PT85086B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas para supositorios contendo n-ciclo-propil-metil-7alfa-{(s)-1-hidroxi-1,2,2-trimetil-propil /-6,14-endo--etano-6,7,8,14-tetra-hidro-nororipavina - Google Patents

Description

A presente invenção refere-se · una cowjwaiçao farmacêutica para supositórios contendo coso ingrediente activo ^-cielo-propil-wstilZ-T^-Z~ (5)-l-hidroxi-l,2,2-trlnetll-propÍ13> -6,14~endo-etano-6,7,8,14-tetra-hidro-nororipavina (« seguir referida co»o buprenorfina) que é dtil coao analgésico poderoso, ou o seu sal de adição de ácido farneceutleweents aceitável, a que possui absorção excelente e irritação Insignificante·

A bupranorfina é ua coaposto conhecido o astâ referida* por exsáplo» na página 387 da *Tha Werck índex (10a. adição)» tendo eido provado através de aatudoa clínicos qu» í wa poderoso analgésico antagonista» livre da acçeo psicotoaimítica que gsralasnte sa encontra no» analgésicos antagonista» narcóticos.

Convancionalnsnte, · bupranorfina utilixa-as de aodo generalizado eo^o injacçao parentarel/psra a» dores pós-operatórias» dores cancaroaas, auxiliar anestésico» dores causada» pale enfarte do oiocérdio e outras. M»s a injseção não < o processo preferencial para tratar pacienta»-durante u» período longo» par sxanpio nos casos de duras crónica» intratáveis tsi» coeo as dores cancerosos» porque -são naceseíris» frequentes adainistrações coe · correspondente dor associada » inj seção, a o trataaante ea casa não é possível.

Por nutro ÍHdo,quando se adeinlatra a buprenorfina oralasntw, ela é rapidanenta estabulixada paio corpo, nso »· obtendo ue efeito analgésico satisfatório eo» a sua foras/ de dossgea oral· Coe este» antecedentes-tea-ss desejado intansanent» o dasanvolviaanto da supositórios-da bupranorfina. Con tudo, quando sa prepara · buprenorfina mata foraa de supositó rio utilizando una base oísaglnos» coso veículo norsal para supositórios» o ingrediente activa nan poda ser sufieiantemente absorvido, ou ainda quando se utiliza una base- solúvel e» égua (por sxenplo polietileno—glieoX), que é outro veículo norsal para supositórios» λ taxa de absorção ó baixa » a aucosa rsctal é irritada,/a dnvido a este nau coísportansnto ainda nao se obti vera» supositórios útaís. Por conseguinte, até ao presunto, ainda não se conhece processo b«n sucedido para » administração intra-ractnl da buprsnorfina.

- 2 - SUMáhW BA

Por essa raxao, um objectivo-principal da presente invenção consiato u» proporcionar uaa coapoaiçeo para bupesitório» d» bupranorfim» cunstituid» por buprenorfina ou pelo seu «al a por ima base aiuta coaposta por 70 a 95$< e· peso da polietileno-glicol co» pe»o nolacular «ódio «atra 200 β 20.000 • co» 30 s 5$ « peso da propilano-glicol.

Perante as probleaa» anterior»», a presente invenção foi conaequids spóa.intensiva» pesquise»,/ por parte doa actveia inventor»», sobra supooitórios d» buprenorfine, basesdoa nia doecobartaa d» que a preparação da -t»a nistura de bu» prenorflne coa.uaa coaposiçãa vaiculer específica* dificiiaante irrite ou danifica o local d» aplicação, possui efeito da longe duração o aproaunte ima., excelente taxa do absorção atravás de adninistreção intra-ractal. Por eote notivo1 objectivo àa presente invenção apresentar uwanove conposiçãopera supositórios do buprennzfins adequado» para ndniniatrnçao Intra-ractal.

