JPWO2013180253A1 - pH感受性担体およびその製造方法、並びに該担体を含むpH感受性医薬、pH感受性医薬組成物およびこれを用いた培養方法 - Google Patents
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Abstract
Description
(pH感受性化合物)
本発明で用いられるpH感受性化合物としては、デオキシコール酸、コール酸、ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、ヒオデオキシコール酸、高級胆汁酸、グリコデオキシコール酸、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸およびそれらの塩からなる群より選択される少なくとも1種である。pH感受性化合物の塩としては、特に制限されないが、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウム、バリウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、などが挙げられる。これらのpH感受性化合物は、単独で用いても、2種以上を併用して用いてもよい。
本発明で用いられる両親媒性物質としては、炭素数10〜12のホスファチジルコリン、炭素数12〜18のポリオキシエチレンソルビタンモノ脂肪酸エステル、炭素数16〜18のソルビタン脂肪酸エステル、モノオレイン酸グリセロール、ジラウリン酸グリセロール、ジステアリン酸グリセロール、ジオレイン酸グリセロール、ポリオキシエチレンヒマシ油およびα−トコフェロールからなる群より選択される少なくとも1種である。これらの両親媒性物質は、単独で用いても、2種以上を併用して用いてもよい。なお、本明細書において、両親媒性物質における「炭素数」とは、両親媒性物質の疎水部を構成する脂肪酸成分(アシル基)の炭素数を意味する。
本発明のpH感受性担体は、pH感受性化合物と両親媒性物質との組み合わせにより、所望のpHにおいて、膜破壊機能促進効果を発現させることができる。この際、pH感受性化合物と両親媒性物質との組み合わせにより、pH感受性担体の膜破壊機能促進効果を発現し始めるpHは異なる。これはpH感受性化合物によってpKaが異なること、さらには両親媒性物質との会合形成の様式が、pH感受性化合物と両親媒性物質との組み合わせにより異なることに由来するものと考えられる。したがって、pH感受性化合物と両親媒性物質との組み合わせを適宜変更することによって、機能を発現するpHを選択することが可能であり、生体内のデリバリー、および細胞内のデリバリーを詳細に設定することが可能であるといえる。
本発明のpH感受性担体は、水性溶液中に含有されていてもよい。なお、pH感受性担体を含む水溶液を、以下、「担体分散液」とも称する。
本発明のpH感受性担体は、pH感受性担体中またはpH感受性担体を含む水性溶液中に、安定化剤等の他の成分を含んでいてもよい。これらの成分の含有量としては、pH感受性担体を破壊しなければ特に制限されないが、両親媒性物質100モルに対して、150モル以下であるのが好ましく、66.4モル以下であるのがより好ましい。
本発明によれば、デオキシコール酸、コール酸、ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、ヒオデオキシコール酸、高級胆汁酸、グリコデオキシコール酸、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸およびそれらの塩からなる群より選択される少なくとも1種のpH感受性化合物と、炭素数10〜12のホスファチジルコリン、炭素数12〜18のポリオキシエチレンソルビタンモノ脂肪酸エステル、炭素数16〜18のソルビタン脂肪酸エステル、モノオレイン酸グリセロール、ジラウリン酸グリセロール、ジステアリン酸グリセロール、ジオレイン酸グリセロール、ポリオキシエチレンヒマシ油およびα−トコフェロールからなる群より選択される少なくとも1種の両親媒性物質と、を会合させる工程を含む、膜破壊機能促進効果を発現する、pH感受性担体の製造方法も提供される。
