 분자가 50mg/ml의 농도를 가지도록 적절한 기제에 분배되어 있는 니메술라이드의 근육 주사 제제를 제공한다. 이러한 제제를 이용하여 니메술라이드를 치료 유효량 만큼 편리하게 투여할 수 있다. 또한, 본 발명에 의하면 필요 투여량에 따라 50mg/ml 용액을 0.5ml 내지 3.0ml로 변화시키며 투여할 수 있다.

본 발명에서는 상기와 같이 고농도의 니메술라이드를 얻기 위하여 용해화 기법을 사용하였고, 여기에는 종래에 보고된 바 있는 염의 형태나 복합체화제가 사용되지 않는다.

본 발명의 목적은 신규한, 근육 투여용 니메술라이드 함유 주사용 진통제 조성물을 제공하는데 있으며, 상기 조성물로부터 니메술라이드가 신속히 흡수되어 체액 중에 분포된다.

또한, 본 발명의 목적은 신규한, 근육 투여용 니메술라이드 함유 주사용 진통제 조성물을 제조하는 방법을 제공하는데 있다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에 의하면

1. 니메술라이드: 2.5 내지 10 w/v%

2. 비경구 흡수 촉진 기제: 90 내지 97.5 w/v%

를 포함하는 근육 투여용 니메술라이드 함유 주사용 진통제 조성물이 제공된다.

상기 비경구 흡수 촉진 기제는

1. 디메틸아세트아미드: 5 내지 12 w/v%

2. 벤질 벤조에이트: 20 내지 50 w/v%

3. 벤질 알코올: 0 내지 10 w/v%

4. 에틸 올레이트: 30 내지 65 w/v%

를 포함한다.

본 발명의 바람직한 실시형태에 의하면, 상기 신규 주사용 진통제 조성물은

1. 니메술라이드: 5 w/v%

2. 디메틸아세트아미드: 10 w/v%

3. 벤질 벤조에이트: 40 w/v%

4. 벤질 알코올: 2 w/v%

5. 에틸 올레이트: 30 내지 65 w/v%

를 포함한다.

본 발명의 다른 바람직한 실시형태에 의하면, 상기 벤질 벤조에이트는 5 내지 10 w/v%의 크레모퍼(Polyoxyethylene glycolated castor oils)EL로 일부 치환될 수 있다.

본 발명의 또 다른 바람직한 실시형태에 의하면, 종래 알려진 항산화제, 예를 들어, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸 히드록시 아니솔, 부틸 히드록시 톨루엔, 프로필 갈레이트, α-토코페롤 등이 상기 주사용 진통제 조성물에 더욱 첨가될 수 있다.

본 발명은 또한 상기 신규 주사용 진통제 조성물의 제조 방법을 제공하며, 이에 의하면

(a) 5 내지 12 w/v%의 디메틸아세트아미드와 20 내지 50 w/v%의 벤질 벤조에이트를 용기내에서 저속으로(1000-1500rpm) 교반하면서 혼합한 후, 이에 3 내지 7 w/v%의 니메술라이드를 가하고 완전히 용해될 때까지 교반하는 단계;

(b) 0 내지 10 w/v%의 벤질 알코올과 30 내지 65 w/v%의 에틸 올레이트의 일부를 교반봉을 갖춘 용기내에서 혼합하는 단계;

(c) (a)단계에서 얻은 혼합물을, (b)단계에서 얻은 혼합물에 천천히 교반하면서 가하고, 잔량의 에틸 올레이트를 이용하여 혼합물의 용적을 100ml로 조절하는 단계를 거쳐 목적하는 주사용 진통제 조성물을 제조한다.

본 발명에 따른 방법의 바람직한 실시형태에 의하면, (a)단계에서 10 w/v%의 디메틸아세트아미드와 40 w/v%의 벤질 벤조에이트를 혼합한 후, 이에 5 w/v%의 니메술라이드를 첨가한다. (b)단계에서는, 2 w/v%의 벤질 알코올과 30 내지 65 w/v%의 에틸 올레이트의 일부가 혼합된다.

(c)단계는 연속적인 질소 분출 조건(nitrogen flushing)하에서 수행하는 것이 바람직하며, 그 결과 얻어진 용액은 0.22μ 나일론 막 필터를 통과시킨다.

본 발명의 다른 바람직한 실시형태에 의하면, 종래 알려진 항산화제, 예를 들어, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸 히드록시 아니솔, 부틸 히드록시 톨루엔, 프로필 갈레이트, α-토코페롤 등을 상기 주사용 진통제 조성물 제조시에 더욱 첨가할 수 있다.

이하 본 발명을, 주사용 진통제 조성물 제조에 관한 하기의 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명한다.

실시예 1

(a) 10g의 디메틸아세트아미드와 40g의 벤질 벤조에이트를 용기내에서 저속으로(1000-1200rpm) 교반하면서 25-30˚의 온도 범위에서 혼합하였다. 이에 5g의 니메술라이드를 소량씩 양을 증가시키면서 가하여 완전히 용해될 때까지 교반하였다.

(b) 10g의 크레모퍼 EL과 일정량의 에틸 올레이트를 교반봉을 갖춘 용기내에서 실온에서 혼합하였다.

(c) (a)단계에서 얻은 혼합물을, (b)단계에서 얻은 혼합물에 천천히 교반하면서 가하고 약 30분간 교반하였다. 에틸 올레이트로 혼합물의 용적을 100ml로 조절한 후, 0.22μ 나일론 막 필터를 통과시켜 멸균 여과하였다.