BREVE neSCRlCXp ΒΠ í»RAF*uQ

A figuro léu· gráfico qua apresenta os resultado» àafcooperação da absorção daa conpoaiçnes da presente invenção a de coaposiçõaa referencia e» ani»ais d» laboratório, indicando a relação entre o tonpo decorrido apósa sdniniatragão e a concentração de ingrediente estivo no sangue.

aZSCRlCSO BA Ι?Γ./Επς%3

Tal cotso o polistilenc-glicol « o propilsno-glicol utilizados na presente invenção, ta»bá» ss podem utilizar materiais nozualnentn utilizados para o tsaaaa fia e, par exea— pio, podes utilizer-ee oa que se apresenta» «e Japaneee Pharaa «copeis* ou prafsrsncialMant» o» indí estios nas normas ds caspasíÇOss quíu-icsa par» produtos famacsuticos qun nno conste» de (JapaneBe/rhnr«ttcopeia). Tal &ana sucede co» □ polietllsno-glicol, pods» utiliz»r-ss os produtos cosur peso uoleculer »édlo entra 2GQ · -20.008 ou prsfsrencialaanta entra 400 e 10.DD0, ilustrando—se a -título d» exemplo o polietileno-tjlicol 400, 1 000, 1 500, 1 540, 4 iXJO a 6 IXW se quais se pode» utilixar isolsdsMsnto ou tm niatura a» dois ou vários tipo»·

Ha coaposiçao da praaonto invenção» no sentido de se conseguir os seusobjactlvo», a’ proporção de polistileno-gllcal está couprssndida entra 7íl « »» peso, a o propileno-gllcol entre 30 o 5¼ e» peso ou «eis pr»fsz»nci»leente/o polietilona-glicol está conprnendido entro 05 s 95£ e» peso e o propilsno-gllcol antrs 15 · 5Í w peso, podendo conseguir-se ... co» uaa tel proporção de alsturs uoa excelente conposlção rei»tlvesents a facilidade de absorção do ingrediente activo e ã redução da irritação·

A proporção da aístura da buprsnorfin» ou do se» sal da adição da ácido farnacêutinawente aceitável crm a buse •ists da polia ti lano—glicol e de propileno—glicol não-está par— ticulonsenta liaitada, nos δ «ornei que par» 1Π0 partes ea peso de base «ista, a buprsnorfinn ou o tsau sol d» edição de ácido farascêuticaoente aceitável estsjaa conpreandidcs/sntrs 0,001 - 0,2 partes e« peso, da preferencia entre 0,í’()5 - <3,16 partes a» peso, ou suais profezencinlaenta entra Π,ΟΙ - 0,00 partes ea peso.

Ha co«posição da presente invenção pode utilizar

-as qualquer base falta aperras ctw* polistilona-glicul s cc» prcpilano-gllcal, nas taubáa as podaa adicionar outros conponentes

Homelnente os. sxsnplos de outros cospnnentes são a água, u» estabilizador antisáptico, conservantes, antl-oxldantes, agsntae de andureciasnto, aditiva» ti» satrutura, agente» corantae a aroeaa. De entre estes aditivo», usa»-»» oa que nomalsHWita se utiliza* nesta cawm » poda» sdicíonar-oe a caeposlção d» ρχβββη te invenção, quer isolados qusr ΐϋ corabinaçã»./

Tal COPH3 suceda cora a focada dosagsa da conpeeição da prasentainvenção, loto 4, eupositórioe anais pera adninletraçe© intra-rsctsl, tsahé» ae poda» utilizar tsíp» ulaa «selas para adainistração intra-ractal a famas do onguantee ou fornas da çliatera liquidas com o auxilio rfa uaa aeringa para administração intra-rsctaX» Estas fomes de dnaage* podes raodslar-se por processos convencionais,- A fa®»»-de doosgaa prsfarenciai 4 o supositório «nal a nomaleenta eoa u» peso coraareendido entre 0,5 » 3,0 g por unidade a, de preferencia, «iatura-s» coso ingrediente estivo buprenorfina ou o seu sal da adiçao da ácido feraacmttlcaaaõta aceitável/ nuna quantidade entre 0,2 e 0,8 mg. Â sua utilização consiste ora «doinlotrar a «* adulto «»a unidas de us» a três vezes por dia» dependendo do estado do.paciento.

A presente invenção deacrwvtn.ee meie pomanoxixa— dananta a seguir, toaundo como, referência alguns- dos exemplos que «catres o processo para a preparação da pxeatmie invenção, mas deve aubantendur-se que a presente invenção não fice limitada a assas exemplos.