本発明の一実施形態によれば、pH感受性担体が少なくとも1種の生理活性物質を担持してなる、pH感受性医薬も提供される。
実施例では、下記の化合物を用いた。試薬名と製品名が同一の場合は製品名を省略した。
・EYPC(未水添卵黄ホスファチジルコリン:日油社製、COATSOME NC−50)
・HSPC(ソイビーン−ホスファチジルコリン:日油社製、COATSOME NC−21)
・DDPC(1,2−ジデカノイル−sn−グリセロ−3−ホスファチジルコリン:日油社製、COATSOME MC−1010)
・DLPC(1,2−ジラウロイル−sn−グリセロ−3−ホスファチジルコリン:日油社製、COATSOME MC−1212)
・DMPC(1,2−ジミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスファチジルコリン:日油社製、COATSOME MC−4040)
・DPPC(1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスファチジルコリン:日油社製、COATSOME MC−6060)
・DSPC(1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスファチジルコリン:日油社製、COATSOME MC−8080)
・DOPC(1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスファチジルコリン:日油社製、COATSOME MC8181)
・POPC(1−パルミトイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−ホスファチジルコリン:日油社製、COATSOME MC6081)
・DLPE(1,2−ジラウロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン:日油社製、COATSOME ME−2020)
・DMPE(1,2−ジミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン:日油社製、COATSOME ME4040)
・DSPE(1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン:日油社製、COATSOME ME8080)
・DOPE(1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン:日油社製、COATSOME ME−8181)
・Chems(コレステリルヘミサクシネート:ナカライテスク社製)
・NBD−PE(1,2−Dioleoyl−sn−glycero−3−phosphoethanolamine−N(7−nitro−2−1,3−benzoxadiazol−4−yl)ammonium:Avanti polar lipids社製)
・Rh−PE(1,2−Dioleoyl−sn−glycero−3−phosphoehanolamine−N−(lissamine rhodamine B sulfonyl)ammonium:Avanti polar lipids社製)
・デオキシコール酸ナトリウム(ナカライテスク社製)
・コール酸ナトリウム(ナカライテスク社製)
・ウルソデオキシコール酸ナトリウム(東京化成工業社製)
・ケノデオキシコール酸(東京化成工業社製)
・ヒオデオキシコール酸(東京化成工業社製)
・コール酸メチル(東京化成工業社製)
・デヒドロコール酸ナトリウム(東京化成工業社製)
・リトコール酸(ナカライテスク社製)
・グリココール酸ナトリウム(東京化成工業社製)
・タウロコール酸ナトリウム(ナカライテスク社製)
・グリコデオキシコール酸ナトリウム(ナカライテスク社製)
・タウロデオキシコール酸ナトリウム(ナカライテスク社製)
・グリコウルソデオキシコール酸ナトリウム(ナカライテスク社製)
・タウロウルソデオキシコール酸ナトリウム(ナカライテスク社製)
