DK167559B1

DK167559B1 - Buprenorphinholdigt farmaceutisk suppositorium

Info

Publication number: DK167559B1
Application number: DK305087A
Authority: DK
Inventors: Chikamasa Yamashita; Kouzo Ishida; Gohachiro Miyamoto; Muneyoshi Ishikawa
Original assignee: Reckitt & Colmann Prod Ltd
Priority date: 1986-06-16
Filing date: 1987-06-16
Publication date: 1993-11-22
Also published as: EP0253143B1; ATE67932T1; IE59668B1; PT85086A; JPS62298530A; DK305087A; DE3773440D1; IE871522L; CA1283605C; US4784855A; DK305087D0; JPH0475889B2; ES2039377T3; EP0253143A3; PT85086B; EP0253143A2

Description

Den foreliggende opfindelse angår et lægemiddel i fonn af suppositorier indeholdende N-cyclopropylmethyl-7a-[(S)-l-hydroxy-1,2,2-trimethylpropyl]-6,14-endo-ethano-6, -7, 8,14-tetrahydronororipavin (i det efterfølgende betegnet 5 buprenorphin), der er et kraftigt virkende analgetikum, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf som en aktiv bestanddel med glimrende absorption og lav irritation.

10 Buprenorphin er en kendt forbindelse, og er f.eks. omtalt side 207 i The Merck Index (10. udgave), og forbindelsen har ved kliniske undersøgelser vist sig at være et kraftigt antagonistisk analgeticum uden psychotomimetisk virkning, som sædvanligvis observeres i forbindelse med 15 narkotiske antagonistiske analgetica.

Almindelig anvendes buprenorphin i udstrakt grad som et parenteralt injektionspræparat til postoperative smerter, cancersmerter, som anesthesia, som smertestillende i for-20 bindelse med myocardial infarkt og andre sygelige tilstande. Men injektion er ikke at foretrække til patienter, der behandles gennem længere tid f.eks. når det drejer sig om uudholdelige kroniske smerter som f.eks. cancersmerter, fordi hyppig administration er nødvendig, og 25 der er betydelig smerte i forbindelse med injektionen, og behandling hjemme er derfor heller ikke mulig.

Hvis buprenorphin på den anden side administreres peroralt, nedbrydes forbindelsen hurtigt i legemet, og en 30 tilfredsstillende analgetisk virkning fås ikke ved den perorale dosisform. Derfor har det været et kraftigt ønske at kunne udvikle buprenorphin suppositorium.

Dersom buprenorphin imidlertid fremstilles i supposito-35 rieform under anvendelse af en olieholdig base, der er et almindeligt anvendt suppositorievehikel, kan den aktive bestanddel ikke absorberes i tilstrækkelig grad, eller 2 dersom der anvendes en vandopløselig base (f.eks. polyethylenglycol ) anvendes et andet almindeligt supposito-rievehikel, absorptionshastigheden er lav og endetarmslimhinden irriteres, og på grund af disse uheldige bi-5 virkninger, har man ikke været i stand til at fremstille anvendelige suppositorier. Indtil nu har der derfor ikke med held været anvendt intrarektal administrering af bu-prenorphin.

10 Den foreliggende opfindelse har derfor til hensigt at tilvejebringe et lægemiddel i form af suppositorier af buprenorphin, der indeholder buprenorphin eller syreadditionssaltet heraf og en blandet basis bestående af 70-95 vægt-% polyethylenglycol med en gennemsnitsmolekylvægt på 15 200 til 20.000 og 30 til 5 vægt-% propylenglycol.

I lyset af de ovenfor beskrevne problemer har man således med det omhandlede lægemiddel i form af suppositorier af buprenorphin været i stand til at fremstille præparater 20 af buprenorphin blandet med et særligt vehikelpræparat, der knap nok irriterer eller skader tilførselsstedet, som udviser langvarig virkning og som har en glimrende absorptionshastighed, dersom der administreres intrarek-talt.

25

Den foreliggende opfindelse tilvejebringer således hidtil ukendte suppositorier af buprenorphin, der er velegnet til intrarektal administrering.

30 Fig. 1 er en kurve, der viser resultaterne af sammenligning af absorptionen af de omhandlede præparater og referencepræparater i laboratoriedyr, der viser relationen mellem tiden efter administrering og koncentrationen af den aktive bestanddel i blodet.