Lxaraploa

—.1 m» >r 1,¾-M—W·-'**

Exemplo, .1

F rop ileno-í? licol	10
Folistileno-glicol 400	10
Peliatilsfmwglicol 1,000	30
'»1 iet.llsno»glicol 6,Π-Π	59
Cloridrato de bupranorfina	43.2

- 5 ítapols d» st» Misturar/o proplleno-glicoi e 5 pr> 1 ia tilencs-glicol 400» cowbina*»» e tfissoxve-s» o cloridrato da buprenorfinn » conbine-ee » niatura con o» políetileno-nlicol

1.PC0 e 6.CC0 aquecido» » disaolvidoa oeparadaeente. Coloca*»» a misture conbinada nua recipiente? para nupoaitório», daix»-»» •rrafacer e solidificar obtendo·*»» u» eupaaitÓrio da cloridrate de bupranorfina (pasn do eup.ssitório igual 1 1,5 g/unidad», contando cada t« 0,6 »g de. buprenorfína)· t xenplo 2

Propilano-glicol

Poli»tiX»no-glicol 400

Poliatilonn-glicol 1,000	30	g
Polistiieno-giicoX 6,000	50	9
Cloridrato de. buprsnorfina	43.2 »g

ha «odo análogo ao do íxasplo 1 obteve*ee u» supositório decloridrato/d» buprenarfina (pnao do supositório igual a3,5 g/unidada, contando cadnun 0,2 eg d» buprenorfin»),

Exemplo 3

P ropileno—glicol g

Polletileno-glicol 408

Polieiilenn-glicnX l.ngg g

Poiiatilano-glicel 6,Π00 g

Cl oridreto da buprsnorf ina

43·2 eg

!)e nodo análogo ao do Exemplo 1, obteve-se u» supositório de clorldrnto de buprsnorfírte (poso do supositório igual a 1,5 g/unidade, contando cada un 0,6 eg da buprenuxfins)· * 6 Lxtwcplo 4

Propilano-glleol	30	f
Pnlietilenn-glicol 1,509	10	0
PolÍBti.lana-giicQÍ 4,000	10	$
PolAatilano-giiool 6,000	50	9
Clorldrato debuprenorfina	34.6 tug

Adicionou-s» s disaolxeu-s» elorâdrati» de buprenor fina e» propileno-glicol e.coabinou-se a nietura ca» poliatilano-gliccl/1.503, 4.’W m 6.000, aquacidus a dissclvidaa saperada Benta. Colucou-se a ».istu~ai co»i>inada nun recipiente para supct eitdrioa, deixou-a a «rrefacor » solidificar, obtondan-se ua.supositório de cloridrato da buprenarfina (pescr do supositório igual a 2,5 g/unirfade, contando cada u» 9,9 «g dabuprenorfina).

£xeaplo 5

P rctpileno-glicol

Poliatileno-glical 1.0B0 §

Poliatilano-glicol 4,:T;0 20$

PaXietilen^glictíl- 6,uCí) 30g

DL—í/-taco feral -0.5 g

Clnridsato de buprenorfina 43.4 wg

Adiciunou-se a.diasoivau-sn oloridrato de buprenorfina aa propllano-gllcol e. cujabiwti—se a *ÍBtura eoa polir— tíieno-glicol 1.000, 4.000 a ô.ODO oqueeittoe a dlsaoleidoa daperadassanta a ainda aa lhe/adicionou DL-c^-tocofarol. Após agitaçao suficiente cnlncou-ae » eistura nua rscipients para supositórios, deixou-se arrefecer e solidificar, ontendo-sa «a eupoaitório de ciuridratu de bupronorfín» (peso do supositório igual 9 1,5 g/unidede, contendo cede ub 0,6 ng de buprenorfiws).

Prupilano-glicd

í^lictílano-glicnl Ι,ΠΟϋ	30	9
Polietilsnn-glicol 6,í?00	50	$
ógua pura	10	1
Cloridrato da bupranorfina	43.2	»a

Uwpois de se «isturar o propilsno-glicol coe óqu» pura, adicionou*-»» b d£a»oiv»u-se cloridrato da buprenorfinai » coubinou-BB e Mistura co* poliatilenc-glicol 1.IW0 a,

6.CC0 aquapidoe a diaeolwidos soparodusanta·/Calncau-SB a »is—. tu?» coabinnda nua racipients para supositórios, deixou-se arre»· facar a solidificar obtando-sa u» supositório do cloridrato da bupranorfina (peso do supositório igual e 1,5 g/unidada, contendo coda um G,ó ag da bupnmorfina)·

Exewplo ?