・高級胆汁酸(3α,7α,12α−Trihydroxycholestanoic acid:Avanti polar lipids社製)
・5β−コラン酸(シグマ−アルドリッチ社製)
・グリチルリチン酸モノアンモニウム(東京化成工業社製)
・グリチルレチン酸(長良サイエンス社製)
・サッカリンナトリウム(和光純薬工業社製)
・メタノール(ナカライテスク社製)
・クロロホルム(和光純薬工業社製)
・酢酸(和光純薬工業社製)
・酢酸ナトリウム(関東化学社製)
・MES−Na(メルク社製)
・Hepes−Na(ナカライテスク社製)
・塩化ナトリウム(関東化学社製)
・Pyranine(東京化成工業社製)
・DPX(p−xylene−bis−pyridinium bromide:Molecular probes社製)
・PBS(Phosphate Buffered Salts:タカラバイオ社製、PBS Tablets)
・ポリオキシエチレンソルビタンモノ脂肪酸エステル(Tween20、40、60、80、65、85:東京化成工業社製)
・PEG20−stearyl ether(ポリオキシエチレン20−ステアリルエーテル:和光純薬工業社製)
・PEG23−Lauryl ether(ポリオキシエチレン23−ラウリルエーテル:和光純薬工業社製)
・ソルビタン脂肪酸エステル(SPAN20:ナカライテスク社製−ソルビタンモノラウレート、SPAN40、60:東京化成工業社製、SPAN80:ナカライテスク社製−ソルビタンモノオレエート、65:和光純薬工業社製、ソルビタントリステアレート、SPAN85:東京化成工業社製)
・モノカプリン酸グリセロール(東京化成工業社製、モノカプリン)
・モノカプリリン酸グリセロール(東京化成工業社製、モノカプリリン)
・モノラウリン酸グリセロール(東京化成工業社製、モノラウリン)
・モノミリスチン酸グリセロール(東京化成工業社製、モノミリスチン)
・モノパルミチン酸グリセロール(東京化成工業社製、モノパルミチン)
・モノステアリン酸グリセロール(東京化成工業社製、モノステアリン)
・モノオレイン酸グリセロール(東京化成工業社製、モノオレイン)
・ジラウリン酸グリセロール(東京化成工業社製、ααジラウリン)
・ジステアリン酸グリセロール(和光純薬工業社製)
・ジオレイン酸グリセロール(和光純薬工業社製)
・ポリオキシエチレンヒマシ油(和光純薬工業社製、ポリオキシエチレン10ヒマシ油)
・ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(10:和光純薬工業社製、ポリオキシエチレン10硬化ヒマシ油、40:日油社製、ユニオックスHC−40、60:日油社製、ユニオックスHC−60)
・1−ブタノール(ナカライテスク社製)
・1−オクタノール(ナカライテスク社製)
・1−ドデカノール(東京化成工業社製)
・1−ヘキサデカノール(ナカライテスク社製)
・1−エイコサノール(東京化成工業社製)
・ラウリン酸(ナカライテスク社製)
・オレイン酸ナトリウム(ナカライテスク社製)
・オクタン酸エチル(ナカライテスク社製)
・ラウリン酸エチル(東京化成工業社製)
・オレイン酸エチル(ナカライテスク社製)
・ラクトース(ナカライテスク社製)
・L−ロイシン(ナカライテスク社製)
・L−ヒスチジン(ナカライテスク社製)
・ダイズ油(ナカライテスク社製、大豆油)
・スクアラン(ナカライテスク社製)
・スクアレン(ナカライテスク社製)
・α−トコフェロール(ナカライテスク社製、DL−α−トコフェロール)
・酢酸トコフェロール(ナカライテスク社製、酢酸DL−α−トコフェロール)
・安息香酸ベンジル(ナカライテスク社製)
・パラオキシ安息香酸ベンジル(東京化成工業社製)
・パルミチン酸アスコルビル(LKT Laboratories社製)
・アラビアゴム(ナカライテスク社製、アラビアゴム粉末)
・ゼラチン(ナカライテスク社製、ゼラチン精製粉末)
・シクロデキストリン(ナカライテスク社製)
・メチルセルロース(ナカライテスク社製)
・ミネラルオイル(ナカライテスク社製)
・パラフィン(ナカライテスク社製)
・水酸化ナトリウム水溶液(0.1mol/L:ナカライテスク社製)