실시예 2

(a) 20g의 디메틸아세트아미드와 76g의 벤질 벤조에이트를 용기내에서 저속으로 교반하면서 25-30˚의 온도 범위에서 혼합하였다. 이에 10g의 니메술라이드를 소량씩 가하여 완전히 용해될 때까지 교반하였다.

(b) 4g의 벤질 알코올과 일정량의 에틸 올레이트를 교반봉을 갖춘 용기내에서 실온에서 혼합하였다.

(c) (a)단계에서 얻은 혼합물을, (b)단계에서 얻은 혼합물에 천천히 교반하면서 가하고 약 30분간 교반하였다. 에틸 올레이트로 혼합물의 용적을 200ml로 조절한 후 0.22μ 나일론 막 필터를 통과시켜 멸균 여과하였다.

본 발명에 따른 주사용 진통제 조성물은 예비 동물 실험과 전임상 시험에서 뛰어난 진통 작용을 보였다. 또한, 이를 동일 부위에 반복 투여하여도 독성이 없는 것으로 나타났다. 조직 괴사나 다른 어떤 부작용도 관찰되지 않았다. 진통제의 용량은 0.16mg/kg 내지 8.4mg/kg이다. 본 발명에 따른 진통제 조성물은 수술 후의 외상, 암에 수반되는 통증, 스포츠에서 발생하는 부상 등과 같은 급성 통증 상태의 치료에 매우 효과적이고 유용하다.

본 발명에 따라 제조된 치료용 조성물의 진통 효과는 용량 의존적인 것으로 나타났으며, 아급성 및 과독성 시험을 통과하였다.

전 임상 실험 결과 마우스에서 LD₅₀=129.55mg/kg, ED₅₀=3mg/kg, TI(therapeutic index)=43.13인 것으로 나타나, 안전성이 매우 높음을 알 수 있다.

본 발명에 따른 치료학적 주사용 진통제 조성물은 단순한 주합물이 아니며, 전기한 바와 같이 각 구성 성분의 성질의 전체 합계와는 다른 성질을 가진다.

본 발명의 사상과 범위를 벗어나지 않는 범위내에서 다양한 다른 본 발명의 실시형태가 생길 수 있으므로, 전기 기재는 예시적으로 제공된 것이며, 어떤 경우에도 한정적인 것으로 해석되지 않는다.

Claims (11)

1. 니메술라이드: 2.5 내지 10 w/v%

2. 비경구 흡수 촉진 기제: 90 내지 97.5 w/v%

를 포함하는 근육 투여용 니메술라이드 함유 주사용 진통제 조성물.

제 1항에 있어서, 상기 비경구 흡수 촉진 기제는

1. 디메틸아세트아미드: 5 내지 12 w/v%

2. 벤질 벤조에이트: 20 내지 50 w/v%

3. 벤질 알코올: 0 내지 10 w/v%

4. 에틸 올레이트: 30 내지 65 w/v%

를 포함하여 구성되는 것을 특징으로 하는 조성물.

제 2항에 있어서, 상기 비경구 흡수 촉진 기제는

1. 디메틸아세트아미드: 10 w/v%

2. 벤질 벤조에이트: 40 w/v%

3. 벤질 알코올: 2 w/v%

4. 에틸 올레이트: 30 내지 65 w/v%

를 포함하여 구성되는 것을 특징으로 하는 조성물.

제 3항에 있어서, 상기 벤질 벤조에이트가 5 내지 10w/v%의 폴리옥시에틸렌 글리콜화 피마자유(Polyoxyethylene glycolated castor oils)로 치환된 것을 특징으로 하는 조성물.

제 1항에 있어서, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸 히드록시 아니솔, 부틸 히드록시 톨루엔, 프로필 갈레이트, α-토코페롤로 구성된 그룹에서 선택되는 항산화제를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.

1. 니메술라이드: 2.5 내지 10 w/v%

2. 디메틸아세트아미드: 5 내지 12 w/v%

3. 벤질 벤조에이트: 20 내지 50 w/v%

4. 벤질 알코올: 0 내지 10 w/v%

5. 에틸 올레이트: 30 내지 65 w/v%

를 포함하는 근육 투여용 니메술라이드 함유 주사용 진통제 조성물.

(a) 5 내지 12 w/v%의 디메틸아세트아미드와 20 내지 50 w/v%의 벤질 벤조에이트를 용기내에서 혼합한 후, 이에 3 내지 7 w/v%의 니메술라이드를 가하고 완전히 용해될 때까지 교반하는 단계;

(b) 별도로, 0 내지 10 w/v%의 벤질 알코올과 30 내지 65%의 에틸 올레이트의 일부를 혼합하는 단계;

(c) (a)단계에서 얻은 혼합물을, (b)단계에서 얻은 혼합물에 천천히 교반하면서 가하는 단계를 포함하여 구성되는, 근육 투여용 니메술라이드 함유 주사용 진통제 조성물의 제조 방법.

제 7항에 있어서, (a)단계에서 10 w/v%의 디메틸아세트아미드와 40 w/v%의 벤질 벤조에이트를 혼합한 후, 이에 5 w/v%의 니메술라이드를 가하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.

제 7항에 있어서, (b)단계에서 2 w/v%의 벤질 알코올과 30 내지 65%의 에틸 올레이트의 일부를 혼합하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.

제 7항에 있어서, (a)단계에서 사용되는 벤질 벤조에이트가 5 내지 10w/v%의 폴리옥시에틸렌 글리콜화 피마자유(Polyoxyethylene glycolated castor oils)로 치환된 것을 특징으로 하는 제조 방법.

제 7항에 있어서, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸 히드록시 아니솔, 부틸 히드록시 톨루엔, 프로필 갈레이트, α-토코페롤로 구성된 그룹에서 선택되는 항산화제가 더욱 첨가되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.