CN110025575A - 一种替米考星混合胶束可溶性粉及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种替米考星混合胶束可溶性粉，是由以下重量份的原辅料制得的：替米考星10‑30份，甘氨胆酸钠20‑40份，大豆磷脂30‑50份,无水葡萄糖10‑30份。本发明还公开了该替米考星混合胶束可溶性粉的制备方法。本发明的替米考星混合胶束可溶性粉在甘氨胆酸钠与大豆磷脂形成混合胶束的作用下，增加适口性，同时提高替米考星生物利用度，大幅度提高了药物的稳定性，并减少对胃的刺激，从而有效保证病畜对药物的采食量。本发明的制备方法简单，安全性高。

Description

一种替米考星混合胶束可溶性粉及其制备方法

技术领域：

本发明涉及畜禽用药剂领域，具体涉及一种替米考星混合胶束可溶性粉及其制备方法。

背景技术：

抗生素作为人类科技发展的重大发现，在生物学和医学领域具有里程碑的意义。自1940年青霉素问世以来，各种合成及半合成抗生素层出不穷，成为保障人类和动植物健康的重要武器。人们对抗生素的研究和应用越来越广泛，在动物疾病防治、提高饲料利用率、促进畜禽生长等方面发挥了重要作用。

替米考星(Timicosin)是20世纪80年代开发的半合成大环内酯类畜禽专用抗生素，分子量869.15。将泰乐菌素与3,5-二甲基哌啶反应生成替米考星碱，再加磷酸和水即形成磷酸替米考星，它是顺反异构体的混合物。替米考星是在研究泰乐菌素脱糖后进行醛基的胺化反应得到的一个活性很好的产物，该胺化反应采用以甲酸作催化剂的 Wallach反应，能获得收率很高的替米考星。替米考星作为一种畜禽专用抗生素，对革兰氏阳性菌、某些革兰氏阴性菌、支原体、螺旋体等均有抑制作用；对胸膜肺炎放线菌、巴氏杆菌具有比泰乐菌素更强的抗菌活性。主要用于防治家畜肺炎(由胸膜肺炎放线菌、巴氏杆菌、支原体等感染引起)、禽支原体病及泌乳动物的乳腺炎。

但是替米考星禁止静注，牛一次静注5mg/kg即可死亡，对猪、马和灵长类也易致死，其毒作用的靶器官是心脏，可引起负性心力效应。而且由于替米考星味道极苦及对胃肠道的刺激，会造成畜禽的厌食、恶心和呕吐等症状，动物服用相当困难，严重影响替米考星的使用。因此，需要研发能够有效掩蔽不良气味和刺激性的替米考星制剂降低替米考星使用限制，提高该药物的生物利用程度。我公司研发的替米考星混合胶束可溶性粉，相较其它现有的替米考星胶束，形成胶束后粒径更小，更易溶解，更易自发形成胶束体系，本发明的替米考星混合胶束，由于形成球形胶束且多层包被，包封率更高，掩味效果更好，并临界胶束浓度低，不易随着兑水量增加而破坏胶束体系，稳定性好。

发明内容：

本发明针对现有技术的不足，提供了一种替米考星混合胶束可溶性粉及其制备方法，本发明制备的产品不仅成分简单、安全性高，而且胶束包被掩盖了替米考星不适的苦味和刺激性，大幅度提高了药物的稳定性并减少对胃的刺激，从而有效保证病畜对药物的采食量。与其它市场上现有的胶束相比，粒径比其它胶束小，易溶解，且该胶束为多层包被，相对于其它单层胶束包被，包封率更高，掩味效果更好。

本发明采用的技术方案如下：

一种替米考星混合胶束可溶性粉，其特征在于，是由以下重量份的原辅料制得的：替米考星10-30份，甘氨胆酸钠20-40份，大豆磷脂30-50份,无水葡萄糖10-30份。

所述的替米考星混合胶束可溶性粉，其特征在于，所述的大豆磷脂中磷脂酰胆碱含量大于50％。

一种权利要求1所述的替米考星混合胶束可溶性粉的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)按配方比例称取各组分原料；