・塩酸(0.1mol/L、1mol/L:ナカライテスク社製)
・Triton−X100(和光純薬工業社製、トリトンX100)
・モデルペプチド:OVA257−264(SIINFEKL,ピーエイチジャパン委託合成)
・蛍光標識ペプチド:OVA257−264−Rh(ピーエイチジャパン委託合成)
・モデルタンパク質:OVA(シグマ−アルドリッチ社製)
・トリプシン(Life technologies社製)
・EDTA(エチレンジアミン四酢酸:ナカライテスク社製)
・β−gal(和光純薬工業社製、β−D−ガラクトシダーゼ)
・FBS(Fetal bovine serum:国産化学社製)
・MEM(Minimum Essential Medium:ナカライテスク社製、MEM培地アール塩,L‐グルタミン含有 液体)
・DMEM without Phenol Red(ナカライテスク社製、ダルベッコ変法イーグル培地4.5g/l グルコース L−グルタミンピルビン酸フェノールレッド不含 液体)
・DMEM(ナカライテスク社製、ダルベッコ変法イーグル培地)
・クロロキン二リン酸(ナカライテスク社製)
・IsoFlow(Beckman Coulter社製)
<試料の作製>
(pH感受性担体の調製)
メタノール(またはクロロホルム)に溶解した1000nmol両親媒性物質と、メタノール(またはクロロホルム)に溶解したpH感受性化合物または候補化合物と、を10mLナスフラスコで混合し、ロータリーエバポレーター(BuCHI)により薄膜とした。なお、両親媒性物質とpH感受性化合物または候補化合物との比率は、所望の比率(モル比100:10、100:20、100:640等)となるよう調整した。また、複数の両親媒性物質を使用する場合は、両親媒性物質の総量が、所望のモル数(1000nmol)となるように調整した。
(EYPC単独およびDLPC単独)
クロロホルムに溶解した1000nmolのEYPCまたはDLPCを10mLナスフラスコに入れ、ロータリーエバポレーター(BuCHI)により薄膜とした。
pH感受性担体の調製法と同様にして、pH感受性化合物と高分子材料の薄膜を調製し、担体を調製した。アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、ミネラルオイル、またはパラフィンの高分子材料は、1600nmolのpH感受性化合物の1/5倍、1倍、5倍の質量を用いた。
pH感受性担体の調製法と同様にして、DOPEとChemsまたはオレイン酸の薄膜を調製し、リポソームを調製した。なお、pH感受性リポソームであるDOPE−Chems(DOPE:Chems=3:2(モル比))、およびDOPE−オレイン酸(DOPE:オレイン酸=7:3(モル比))は、1000nmolのDOPEと、所望の量のChemsまたはオレイン酸と1mLのMES buffer(MES:25mM、NaCl:125mM pH7.4)を用いて調製した。
両親媒性物質1000nmolに対して、モデルペプチドのOVA257−264(SIINFEKL)、またはモデルタンパク質のOVAを、0〜1536μgとなるように量り取り、MES buffer(MES:25mM、NaCl:125mM pH7.4)1mLに溶解させた。これらの溶液を用いて担体を調製することにより、ペプチドまたはタンパク質を含有した担体の分散液を得た。
(透過度の測定)
MES buffer(MES:25mM、NaCl:125mM pH7.4)250μLに担体の分散液250μLを加え、測定溶液とした。UV−2450を用いて、500nmにおける透過度を常温にて測定した。
ゼータポテンシャルの測定はpH7.4に調整した1.0mLのHepes buffer(Hepes:1.0mM)に、担体の分散液20〜50μLを加え、測定溶液とした。測定はNanoZS90を用いて複数回実施し、得られたゼータポテンシャルの値を平均し、担体粒子のゼータポテンシャルとした。