Pxopilanc-glicol

Folietilenu-gllcol 1,540

PoliatUano-glicol 4,000 Cloridrato da bupranorfina

5 ÓD g 30 g

43.2 eg

Adicionou—sá a dissolveu-s» cloridrato da bupremsrflna as prnpilano-glicol a- conbinou—aa a- agitou—se a sisttira coe poliatilanu-glicol 1.540 o 4.0Q0 aquecidos a dissolvidos efipaxadxtssnta· Calccou-sa a Mistura combinada^nua rcuipients para supositórios, deixou-as srxafncar a solidificar ubtanda-ao us supositório da cloridrato ds buprenorfina (peso do supositório igual » 1,5 g/unidade contando c«dí» tm 0,5 mg de buprenorfina).

εχβκφίο» X a 3 da Raf «rangia

Os 9upasí%d?i0« dh« caw?m»íçoee eaau-inte» pre parar««?-!»« da rw/fe senalhants.

gxea^lo. 1 d# aȋng.ia

Propileao*glical	henhv»
P oiiet liana-, glicol 400	20 g
miaUleno-gliGOl 1,000	30 S
Poll»til«fwi~glieol 6,000	50 g
Clarldrato do huprenarfln»	43.2 »g

Exaatplo 2 da RafarSneia

r mpilenn-qllcnl		íianhua
**al i»t lisnn^glicol	400	20	9
Poliatilano-glleel	1,000		9
Palietilnno^glicol	0,000	30	9
Witepsnl !ί-15Χ/		20	9
Cloridrato d» hupranorfin»	43.2	»g/

£ HUIA? X) írigllcáxido da -ácido íjisrdo, coa a íaarca c«ner· ciai ^itapaol l«—XsC^) (produzido por uynasit bohttl Co·)·

Lxeuplg 3 da PufarSacia

Fropileno-çlicol

JiOHhoa rOxitttiií&rHi-gllcoX 1,000 g

foÂiut.iXano~‘jlicol 6.3DÍ3 g

pura 2Π g

Ularidrato da hapronorfina

43.2 ag

Fora dammfctrax & utilidade da» ctusposiços» fareacsoticas para anpesitórios de ncordo cots a presente invenç*o, •fsctueren-s» aa experiências que sb segus*.

Cxpariêncio 1 (Entudo comparativo sobre · irritação):

Preparara®—sa eupoaitérios -de »n»aio (pese do supositório igual al\l g/imideda, contendo onda m» 8,04 t*g d», buprenorfinaj/a partir da» cnxípnttiçêee dos axanplo» 1 · 6 e dos exemplos 1, 2 « 3 ds zafursncis tendo sido utilizado coca alasan» ta de controlo u» supositório cnnsrcial da indo»»tacina (poao de supositório igual o 0,1 g/uniíiadn), Estas- preparaçao» da ensaio fora» cuidadosanonte ndninitttrndaa. por inserção rm racto de 8 ratazanas» tando os aninain sido dissecadas d hora» após » administração» o observou··»» o xscto, global » histologicaasnta.

fsz-s» a coopsração dairritação ds acordo co» a» nozes» seguxntae, de acordo cos o «Óttxdo proposto por bato s eut»os/Z7 Vokuzsigsku» vol. 45, ho. 4, F. 298 (1985) _7» ϋβ r«sul· todos apresentam-se na TaboX» 1.