2)向称取的甘氨酸胆酸钠、大豆磷脂、替米考星加入一定量的无水乙醇，充分搅拌并加热至38-42℃，当原辅料全部溶解后，再搅拌55-65分钟；

3)将上述溶液转移至旋转蒸发仪的旋蒸瓶里，进行旋转蒸发，要求水浴温度为44-46℃；

4)待旋蒸瓶中药物形成薄膜，且无水乙醇残留量检测符合要求时，关闭旋蒸仪；

5)将旋蒸瓶中药物薄膜转移到干燥干净的容器中，然后粉碎成颗粒均匀的粉末并过筛，得到替米考星胶束包被物；

6)将步骤5)得到的替米考星胶束包被物与无水葡萄糖按照配方比例进行充分混合，得到替米考星混合胶束可溶性粉；

7)将替米考星混合胶束可溶性粉进行抽样检测，检测合格后，对产品进行包装，即得替米考星混合胶束可溶性粉成品。

优选的，步骤2)所述的无水乙醇用量是替米考星重量的2倍。

优选的，步骤2)所述的加热温度40℃。

优选的，步骤2)所述的搅拌时间为60分钟。

优选的，步骤2)所述的水浴温度为45℃。

优选的，步骤4)所述的无水乙醇残留量应小于1.0％。

优选的，步骤5)所述的替米考星混合胶束包被物过200目筛。

本发明的有益效果：

1、本发明替米考星混合胶束可溶性粉，不仅成分简单、安全性高；

2、本发明的替米考星混合胶束可溶性粉在甘氨胆酸钠和大豆磷脂形成的混合胶束作用下，胶束包被掩盖了替米考星不适的苦味和刺激性，大幅度提高了药物的稳定性并减少对胃的刺激，增加适口性，还可以提高其生物利用度，从而有效保证病畜对药物的采食量；

3、本发明替米考星混合胶束可溶性粉溶解度为0.75g溶于10ml 水，相较市场销售的替米考星可溶性粉溶解度为0.75g溶于1L水，溶解度提高100倍且溶解速度快，更适合大规模养殖场，并减少用水量。

4、本发明替米考星混合胶束可溶性粉水中溶解后，自发形成球形胶束，多层包被，包封率更高，掩味效果更好。该替米考星混合胶束可溶性粉水中形成胶束后，粒径小于50nm，而市场上其他替米考星胶束或者表面活性剂胶束的粒径一般大于100nm，由于粒径更小，药物的穿透性和吸收增强。由于胶束载体使用了大豆磷脂，药物的亲脂性和渗透性增强，大大提高药物的生物利用度。

5、本发明的制备工艺简单，安全性高。

具体实施方式

下面结合实施案列对本发明做进一步说明。

本发明所用的原料均为市场购买所得。

实施例1一种替米考星混合胶束可溶性粉，是由以下重量(g) 的原料制得的：替米考星10，甘氨胆酸钠20，大豆磷脂40，无水葡萄糖30,

替米考星混合胶束可溶性粉的制备方法，包括以下步骤：

1)按配方比例称取各组分原料；

2)向称取的甘氨酸胆酸钠、大豆磷脂、替米考星加入替米考星重量的2倍量的无水乙醇，充分搅拌并加热至40℃，当原辅料全部溶解后，再搅拌60分钟，要求所用的大豆磷脂中磷脂酰胆碱含量应大于50％；