粒子径および多分散指数(PDI:Polydispersity Index)の測定はMES buffer(MES:25mM、NaCl:125mM pH7.4)に適当量の担体の分散液を加え、測定溶液とした。測定はNanoZS90を用いて複数回実施し、動的光散乱測定にて得られるZ−average(半径)の値を平均し、その2倍の値をDiameter(直径、粒子径)とした。PDIの値は複数の測定により得られたPDIの値を平均して求めた。
Leakage(溶出率)は、K.Kono et al.Bioconjugate Chem.2008 19 1040−1048に記載の方法に従い、蛍光物質であるPyranineと消光剤であるDPXとを内包したEYPCリポソームを用いて評価した。
Fusion(膜融合)は、K.Kono et al.Biomaterials 2008 29 4029−4036に記載の方法に従い、FRET(Fluorescence Resonance Energy Transfer)を利用して評価した。蛍光標識は、NBD−PE、Rh−PEを用いた。
pH感受担体が実際の細胞膜に対しても膜融合を誘起することを、HeLa細胞を用いて確認した。
モデルペプチドとしてOVA257−264−Rhを選択した。0.22μmのフィルターを通したPBSを用いて140μg/mLの蛍光標識ペプチド溶液を調製し、担体の調製に用いた。細胞はRAW細胞を使用し、培養は5%CO2、37℃に設定したインキュベーター(MCO20AIC)を用いて実施した。担体を投与する前日にRAW細胞を松浪ガラスボトムディッシュに播種し、10%FBS含有MEMメディウムにて培養した。細胞をPBSにて洗浄した後、新たな1900μLの10%FBS含有MEMメディウムに置換し、それぞれ100μLのサンプルを投与した。16〜20時間インキュベーションを行い、細胞をPBSにて少なくとも3回洗浄した。その後、新たな10%FBS含有MEMメディウム2mLを添加し、3時間ポスト−インキュベーションを行った。細胞をPBSで洗浄し、DMEM without Phenol Redメディウムに置換した後、蛍光顕微鏡(Axiovert200M− ソフト:Axio vision 3.0− 光源:Fluo Arc)を用いて細胞を観察した。
0.22μmのフィルターを通したPBSを用いて、1.4mg/mLのβ−gal溶液を調製した。1000nmolのDLPCと1600nmolのデオキシコール酸またはウルソデオキシコール酸とからなる混合薄膜に、調製したβ−gal溶液を用いて分散させ、β−gal含有担体を調製した。投与前日にRAW細胞を松浪ガラスボトムディッシュに播種して培養し、投与直前に細胞をPBSで洗浄した。培養は5%CO2、37℃に設定したインキュベーター(MCO20AIC)、および10%FBS含有MEMメディウムを用いて実施した。新たな1900μLの10%FBS含有MEMメディウムに置換し、それぞれ100μLのサンプルを投与し、16〜20hインキュベーションを行った。細胞をPBSにて少なくとも3回洗浄した後、新たな10%FBS含有MEMメディウム2mLを添加し、3時間ポスト−インキュベーションを行った。細胞をPBSで洗浄し、β−Galactosidase Staining Kit(タカラバイオより購入)を用いて細胞を染色し、顕微鏡(Axiovert200M− ソフト:Axio vision 3.0)を用いて細胞を観察した。染色はkitの推奨に従い実施した。
RAW細胞を前日に松浪ガラスボトムディッシュに播種し、10%FBS含有MEMにて培養した。PBSにて洗浄後、MEMを添加し、1時間インキュベーションを行った。蛍光標識ペプチド−FITC、あるいは蛍光標識OVA−FITCを30μg/mLの濃度で含む1900μLのMEMを調製し、培養メディウムと置換した。さらに、100μLのpH感受性担体の調製溶液を添加し、培養メディウム中にて両者の混合した状態にて16〜20時間インキュベーションを行った。蛍光標識ペプチド−FITCおよび蛍光標識OVA−FITCは、pH感受性担体を含む溶液との混合状態において、pH感受性担体に担持されないことを確認している。PBSにて洗浄し、2mLの新たなMEMにて3時間のポスト−インキュベーションを行った後、細胞をPBSで洗浄し、フェノールレッド非添加DMEMに置換し、蛍光顕微鏡を用いて細胞を観察した。培養は5%CO2、37℃に設定したインキュベーター(MCO20AIC)を用いて実施し、細胞の観察は蛍光顕微鏡(Axiovert200M− ソフト:Axio vision 3.0− 光源:Fluo Arc)を用いて実施した。