35

Som det anvendte polyethylenglycol og propylenglycol ved den foreliggende opfindelse kan et hvilket som helst ma- 3 teriale, der sædvanligvis anvendes inden for fagområdet, anvendes som f.eks. de, der er angivet i japansk pharma-copoe eller standarder af kemiske præparater til farmaceutiske formål uden for den japanske pharmacopoe. Som 5 polyethylenglycol kan anvendes produkter med gennemsnitsmolekylvægt på 200 til 20.000 eller fortrinsvis 400 til 10.000 og som eksempler kan nævnes polyethylenglycol 400, 1000, 1500, 1540, 4000 og 6000, der kan anvendes enten alene eller blandet to eller flere sammen.

10 I de omhandlede præparater forefindes polyethylenglycolen i en mængde på 70-95 vægt-%, og propylenglycolen i en mængde på 30-5 vægt-%, eller mere foretrukkent findes polyethylenglycolen i en mængde på 85-95 vægt-% og propy-15 lenglycolen i en mængde på 15-5 vægt-%, og ved disse blandingsforhold opnås et glimrende præparat med hensyn til nem absorption af den aktive bestanddel og reduktion af irritation ved administrering.

20 Blandingsforholdet mellem buprenorphin eller forbindelsens farmaceutiske acceptable syreadditionssalt og den blandede base bestående af polyethylenglycol og propylen-glycol er ikke specielt begrænset, men til 100 vægtdele af den blandede base anvendes sædvanligvis buprenorphin 25 eller dets farmaceutiske acceptable syreadditionssalt i 0,001-0,2 vægtdele, fortrinsvis 0,005-0,16 vægtdele eller mere foretrukkent 0,01-0,08 vægtdele.

I de omhandlede præparater kan en hvilken som helst basis 30 fremstillet ud fra polyethylenglycol og propylenglycol anvendes, men andre komponenter kan også tilsættes. Eksempler på andre komponenter er sædvanligvis vand, stabilisatorer, antiseptiske midler, konserveringsmidler, antioxidanter, stivende midler, formgivende additiver, 35 farvestoffer og smagsstoffer. Blandt disse additiver anvendes de, der er sædvanlige inden for fagområdet og kan tilsættes enten alene eller sammen til det omhandlede 4 præparat.

Da doseringsformen af det omhandlede præparat anvendes til intrarektal administrering kan suppositorier, bløde 5 kapsler til intrarektal administrering og salveformer eller flydende indhældninger administreres under anvendelse af en kanyle til intrarektal administrering. Disse doseringsformer kan udformes på almindelig måde.

10 Den foretrukne doseringsform er et suppositorie og sædvanligvis i en vægt på 0,5-3,0 g pr. stykke, det er at foretrække at blande, som den aktive bestanddel, bupre-norphin eller forbindelsens farmaceutiske acceptable syreadditionssalt i en mængde på 0,2-0,8 mg. Når supposi-15 toriet skal anvendes skal et stykke anvendes til en voksen person og administreres indtil tre gange om dagen afhængig af patientens tilstand.

Opfindelsen beskrives nærmere nedenfor under henvisning 20 til eksemplerne, der viser fremstillingsmåden for de omhandlede suppositorier.

EKSEMPEL 1 25 propylenglycol 10 g polyethylenglycol 400 10 g polyethylenglycol 1000 30 g polyethylenglycol 6000 50 g buprenorphinhydrochlorid 43,2 mg 30

Efter blanding af polyethylenglycol og propylenglycol, blandedes buprenorphinhydrochloridet og opløstes, og blandingen blandedes med det for sig opvarmede og opløste polyethylenglycol 1000 og 6000. Hele blandingen anbragtes 35 i en beholder til suppositorier, afkøledes og størknedes, og der opnåedes et suppositorie af buprenorphinhydrochlorid (suppositorievægt 1,5 g/stykke, der hver indeholdt 5 0,6 mg buprenorphin).

EKSEMPEL 2 5 propylenglycol 5 g polyethylenglycol 400 15 g polyethylenglycol 1000 30 g polyethylenglycol 6000 50 g buprenorphinhydrochlorid 43,2 mg 10 På samme måde som beskrevet 1 eksempel 1 fremstilledes et suppositorie af buprenorphinhydrochlorid (suppositorie-vægt 0,5 g/s tyk, der hver indeholdt 0,5 mg buprenorphin).

15 EKSEMPEL 3 propylenglycol 15 g , polyethylenglycol 400 5 g polyethylenglycol 1000 30 g 20 polyethylenglycol 6000 50 g buprenorphinhydrochlorid 43,2 mg På samme måde som beskrevet i eksempel 1 fremstilledes et suppositorie af buprenorphinhydrochlorid (suppositorie-25 vægt 1,5 g/styk, der hver indeholdt 0,6 mg buprenorphin).