3)将上述溶液转移至旋转蒸发仪的旋蒸瓶里，进行旋转蒸发，要求水浴温度为45℃；

4)待旋蒸瓶中药物形成薄膜，且无水乙醇残留量小于1.0％时，关闭旋蒸仪；

5)将旋蒸瓶中药物薄膜转移到干燥干净的容器中，然后粉碎成颗粒均匀的粉末并过筛，得到替米考星胶束包被物，并全部通过200目筛网。

6)将步骤5)得到的替米考星胶束包被物与无水葡萄糖按照配方比例进行充分混合，得到替米考星混合胶束可溶性粉；

7)将替米考星混合胶束可溶性粉进行抽样检测，检测合格后，对产品进行包装，即得替米考星混合胶束可溶性粉成品。

实施例2

一种替米考星混合胶束可溶性粉，是由以下重量(g)的原料制得的：替米考星20，甘氨胆酸钠30，大豆磷脂50，无水葡萄糖20,

采用实施例1相同的制备方法，即得替米考星混合胶束可溶性粉。

实施例3

一种替米考星混合胶束可溶性粉，是由以下重量(g)的原料制得的：替米考星30，甘氨胆酸钠40，大豆磷脂30，山梨糖醇10,

采用实施例1相同的制备方法，即得替米考星混合胶束可溶性粉。

实施例4

一种替米考星混合胶束可溶性粉，是由以下重量(g)的原料制得的：替米考星15，甘氨胆酸钠35，大豆磷脂30，无水葡萄糖15, 自制饲料添加剂0.5，

采用实施例1相同的制备方法，只是在步骤6)将替米考星胶束包被物与无水葡萄糖、自制饲料添加剂按照配方比例进行充分混合，其它步骤相同，制得替米考星混合胶束可溶性粉。

本实施例中的自制饲料添加剂有下列方法制得，具体步骤如下：

A、称取海藻酸钠4g，溶于500ml的温水中充分搅拌5分钟， 40℃下恒温静置5h，然后冷却到室温，得到海藻酸钠水溶胶；

称取香草油80g、葡萄籽油10g、薄荷油15g、桉叶油10g、姜黄粉5g，充分搅拌混合，然后加热升温到40℃，恒温保持8min，加入溶有1.0g碳酸钙的水悬浮液100ml，用高速剪切乳化机处理4min，得到水乳液；

C、将步骤A得到的海藻酸钠水溶胶和步骤B的水乳液同时升温到40℃，并在40℃下恒温保持8min，再将水乳液和海藻酸钠水溶胶混合，用搅拌机剧烈搅拌5min，降低转速到230r/min，恒温55℃，反应8h，得到自制饲料添加剂。

对比例1

一种替米考星预混剂，是由以下重量(g)的原辅料制得的：替米考星20，无水葡萄80，

制备方法，包括以下步骤：

1)将替米考星与无水葡萄糖按照配方比例进行充分混合均匀；

2)将混合物进行抽样检测，检测合格后，对产品进行包装，即得替米考星预混剂。

对比例2

一种替米考星单一胶束粉，是由以下重量(g)的原料制得的：替米考星20，甘氨胆酸钠30，无水葡萄糖50,

制备方法如下：将甘氨胆酸钠、替米考星用2倍替米考星重量的无水乙醇溶解，40℃条件下搅拌，完全溶解再搅拌1h后，转移到旋转蒸发仪，参数设置：水浴温度45℃、转速适中，直至旋蒸瓶中药物形成薄膜，并无水乙醇含量小于1.0％时，便形成胶束包被物，将胶束包被物与无水葡萄糖按照比例进行充分混合，即得替米考星胶束粉。

对比例3

一种替米考星单一胶束粉，是由以下重量(g)的原料制得的：替米考星20，大豆磷脂30，无水葡萄糖50,

制备方法如下：将大豆磷脂、替米考星用2倍替米考星重量的无水乙醇溶解，40℃条件下搅拌，完全溶解再搅拌1h后，转移到旋转蒸发仪，参数设置：水浴温度45℃、转速适中，直至旋蒸瓶中药物形成薄膜，并无水乙醇含量小于1.0％时，便形成胶束包被物，将胶束包被物与无水葡萄糖按照比例进行充分混合，即得替米考星胶束粉。

临床试验治疗猪气喘病的效果

潜山县某猪场95日龄左右的商品猪，发生了以咳嗽、气喘和肺叶实变为主要特征的呼吸道传染病，据临床症状(咳嗽、气喘、腹式呼吸等)和病理剖检(肺叶实变、肺门淋巴结肿大)确诊为支原体肺炎。选择症状相近、体重相近的160头患病猪，随机分成8组，每组 20头。