まず、デオキシコール酸と両親媒性物質との複合化を評価した。
上記pH感受性担体の調製にしたがって、1000nmolのDLPCに対して1600nmolのデオキシコール酸で調製した複合体の蛍光物質保持実験(Pyranine溶液を用いて薄膜を分散させる実験)を行ったところ、該複合体には蛍光物質が保持されていなかった。複合体が蛍光物質を保持できなかったことから、当該複合体は、中空構造ではなく、ミセルの形状であることが示唆された(data not shown)。
(溶出性試験)
EYPC単独、DLPC単独、EYPC−デオキシコール酸複合体およびDLPC−デオキシコール酸複合体のpH感受性を調べた。なお、実験は、上記の担体の調製方法にしたがって、1000nmolの脂質(EYPCまたはDLPC)と1600nmolのデオキシコール酸とを用いて複合体を調製し、上記の溶出性試験の方法にしたがって、生体膜モデルのリポソーム(EYPCリポソーム)とインキュベーションすることにより調べた(以降、特別な記載のない限り、溶出性試験は90分間のインキュベーションを実施した結果である)。図4は、pH7.4、pH6.5、pH6.0、pH5.5、pH5.0およびpH4.5におけるEYPC単独、DLPC単独、デオキシコール酸単独、EYPC−デオキシコール酸複合体およびDLPC−デオキシコール酸複合体の溶出性試験の結果である。また、図4のプロットは異なる3回の測定の平均であり、±はSDである。
生理活性物質を細胞質基質に送達するためには弱酸性環境における膜融合の機能を有していることが望ましい。そこで、上記の膜融合試験の方法にしたがって、二重蛍光標識したEYPCリポソームと、1000nmolの脂質(EYPCまたはDLPC)および1600nmolのデオキシコール酸を用いて調製した担体(複合体)とを、種々のpHにおいて、37℃にて60分間インキュベーションし、両者の融合を調べた。図5(A)は、pH7.4、pH6.5、pH6.0、pH5.5、pH5.0およびpH4.5におけるEYPC単独、DLPC単独、デオキシコール酸単独、EYPC−デオキシコール酸複合体およびDLPC−デオキシコール酸複合体の蛍光強度比を示すグラフである。図5(B)は、上記と同様のpHにおける、デオキシコール酸単独、EYPC−デオキシコール酸複合体、DLPC−デオキシコール酸複合体の融合率を示すグラフである。融合率の0%は二重蛍光標識リポソームに、DLPC単独、またはEYPC単独を添加した場合の蛍光強度比であり、100%はそれぞれのサンプルをメタノール処理した値である。デオキシコール酸単独の値は、二重蛍光標識リポソーム単独を0%に、EYPC−デオキシコール酸複合体のメタノール処理をした値を100%に用いて算出した。なお、図5(A)および(B)のプロットは異なる3回の測定の平均であり、±はSDである。
pHに対する感受性、および溶出の強さを確認するため、pH−sensitiveリポソームとして良く知られているDOPE−Chemsリポソーム(DOPE:Chems=3:2(モル比))、およびDOPE−オレイン酸リポソーム(DOPE:オレイン酸=7:3(モル比))との比較を溶出性試験により実施した。測定は、20nmolのDOPEに相当するDOPE−ChemsリポソームまたはDOPE−オレイン酸リポソームを含む分散液を用いて、実施した。図6は、種々のpHに対する、DOPE−Chemsリポソーム、DOPE−オレイン酸リポソーム、およびDLPC−デオキシコール酸複合体の溶出率を示すグラフである。図6のプロットは異なる3回の測定の平均であり、±はSDである。
効果の発現に必要なデオキシコール酸の複合化量を調べるために、種々の量のデオキシコール酸を用いてpH感受性担体を作製し、膜融合試験による膜融合機能促進効果の発現を評価した。測定は3回行い、平均値とSDを算出した。デオキシコール酸単独の値はEYPC−デオキシコール酸複合体のメタノール処理をした値を用いて算出した。