EKSEMPEL 4 propylenglycol 30 g 30 polyethylenglycol 400 10 g polyethylenglycol 1000 10 g polyethylenglycol 6000 50 g buprenorphinhydrochlorid 34,6 mg 35 Til polyethylenglycol sattes buprenorphinhydrochloridet og opløstes, og blandingen blandedes med det for sig opvarmede og opløstes polyethylenglycol 1500, 4000 og 6000.

6

Hele blandingen anbragtes i en beholder til suppositorier, afkøledes og størknedes, og der opnåedes et supposi-torie af buprenorphinhydrochlorid (suppositorievægt 2,5 g/styk, der hver indeholdt 0,8 mg buprenorphin).

5 EKSEMPEL 5 propylenglycol 10 g polyethylenglycol 1000 40 g 10 polyethylenglycol 4000 20 g polyethylenglycol 6000 30 g DL-a-tocopherol 0,5 g buprenorphinhydrochlorid 43,4 mg 15 Til propylenglycol sattes buprenorphinhydrochloridet og opløstes, og blandingen blandedes med det for sig opvarmede og opløste polyethylenglycol 1000, 4000 og 6000, og yderligere tilsattes DL-a-tocopherol hertil. Efter tilstrækkelig omrøring anbragtes blandingen i en beholder 20 til suppositorier, der afkøledes og størknedes, og der opnåedes et suppositorie af buprenorphinhydrochlorid (suppositorievægt 1,5 g/styk, der hver indeholdt 0,6 mg buprenorphin).

25 EKSEMPEL 6 propylenglycol 10 g polyethylenglycol 1000 30 g polyethylenglycol 6000 50 g 30 renset vand 10 g buprenorphinhydrochlorid 43,2 mg

Efter blanding af propylenglycol og renset vand tilsattes buprenorphinhydrochlorid og opløstes, og blandingen 35 blandedes med det for sig opvarmede og opløstes polyethy-lenglycol 1000 og 6000. Hele blandingen anbragtes i en beholder til suppositorier, der afkøledes og størknedes, 7 og et suppositorie af buprenorphin blev fremstillet (sup-positorievægt 1,5 g/styk, der hver indeholdt 0,6 mg buprenorphin) .

5 EKSEMPEL 7 propylenglycol 10 g polyethylenglycol 1540 60 g polyethylenglycol 4000 30 g 10 buprenorphinhydrochlorid 43,2 mg

Til propylenglycol sattes buprenorphinhydrochloridet og opløstes, og blandingen blandedes og omrørtes med det for sig opvarmede og opløste polyethylenglycol 1540 og 4000. 15 Hele blandingen anbragtes i en beholder til suppositorier, afkøledes og størknedes, og suppositorie af buprenorphinhydrochlorid fremstilledes (suppositorievægt 1,5 g/styk, der hver indeholdt 0,6 mg buprenorphin).

20 Referenceeksempler 1-3

Suppositorier med følgende sammensætning fremstilledes på lignende måde.

25 Referenceeksempel 1 propylenglycol intet polyethylenglycol 400 20 g polyethylenglycol 1000 30 g 30 polyethylenglycol 6000 50 g buprenorphinhydrochlorid 43,2 mg 35 8

Referenceeksempel 2 propylenglycol intet polyethylenglycol 400 20 g 5 polyethylenglycol 1000 30 g polyethylenglycol 6000 30 g

Witepsol H-151^ 20 g buprenorphinhydrochlorid 43,2 mg 10 [bemærkning] ^ Fedtsyretriglycerid, forhandlet under navnet Witepsol H-15® (fremstillet af Dynamit Nobel Co.)*

Referenceeksempel 3 15 propylenglycol intet polyethylenglycol 1000 30 g polyethylenglycol 6000 50 g renset vand 20 g 20 buprenorphinhydrochlorid 43,2 mg Følgende forsøg udførtes for at vise anvendeligheden af de omhandlede farmaceutiske suppositorier.

25 Forsøg 1 (sammenlignende undersøgelse af irritation)

Forsøgssuppositorier (suppositorievægt 0,1 g/styk, der hver indeholdt 0,04 mg buprenorphin) blev fremstillet ud fra sammensætningerne af eksempel 1 og 6, og reference-30 eksemplerne 1, 2 og 3 og et kommercielt indomethacinsup-positorie (suppositorievægt 0,1 g/styk) anvendtes som en kontrol. Disse forsøgspræparater blev omhyggeligt indført og administreret i rectum på 8 rotter hver, og dyrene blev dissekeret 4 timer efter administrering, og rectum 35 blev observeret generelt og histologisk. Irritationen blev sammenlignet på følgende måde således som beskrevet af Sato et al. [Yakuzaigaku, Vol. 45, Nr. 4, P. 298 9 (1985)]. Resultaterne er angivet i tabel 1.