·· ΐΰ

- índleee de irritação 0: r»«rwal

2: Irritação ligeira 4t irritação farte

1j irxitaçao «oito liçair»

3« irritação oodarftda

TOCLA X

‘'------------------------------------------------------------------------------------------1-----------------------------------------------------------------1 j Fázaacc de enaolc	Determinações gl&hais	Detersinnçãea biold^ieas
fxewplo 3	, 0.3 ± 0.2 Mk	0.2 + 0.2
Cxanplo 6	0.2 * Π.2 a.	0.2 * 3.2 a»*
Cxessplo 1 da Referencia	C.B 4- 0.2 . éha»	0.8 * 0.2 ΛΛΛ
Exeapla 2 do Referencia	0.6 + 0.4	0.6 4- 0.4 ·*
Exe»plo 3 da Referencia	0.6 + 0.4	1.2 * 0.6 4M»
5opoaité»rio de indnwetnciha	1.2 x 0.3	2.4 + 0.2

-sfTAt 1) produto co®arcial·

Confere» a» conclui pela labeia.l, torria-se avi* dente que a coepoeição õ» praaantò invenção produz uaa irritação extraaa^onta fraca» global a histoloçicmenta·.

- 11 Experiência 2 (estudo comparativa aobr» a. absorção) t

Prepararaw-so supositório» de ensaio (p»ao do supositório 1,5 g/unidade, contendo cada ub 0,6 sg da buprenorfina) a/partir da«. coaposíçõae dos coapostoa 1, 5, 6 o 7 a doa Exeaplo» 1, 2 e 3 de referencia. Eetos preparações adeinistraraa-oo cuidadosaeente por inserção no xecto da S coalhos &2W (coa peso conpxeandido antro 2,3 · 3,5 kg). Extrairan-so aaosiras do sanguo da veio auricular decorrido· 5, 15, 30, 60, 90» 120 · 180 ninutoa após a administração, obteva-se o plasaa pelo processo convencional b detemínou-e» o teor do buprsnorfina na piasse através do uo anseio da rsditj-ieunolcgi· tendo-se-feito • coepareção da absorção.

Os resultados aprasantae-se na figura 1. Fole resultado ccnclul-se qua nas conposiçoos/da presente invenção, a concentração de buprsnorfina, istoé, o «ou Ingrediente actívo, no sangue ó euítissieo elevada tendo-se varifiçado una absorção Bxtrsaeeante fácil.

Claims (1)

1. Proceaao para a preparação de coaposiçoes faraacãuticas para supositório»' aaractorizado por na incorporar cono ingrediente activo W~cÍclo-propil~estll-7o/-Z (S)-l-hidr-óxi-l, 2, 2-triastil-propil _7-6,14-endo-otano»6,7,8,14-tatra-hldro-noro ripavina ou o «eu «al d« adição de ácido farr»Bceutic»»enta aceitável β umb bíi»a ais ta conposta por 70 » 9M «« psso de polistilano-giicol co» psso soXecwlar «ódio compreendido entre 200 · 20 ΠΠΠ » 30 · M» e» peso de prnpilsno glicol.

   Procaeao de acordo coe » reivindicação 1, caracterizado por · referida base nieta eer canpoeta par 85 « 95?» «e peso de polietileno glicol · 15 » s* pero de propiXeno giicol.

   - 3» -

   Processo desacordo ca» s reivindicação 2_r caractarizado poro peso «olscuiar aádlode poiiatileno glicol estarcoopreemdido sn^rs 400 e 10 000.

   — 4# w

   Processo de acordo co» a reivindicação 3, caracterizado por o conteúdo de lí-cicl»-pxupil-mstil—7^/-/^ (S}-1— -hidroxi-1. 2. 2-t r i-setiX-propliy-Ô, 14-endo-ot ano-6 »7.8,14-tetxa-hidro-nororipavina ou do «eu sal de adição de ácido f»r»aceutícamente aceitável estar compreendido entre Ο,ΠϋΙ e 0,2 parte» ee peso, pera 100 partes ee peso da base niota coaposte de polietilano giicol e propiieno glicol»

   ·. 5» Processo de acordo cos a reivindicação 4, cnractarizado por a forna de doeagea aer aupcsitório anai, cápsula sacia para/adainistração intra-rectal ou jToraa do unguento ou forma de clister liquido pera as sdainistrar por asi» de usa seringa para administração intra-ractal.

   Procaeao de «cardo cot? a reivindic»ç«o 5» caractarixado por a forna do ser um supositário anal.

   Proeaaao deocoxdo co» a reivindicação 5, caracteri2»do por a fora» dá doaa^m aar cápauio nacia pera 3d«inistraçSo intrá-ractel, oufor»» deunguernto co forna da clister líquido par» ser edeinistrada por wlc de una aeringa para adeini»tração intra-reetal./