以上の検討から、デオキシコール酸と適切な脂質(両親媒性物質)との組み合わせにより、弱酸性環境に応答して膜破壊機能促進効果、および膜融合機能促進効果を発現する担体を得られることが明らかとなった。これらの性質を与える脂質の解明を目的に、種々の構造の脂質を用いて担体を作製し、溶出性試験または膜融合試験を実施した。
脂質以外の材料も生理活性物質のデリバリーに利用されている。さらに、デオキシコール酸は脂質以外の疎水性材料とも複合体を形成することが知られており、様々な物質において機能を有する担体を得られる可能性がある。そこで、種々の物質とデオキシコール酸とを複合化させて担体を作製し、溶出性試験にて評価を行った。デオキシコール酸単独でも、界面活性作用により溶出率の増大を招くため、(1)溶出性試験において、生理的pHにおける溶出率よりも生理的pH未満の所定のpHにおける溶出率が上昇し、なおかつその上昇幅がpH感受性化合物単独で実験した場合の上昇幅よりも大きいこと、および、(2)当該生理的pH未満の所定のpHでの溶出性試験において、pH感受性化合物と両親媒性物質が複合体(pH感受性担体)を形成したときの溶出率が、pH感受性化合物単独の溶出率と両親媒性物質単独の溶出率の和より大きいこと、の両者を満たす場合を、効果の発現を与える物質であると規定し、スクリーニングを行った。
上記(7)の検討により、効果発現をもたらす両親媒性物質と、そうではない物質とが明らかとなった。そこで、効果発現をもたらす物質がどの程度の割合で含まれれば、効果発現に至るのかを調べた。効果発現をもたらさない物質としてEYPCを選択し、EYPCに種々の割合でDLPC、あるいはSPAN85を、合計して1000nmolとなるように混合し、複数の両親媒性物質からなる担体を調製した。
以上の結果より、デオキシコール酸が弱酸性環境において疎水的な会合の状態に影響を及ぼしうることがわかった。デオキシコール酸と類似の構造をもつ分子は同様にpH感受性担体を与えることが期待される。そこで、デオキシコール酸の類似分子として、種々の胆汁酸、グリチルリチン酸、およびグリチルレチン酸を選定し、該酸とDLPCとの複合体の溶出性試験および膜融合試験を行い、pH感受性化合物として利用可能かを調べた。
図12(A)および(B)、図13、図14(A)および(B)において、デオキシコール酸と類似の構造をもち効果の発現を与えることが判明した化合物(pH感受性化合物)と、表2〜7および図10のスクリーニングにおいて効果の発現をもたらすと判明した両親媒性物質との種々の組み合わせについて、効果発現の有無を確認検討した。
pH感受性担体は、上記(3)、(5)、(6)、(9)等の結果から、弱酸性環境に応答して膜破壊機能促進効果、および膜融合機能促進効果を発現することが示された。そこで、実際にpH感受性担体と細胞膜との膜融合を確認した。より詳細には、pH7.4とpH5.3に調整したメディウム中において、蛍光標識したpH感受性担体とHeLa細胞を短時間インキュベートし、細胞表面の膜に対する染色を調べ、pH感受性担体と細胞膜との膜融合を確認した。
生理活性を有するペプチドまたはタンパク質を疎水的な会合に組み込み、DDSに使用することは良く検討されている。これは、本担体の有望な利用方法である。そこで、モデルペプチドとしてOVA257−264(SIINFEKL、ピーエイチジャパンより購入)、モデルタンパク質としてOVA(シグマ−アルドリッチより購入)を用いて、生理活性物質の組み込みが担体の効果発現に及ぼす影響について調べた。
弱酸性環境において膜融合および膜破壊を促進する性質を有した担体はエンドソームを経由し、内包あるいは組込んだ物質を細胞質基質までデリバリーすることが多数報告されている。構築したpH感受性担体を用いて生理活性物質の細胞質基質へのデリバリーを試みた。
続いて、タンパク質の細胞質基質へのデリバリーを試みた。モデルタンパク質としてβ−galを選択し、pH感受性担体に組込んだ。細胞質基質へのデリバリーは、RAW細胞にアプライした後の酵素活性を可視化し、その様子を比較することにより評価した。