Irritationskarakter 5 0: normal 1: uendelig ringe irritation 2: ringe irritation 3: moderat irritation 4: kraftig irritation TABEL 1 10 I-1-1-1 I Forsøgslægemiddel | Totalfund | Histologisk fund | I-1-1-1 I Eksempel 1 | 0,2 τ 0,2 | 0,2 r 0,2 | 15 ]-j-1-1 I Eksempel 6 | 0,2 τ 0,2 | 0,2 τ 0,2 | I-1-1-1 IReferenceeksempel 1 | 0,8 r 0,2 | 0,8 τ 0,2 | I-1-1-1 20 IReferenceeksempel 2 | 0,6 τ 0,4 | 0,6 τ 0,4 | I-1-1-1 IReferenceeksempel 3 | 0,6 τ 0,4 | 1,2 τ 0,6 | I-1-1-1 IIndomethacin | | | 25 Isuppositorie ^ | 1,2 τ 0,3 | 2,4 τ 0,2 | I I_I 1

Bemærkning ^ kommercielt produkt

Som det klart fremgår af tabel 1 ses det omhandlede præ-30 parat at give umådelig lav irritation, både total bedømt og histologisk.

Forsøg 2 (sammenlignende undersøgelse over absorption): 35 Forsøgssuppositorier (suppositorievægt 1,5 g/styk, der hver indeholdt 0,6 mg buprenorphin) fremstilledes ud fra sammensætningerne i eksempel 1, 5, 6 og 7 og fra referen-

Claims

10 ceeksempleme 1, 2 og 3. Forsøgspræparaterne Indførtes omhyggeligt og adminsitreredes i et rectum på 5 han NZW kaniner hver (der vejer 2,5 til 3,5 kg). Blodprøver blev udtaget fra den auriculære vene 5, 15, 30, 60, 90, 120 og 5 180 minutter efter administrering, og plasma blev opnået på almindelig måde, og indholdet af buprenorphin i plasma bestemtes ved radioimmunoforsøg, og absorptionen blev sammenlignet.

10 Resultaterne fremgår af fig. 1. Som det klart fremgår af resultaterne fandtes koncentrationen af buprenorphin eller dens aktive bestanddel, når de omhandlede præparater administreredes at være stærk forhøjet i blodet, og der sås en umådelig nem absorption. 15

1. Lægemiddel i form af suppositorier kendeteg-20 net ved, at det indeholder N-cyclopropylmethyl-7a- [(S)-1-hydroxy-l,2,2-trimethylpropyl]-6,14-endo-ethano-6,-7, 8,14-tetrahydronororipavin eller forbindelsens farmaceutiske syreadditionssalt som den aktive bestanddel og en blandet basis bestående af 70-95 vægt-% polyethylen-25 glycol med en gennemsnitsmolekylvægt på 200 til 20.000 og 30-5 vægt-% propylenglycol.

2. Lægemiddel i form af suppositorier ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den blandede basis består 30 af 85-95 vægt-% polyethylenglycol og 15-5 vægt-% propylenglycol . 1 Lægemiddel i form af suppositorier ifølge krav 2, kendetegnet ved, at gennemsnitsmolekylvægten 35 af polyethylenglycol er 400 til 10.000. 11

4. Lægemiddel i form af suppositorier ifølge krav 3, kendetegnet ved, at indholdet af N-cyclopro-pylmethyl-7a-[(S)-1-hydroxy-l,2,2-trimethylpropyl]-6,14-endo-ethano-6, -7, 8,14-tetrahydronororipavin eller for- 5 bindeisens farmaceutiske acceptable syreadditionssalt er 0,001-0,2 vægtdele til 100 vægtdele af den blandede basis bestående af polyethylenglycol og propylenglycol.

5. Lægemiddel i form af suppositorier ifølge krav 4, 10 kendetegnet ved, at dosisformen er et suppositorium, en blød kapsel til intrarektal administrering eller en salveform eller flydende indhældningsform, der skal administreres ved hjælp af en sprøjte til intrarektal administrering. 15

6. Lægemiddel i form af et suppositorium ifølge krav 5, kendetegnet ved, at dosisformen er et suppositorium. 20 7. Lægemiddel i suppositorieform ifølge krav 5, ken detegnet ved, at dosisformen er en blød kapsel til intrarectal administrering eller en salveform eller en flydende indhældningsform, der skal administreres ved hjælp af en sprøjte til intrarektal administrering. 25 30 35