用法用量：每1000kg饲料，添加含替米考星300g的替米考星制剂，连用7天。

试验方法：实验组1-4组分别添加实施例1-4制备的替米考星混合胶束可溶性粉，每1kg饲料添加含300g替米考星的替米考星混合胶束可溶性粉。对照组1-3组分别添加对比例1-3制备的替米考星混合物，其中对照组1为对比例1制得的替米考星预混剂，对照组2-3均为单一型胶束粉，每1kg饲料添加含300g替米考星预混剂或单一型胶束粉。空白对照组只给予正常饲料，不添加任何药物。上述试验病猪均连续用药7天，用药后再观察5天，每天观察临床症状及病死情况，对病死猪进行剖检。计算各组的有效率、治愈率、病情反复情况。实验结果如下表。

正常饲料组分为：玉米，豆饼，米糠，骨粉，蛋壳粉，乳清粉，豆柏和预混料。

判定标准：

治愈：停药后7天内临床症状消失(咳嗽和气喘停止，精神好转、生长恢复正常等)。

有效：临床症状减轻(咳嗽和气喘或减轻，精神好转，生长好转等)。

无效：在试验期间(包括停药后7天内)临床症状无变化或加重或死亡或病情复发。

表1替米考星治疗猪气喘病的效果

由表1可知，本发明实施例1-4制备的替米考星混合胶束可溶性粉的治愈率和总有效率远高于对照组和空白对照组，差异显著。

在实验过程中发现，实验组1-3猪的采食量和采食效果明显优于对照组，与空白对照组相当，说明本发明制备的替米考星混合胶束可溶性粉的适口性好。

虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明做了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之做一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (9)

1.一种替米考星混合胶束可溶性粉，其特征在于，是由以下重量份的原辅料制得的：替米考星10-30份，甘氨胆酸钠20-40份，大豆磷脂30-50份,无水葡萄糖10-30份。

2.根据权利要求1所述的替米考星混合胶束可溶性粉，其特征在于，所述的大豆磷脂中磷脂酰胆碱含量大于50％。

3.一种权利要求1所述的替米考星混合胶束可溶性粉的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)按配方比例称取各组分原料；

2)向称取的甘氨酸胆酸钠、大豆磷脂、替米考星加入一定量的无水乙醇，充分搅拌并加热至38-42℃，当原辅料全部溶解后，再搅拌55-65分钟；

3)将上述溶液转移至旋转蒸发仪的旋蒸瓶里，进行旋转蒸发，要求水浴温度为44-46℃；

4)待旋蒸瓶中药物形成薄膜，且无水乙醇残留量检测符合要求时，关闭旋蒸仪；

5)将旋蒸瓶中药物薄膜转移到干燥干净的容器中，然后粉碎成颗粒均匀的粉末并过筛，得到替米考星胶束包被物；

6)将步骤5)得到的替米考星胶束包被物与无水葡萄糖按照配方比例进行充分混合，得到替米考星混合胶束可溶性粉；

7)将替米考星混合胶束可溶性粉进行抽样检测，检测合格后，对产品进行包装，即得替米考星混合胶束可溶性粉成品。

4.根据权利要求3所述的替米考星混合胶束可溶性粉的制备方法，其特征在于，步骤2)所述的无水乙醇用量是替米考星重量的2倍。

5.根据权利要求3所述的替米考星混合胶束可溶性粉的制备方法，其特征在于，步骤2)所述的加热温度40℃。

6.根据权利要求3所述的替米考星混合胶束可溶性粉的制备方法，其特征在于，步骤2)所述的搅拌时间为60分钟。

7.根据权利要求3所述的替米考星混合胶束可溶性粉的制备方法，其特征在于，步骤2)所述的水浴温度为45℃。

8.根据权利要求3所述的替米考星混合胶束可溶性粉的制备方法，其特征在于：步骤4)所述的无水乙醇残留量应小于1.0％。

9.根据权利要求3所述的替米考星混合胶束可溶性粉的制备方法，其特征在于：步骤5)所述的替米考星混合胶束包被物过200目筛。