上記(13)および(14)においては、生理活性物質をpH感受性担体に担持させて細胞質基質へのデリバリーを確認した。そこで、次に、pH感受性担体および生理活性物質をそれぞれ独立に使用した場合の細胞質基質へのデリバリーを試みた。pH感受性担体および生理活性物質が同一のエンドソーム内に取り込まれる場合、pH感受性担体の膜破壊機能促進効果によりエンドソームの膜破壊が生じ、この際、エンドソーム内に混在する生理活性物質がエンドソームから溶出することで、細胞質基質に生理活性物質をデリバリーすることができると考えられる。
Claims (11)
- デオキシコール酸、コール酸、ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、ヒオデオキシコール酸、高級胆汁酸、グリコデオキシコール酸、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸およびそれらの塩からなる群より選択される少なくとも1種のpH感受性化合物と、
炭素数10〜12のホスファチジルコリン、炭素数12〜18のポリオキシエチレンソルビタンモノ脂肪酸エステル、炭素数16〜18のソルビタン脂肪酸エステル、モノオレイン酸グリセロール、ジラウリン酸グリセロール、ジステアリン酸グリセロール、ジオレイン酸グリセロール、ポリオキシエチレンヒマシ油およびα−トコフェロールからなる群より選択される少なくとも1種の両親媒性物質と、
を含む、膜破壊機能促進効果を発現する、pH感受性担体。 - 前記pH感受性化合物と前記両親媒性物質とが、ミセル状の粒子を形成する、請求項1に記載のpH感受性担体。
- 粒子径が10〜200nmである、請求項2に記載のpH感受性担体。
- 前記pH感受性化合物が、前記両親媒性物質100モルに対して10モル以上の割合で含有される、請求項1〜3のいずれか1項に記載のpH感受性担体。
- 溶出性試験におけるpH感受性化合物単独の溶出率をLa、両親媒性物質単独の溶出率をLb、pH感受性担体の溶出率をLcとし、
pH7.4の溶出率を、それぞれ、Lc7.4、La7.4、Lb7.4と表し、pH5.0または4.5の溶出率を、それぞれ、Lcx、Lax、Lbxと表した場合に、下記式(1)で表されるΔが5以上であり、下記式(2)で表されるΔ’が5以上である、請求項1〜4のいずれか1項に記載のpH感受性担体。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載のpH感受性担体が生理活性物質を担持してなる、pH感受性医薬。
- 前記生理活性物質がタンパク質またはペプチドである請求項6に記載のpH感受性医薬。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載のpH感受性担体および生理活性物質を含む、pH感受性医薬組成物。
- 前記生理活性物質がタンパク質またはペプチドである請求項8に記載のpH感受性医薬組成物。
- デオキシコール酸、コール酸、ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、ヒオデオキシコール酸、高級胆汁酸、グリコデオキシコール酸、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸およびそれらの塩からなる群より選択される少なくとも1種のpH感受性化合物と、
炭素数10〜12のホスファチジルコリン、炭素数12〜18のポリオキシエチレンソルビタンモノ脂肪酸エステル、炭素数16〜18のソルビタン脂肪酸エステル、モノオレイン酸グリセロール、ジラウリン酸グリセロール、ジステアリン酸グリセロール、ジオレイン酸グリセロール、ポリオキシエチレンヒマシ油およびα−トコフェロールからなる群より選択される少なくとも1種の両親媒性物質と、
を会合させる工程を含む、膜破壊機能促進効果を発現する、pH感受性担体の製造方法。 - 細胞を、請求項6または7に記載のpH感受性医薬および/または請求項8または9に記載のpH感受性医薬組成物を含む培地で培養する工程を含む、培養方法。
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